第三十四章抗菌藥概述學習目標1．掌握抗生素、抗菌譜、抗菌活性、化療指數(shù)、抗菌藥、抗生素后效應(yīng)、耐藥性等基本概念；抗菌藥物、病原體、機體三者間的相互關(guān)系及臨床意義。2．熟悉抗菌藥物的合理應(yīng)用原則，細菌耐藥性的預(yù)防措施。3．了解抗菌藥物的作用機制、耐藥性的產(chǎn)生機制。4．具有觀察抗菌藥物作用及判斷不良反應(yīng)的能力。5．樹立合理使用抗菌藥物的概念，能夠正確選用抗菌藥物。一抗菌藥物常用術(shù)語三細菌耐藥性二抗菌藥物的作用機制第三十四章抗菌藥概述四抗菌藥物的合理應(yīng)用30年代——磺胺類40年代——青霉素50年代——紅霉素、四環(huán)素、氯霉素60年代——廣譜半合成PNC類一代頭孢、氨基糖苷類70年代——廣譜半合成PNC類、二代頭孢80年代——三代頭孢氟喹諾酮類（第三代喹諾酮類）化療藥物發(fā)展簡史第三十四章抗菌藥概述

應(yīng)用化學藥物對病原體所致疾病進行預(yù)防或治療稱為化學治療（chemotherapy），簡稱化療。

病原體包括病原微生物（細菌、螺旋體、衣原體、立克次體、真菌、病毒等）、寄生蟲及惡性腫瘤細胞。

化學治療藥物（簡稱化療藥）包括抗微生物藥、抗寄生蟲藥、抗惡性腫瘤藥。

抗微生物藥又包括抗菌藥物、抗結(jié)核藥、抗病毒藥、抗真菌藥等。第三十四章抗菌藥概述第三十四章抗菌藥概述抗菌藥物、機體及病原體三者之間的相互關(guān)系病原體抗菌藥物耐藥性防御力致病力不良反應(yīng)體內(nèi)過程機體抑制或殺滅一、抗菌藥物的常用術(shù)語

某些微生物（細菌、真菌和放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，低濃度能殺滅或抑制其他病原微生物。包括天然抗生素和人工半合成抗生素兩類。抗生素（antibiotics）抗生素抗菌藥≠定義不同來源不同用途范圍不同一、抗菌藥物的常用術(shù)語

抗菌譜是指抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥指對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素、氯霉素，氟喹諾酮類。窄譜抗菌藥指僅對一種細菌或少數(shù)幾種細菌有抗菌作用的抗菌藥，如異煙肼（isoniazid），僅對結(jié)核桿菌有效。

抗菌譜是臨床選藥的基礎(chǔ)。病原體明確時應(yīng)選用合適的窄譜抗菌藥，病原體不明確時選用廣譜抗菌藥?？咕V（antibacterialspertrun）一、抗菌藥物的常用術(shù)語是指具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）、磺胺類等。是指具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等。抑菌藥（bacteriostaticdrugs）殺菌藥（bactercidaldrugs）一、抗菌藥物的常用術(shù)語

抗菌活性是指藥物抑制或殺滅細菌的能力。

（1）最低抑菌濃度（mimimuminhibitoryconcentration，MIC）是測定抗菌藥物活性大小的指標。指在體外培養(yǎng)細菌18～24小時后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。

（2）最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration，MBC）是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標。能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。殺菌性抗菌藥是指其血藥濃度通常能超過致病菌的MBC。抗菌活性（antibacterialactivity）一、抗菌藥物的常用術(shù)語

評價化學治療藥物有效性與安全性的重要參數(shù)。常用化療藥物的半數(shù)致死量LD50與治療感染動物的半數(shù)有效量ED50的比值表示：化療指數(shù)=LD50/ED50

或者LD5/ED95。

化療指數(shù)越大表明藥物毒越小，臨床應(yīng)用價值越高，如青霉素類藥物化療指數(shù)大，幾乎對機體無毒性，但可能發(fā)生過敏性休克?；熤笖?shù)（chemotherapeuticindex，CI）一、抗菌藥物的常用術(shù)語

指抗生素發(fā)揮抗菌作用后，抗生素濃度降至最低抑菌濃度以下或被消除后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制(用小時計)的效應(yīng)。一般而言，PAE時間越長，其抗菌活性越強，并且可根據(jù)PAE的時間延長給藥間隔，PAE是評價抗菌藥物活性的重要指標之一?？股睾笮?yīng)（post-antibioticeffect，PAE）二、抗菌藥作用機制1．抑制細菌細胞壁的合成，如青霉素類和頭孢菌素2．抑制細菌蛋白質(zhì)合成，如四環(huán)素類、氨基糖苷類、氯霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等3．影響細菌核酸代謝，如喹諾酮類抗菌藥4．影響細菌葉酸代謝，如磺胺類抗菌藥5．影響細菌胞漿膜通透性，如多烯類抗真菌藥（兩性霉素B等）和多黏菌素類。13抗菌藥物的作用機制二、抗菌藥作用機制二、抗菌藥作用機制三、細菌耐藥性

又稱為抗藥性，指病原菌與抗菌藥物反復接觸后，對藥物的敏感性降低，甚至消失，導致藥效降低或者無效。是病原微生物對抗菌藥的耐受性。固有耐藥性

獲得耐藥性細菌耐藥性是指自然界中細菌的某些種、屬、株或一個株內(nèi)的個別細菌對某些抗菌藥物天然不敏感，如銅綠假單胞菌。固有耐藥性獲得性耐藥是指敏感菌與藥物多次接觸后對藥物的敏感性下降直至消失。細菌耐藥大多數(shù)屬于此種情況。

一、細菌耐藥性分類三、細菌耐藥性是指耐藥菌將耐藥性轉(zhuǎn)移給敏感菌的一種現(xiàn)象。這種耐藥性細菌可以在不接觸藥物而獲得。由基因突變而來并選擇垂直傳遞給子代或耐藥菌通過噬菌體、耐藥因子(R因子)通過轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)導等方式將耐藥性轉(zhuǎn)移給敏感菌。耐藥性的轉(zhuǎn)移三、細菌耐藥性細菌產(chǎn)生抗生素滅活酶滅活酶有兩種：一種為水解酶，如對天然青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺水解酶，破壞青霉素化學結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使青霉素結(jié)構(gòu)破壞，從而使抗菌藥物失效。二、細菌耐藥性產(chǎn)生機制三、細菌耐藥性細菌產(chǎn)生抗生素滅活酶另一種為鈍化酶（合成酶），如一些革蘭陰性菌能產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、腺苷?；傅?，分別將乙酰基、磷?；蚝塑辙D(zhuǎn)移到抗菌藥物的—OH或—NH2上，可改變氨基糖苷類抗生素的分子結(jié)構(gòu)，使抗菌藥失去抗菌活性。二、細菌耐藥性產(chǎn)生機制三、細菌耐藥性細菌細胞膜的通透性發(fā)生改變使抗生素不易進入，從而不能發(fā)揮療效。細菌的胞漿或細胞壁有屏障作用，能阻止某些抗菌藥物進入菌體。如青霉素G不能通過革蘭陰性菌細胞壁外膜的微孔蛋白，而呈現(xiàn)耐藥性。氨芐西林對革蘭陰性菌有效，是因為其可進入微孔蛋白的通道。當敏感菌的微孔蛋白量減少或關(guān)閉時，可轉(zhuǎn)化為耐藥。二、細菌耐藥性產(chǎn)生機制三、細菌耐藥性細菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變細菌體內(nèi)藥物受體和靶酶蛋白質(zhì)構(gòu)型發(fā)生變化，不利于抗菌藥物結(jié)合。如β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位為青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），當細菌體內(nèi)PBPs的質(zhì)和量發(fā)生改變時，導致與藥物結(jié)合能力下降，即對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。二、細菌耐藥性產(chǎn)生機制三、細菌耐藥性細菌改變自身代謝途徑或?qū)λ幬锞哂修卓棺饔玫牡孜餄舛仍黾印Ｈ鐚前纺退幍募毦?，不再利用對氨基苯甲酸及二氫蝶啶合成自身需要的葉酸，而是直接利用葉酸；細菌對磺胺類藥物的耐藥，是由于對藥物具有拮抗作用的底物——對氨基苯甲酸（PABA）的產(chǎn)生增多所致。二、細菌耐藥性產(chǎn)生機制細菌耐藥性及產(chǎn)生機制三、細菌耐藥性細菌改變自身代謝途徑或?qū)λ幬锞哂修卓棺饔玫牡孜餄舛仍黾?。在膿組織、壞死組織中含有大量的對氨基苯甲酸，所以磺胺對化膿性感染無效。二、細菌耐藥性產(chǎn)生機制三、細菌耐藥性耐藥性產(chǎn)生的遺傳因素：

大多數(shù)耐藥細菌是由于遺傳性質(zhì)改變造成的。遺傳性質(zhì)改變分為：染色體耐藥，是遺傳基因DNA發(fā)生變異的結(jié)果；質(zhì)粒介導的耐藥，質(zhì)粒是染色體的基因物質(zhì)，攜有耐藥基因的質(zhì)粒又稱R因子，可通過結(jié)合、轉(zhuǎn)化和傳導等方式與細菌細胞間傳遞。三、細菌耐藥性二、細菌耐藥性產(chǎn)生機制是細菌對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，也可能對其他藥物同時具有了耐藥性。

有兩種情況即：完全交叉耐藥和部分交叉耐藥。交叉耐藥與藥物化學結(jié)構(gòu)相似有關(guān)，如多黏菌素B和多黏菌素E。但也可以出現(xiàn)在化學結(jié)構(gòu)無關(guān)的藥物中，如紅霉素和林可霉素。三、交叉耐藥性三、細菌耐藥性凡屬不用盡量不用；一種抗菌藥物有效就不用兩種，以減少細菌接觸藥物的機會；不濫用預(yù)防用藥和局部用藥；劑量充足，療程適當；有計劃、分期、分批交換使用抗菌藥物可減少耐藥性的產(chǎn)生，提高療效。四、避免細菌耐藥性的措施三、細菌耐藥性控制細菌耐藥性是個系統(tǒng)工程，需要醫(yī)療機構(gòu)、政府部門和社會三方面協(xié)調(diào)配合方能實現(xiàn)。建立細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)加強藥政管理加強廣泛的社會宣傳和教育通過基因工程、化學結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)創(chuàng)制具有高效、耐酶、易透入菌體的新型抗菌藥物。四、對細菌耐藥性的防治對策三、細菌耐藥性1．重視和加強病原診斷對其進行體外抗菌藥物敏感試驗，從而有針對性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測最可能的致病菌種。

2．根據(jù)抗菌藥物特性選藥

四、抗菌藥合理應(yīng)用3．因人（特殊人群）而異選用藥物

（1）新生兒：血漿蛋白結(jié)合能力弱，應(yīng)禁用磺胺類藥物；

（2）對妊娠及哺乳期婦女：要考慮特殊的生理狀態(tài)，嚴格控制致畸藥物和影響乳兒生長藥物的應(yīng)用；四、抗菌藥合理應(yīng)用（3）老年人：腎功能逐漸

，消除

，應(yīng)根據(jù)腎功能情況調(diào)整用藥劑量及給藥間隔時間。最好用殺菌藥。（4）機體免疫功能低下者

四、抗菌藥合理應(yīng)用5．制定合理用藥方案；4．嚴格掌握預(yù)防性應(yīng)用的適應(yīng)證；預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況：芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風濕熱的兒童和成人，以防風濕熱的發(fā)作，而且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用藥，直到病情穩(wěn)定；若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服做預(yù)防用藥；進入瘧疾區(qū)的人群在進入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復方制劑，時間不宜超過3個月；青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者、進行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前；用青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃腸道，胸腹部手術(shù)后用藥1～3天。四、抗菌藥合理應(yīng)用6．防止抗菌藥物的不合理使用四、抗菌藥合理應(yīng)用①劑量、療程不當②盡量避免皮膚黏膜等局部用藥③避免菌群失調(diào)的發(fā)生，引起二重感染④抗菌藥對病毒感染無效（1）發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以

療效；如：磺胺藥＋TMP青霉素類+氨基糖苷類抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用1．聯(lián)合用藥目的四、抗菌藥合理應(yīng)用（2）延緩或

耐藥性的產(chǎn)生如抗結(jié)核治療，聯(lián)合用藥能大大

耐藥的產(chǎn)生。（3）擴大抗菌范圍混合感染或不能作細菌學診斷的病例抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用四、抗菌藥合理應(yīng)用（1）未明病原菌的嚴重感染

（2）單一抗菌藥不能有效控制的混合感染

（3）單一抗菌藥不能有效控制的嚴重感染

（4）長期用藥易產(chǎn)生耐藥性者

2．聯(lián)合用藥的適應(yīng)證抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用四、抗菌藥合理應(yīng)用無關(guān)——指聯(lián)合用藥的作用之間沒有關(guān)系；相加——作用是各藥物之總和；增強——指聯(lián)合用藥＞各藥作用總和；拮抗——聯(lián)合用藥的作用相互發(fā)生抵消而

。3．聯(lián)合用藥中藥物的相互作用抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用四、抗菌藥合理應(yīng)用一類——繁殖期殺菌劑，如青霉素類、頭孢菌素；

二類——靜止期殺菌劑，如氨基糖苷類、多粘菌素類對靜止期、繁殖期細菌均有殺滅作用。根據(jù)抗菌藥物作用性質(zhì)，分為四大類：三類——速效抑菌劑，如四環(huán)