2025-2025神經(jīng)纖維瘤診療指南一、概述神經(jīng)纖維瘤（Neurofibroma）是一種起源于神經(jīng)鞘膜施萬細(xì)胞的良性腫瘤，可發(fā)生于身體任何含有神經(jīng)的部位。它可以單發(fā)，也可多發(fā)，多發(fā)者常與神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis，NF）相關(guān)。神經(jīng)纖維瘤病是一種常染色體顯性遺傳病，主要分為神經(jīng)纖維瘤病1型（NF1）和神經(jīng)纖維瘤病2型（NF2），其中NF1較為常見，與神經(jīng)纖維瘤的發(fā)生關(guān)系更為緊密。神經(jīng)纖維瘤的臨床表現(xiàn)多樣，可涉及皮膚、神經(jīng)、骨骼等多個(gè)系統(tǒng)，不僅會(huì)影響患者的外觀和生活質(zhì)量，部分情況下還可能導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙甚至危及生命。因此，規(guī)范神經(jīng)纖維瘤的診療對于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。二、流行病學(xué)神經(jīng)纖維瘤的發(fā)病率約為1/3000-1/2500，無明顯的性別和種族差異。NF1的發(fā)病率約為1/3000，是最常見的單基因遺傳病之一，約50%的患者有家族遺傳史，其余為新發(fā)突變。NF2的發(fā)病率相對較低，約為1/25000。神經(jīng)纖維瘤可發(fā)生于任何年齡，但多數(shù)在兒童期或青春期開始出現(xiàn)癥狀，且隨著年齡的增長，腫瘤的數(shù)量和大小可能逐漸增加。三、病因和發(fā)病機(jī)制（一）病因神經(jīng)纖維瘤的發(fā)生主要與基因突變有關(guān)。NF1是由位于染色體17q11.2上的NF1基因突變引起，該基因編碼神經(jīng)纖維素蛋白（Neurofibromin），具有抑制原癌基因Ras的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的作用。當(dāng)NF1基因發(fā)生突變時(shí)，神經(jīng)纖維素蛋白的表達(dá)減少或功能喪失，導(dǎo)致Ras信號通路過度激活，細(xì)胞增殖失控，從而引發(fā)神經(jīng)纖維瘤的形成。NF2則是由位于染色體22q12.2上的NF2基因突變所致，該基因編碼默克耳素蛋白（Merlin），它參與細(xì)胞間的黏附、信號傳導(dǎo)和細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)。NF2基因突變導(dǎo)致默克耳素蛋白功能異常，破壞了細(xì)胞的正常生長調(diào)控機(jī)制，進(jìn)而促使神經(jīng)鞘膜細(xì)胞異常增殖形成腫瘤。（二）發(fā)病機(jī)制神經(jīng)纖維瘤的發(fā)病是一個(gè)多步驟的過程，涉及基因突變、細(xì)胞增殖、血管生成等多個(gè)環(huán)節(jié)。在基因突變的基礎(chǔ)上，神經(jīng)鞘膜細(xì)胞的生長和分化失去正常的調(diào)控，開始異常增殖。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌多種血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進(jìn)腫瘤周圍血管的生成，為腫瘤的生長提供營養(yǎng)支持。此外，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)成分也會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。四、臨床表現(xiàn)（一）皮膚表現(xiàn)1.咖啡斑（Café-au-laitspots）：是NF1最常見的皮膚表現(xiàn)，通常在出生時(shí)或兒童早期出現(xiàn)。表現(xiàn)為邊界清楚、大小不一的淡褐色斑片，直徑一般大于0.5cm（青春期前）或1.5cm（青春期后），數(shù)目可從幾個(gè)到數(shù)十個(gè)不等?？Х劝呖煞植加谏眢w任何部位，但以軀干和四肢多見。2.皮膚神經(jīng)纖維瘤：多在青春期后逐漸出現(xiàn)，表現(xiàn)為皮膚表面的柔軟、無痛性結(jié)節(jié)，大小從數(shù)毫米到數(shù)厘米不等，可呈膚色、粉紅色或棕色。腫瘤可單發(fā)或多發(fā)，數(shù)目可多達(dá)數(shù)百個(gè)，主要分布于軀干和四肢。3.腋窩或腹股溝雀斑（Axillaryoringuinalfreckling）：也是NF1的特征性表現(xiàn)之一，通常在兒童期或青春期出現(xiàn)，表現(xiàn)為腋窩或腹股溝區(qū)域的小雀斑樣色素沉著，直徑一般小于0.5cm。（二）神經(jīng)表現(xiàn)1.周圍神經(jīng)纖維瘤：可累及身體任何部位的周圍神經(jīng)，常見于四肢、軀干和頭頸部?；颊呖沙霈F(xiàn)局部腫塊，伴有或不伴有疼痛、麻木、感覺異常等癥狀。當(dāng)腫瘤壓迫神經(jīng)時(shí)，可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，如肌肉無力、萎縮等。2.叢狀神經(jīng)纖維瘤（Plexiformneurofibroma）：是NF1特有的一種神經(jīng)纖維瘤，通常在出生時(shí)或兒童早期出現(xiàn)。腫瘤起源于神經(jīng)叢，呈彌漫性生長，可累及多個(gè)神經(jīng)分支，表現(xiàn)為局部腫脹、畸形，邊界不清。叢狀神經(jīng)纖維瘤有惡變的可能，惡變率約為5%-15%。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤：NF2患者主要表現(xiàn)為雙側(cè)聽神經(jīng)瘤（Vestibularschwannoma），可導(dǎo)致聽力下降、耳鳴、眩暈等癥狀。此外，還可合并腦膜瘤、室管膜瘤等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，引起相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙。（三）骨骼表現(xiàn)部分NF1患者可出現(xiàn)骨骼發(fā)育異常，如脊柱側(cè)彎、脛骨假關(guān)節(jié)、蝶骨翼發(fā)育不良等。脊柱側(cè)彎是最常見的骨骼并發(fā)癥，可導(dǎo)致脊柱畸形和功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。（四）其他表現(xiàn)少數(shù)患者還可出現(xiàn)眼部病變，如虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lischnodules）、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤等；內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，如性早熟、甲狀腺功能異常等；以及心血管系統(tǒng)病變，如高血壓、先天性心臟病等。五、診斷（一）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.NF1的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下2條或2條以上標(biāo)準(zhǔn)可診斷為NF1：-6個(gè)或6個(gè)以上咖啡斑，青春期前最大直徑大于0.5cm，青春期后大于1.5cm；-2個(gè)或2個(gè)以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤；-腋窩或腹股溝雀斑；-視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；-2個(gè)或2個(gè)以上虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lischnodules）；-特征性骨病變，如蝶骨翼發(fā)育不良、長骨皮質(zhì)變薄伴或不伴假關(guān)節(jié)形成；-一級親屬中有確診的NF1患者。2.NF2的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任何一條標(biāo)準(zhǔn)可診斷為NF2：-雙側(cè)聽神經(jīng)瘤；-一級親屬中有NF2患者，且有單側(cè)聽神經(jīng)瘤或以下病變中的2種：神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、schwannoma、青少年后囊下晶狀體渾濁。（二）輔助檢查1.影像學(xué)檢查-超聲檢查：對于皮膚和淺表部位的神經(jīng)纖維瘤，超聲檢查可清晰顯示腫瘤的大小、形態(tài)、邊界和內(nèi)部回聲情況，有助于判斷腫瘤的性質(zhì)。-X線檢查：可用于評估骨骼系統(tǒng)的病變，如脊柱側(cè)彎、脛骨假關(guān)節(jié)等。對于疑似骨骼發(fā)育異常的患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)部位的X線檢查。-CT檢查：對于深部組織和器官的神經(jīng)纖維瘤，CT檢查可以更準(zhǔn)確地顯示腫瘤的位置、大小、與周圍組織的關(guān)系，以及是否存在骨質(zhì)破壞等情況。增強(qiáng)CT掃描有助于進(jìn)一步了解腫瘤的血供情況。-MRI檢查：是診斷神經(jīng)纖維瘤的首選影像學(xué)方法，尤其是對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和軟組織的病變。MRI具有良好的軟組織分辨能力，能夠清晰顯示腫瘤的形態(tài)、大小、位置和與周圍神經(jīng)、血管的關(guān)系，對于判斷腫瘤的良惡性和制定治療方案具有重要價(jià)值。2.基因檢測：基因檢測對于神經(jīng)纖維瘤的診斷、遺傳咨詢和治療具有重要意義。對于臨床診斷不明確或有家族遺傳史的患者，建議進(jìn)行NF1或NF2基因檢測?；驒z測可以明確基因突變的類型和位點(diǎn)，有助于確診疾病、判斷遺傳方式，并為家族成員的患病風(fēng)險(xiǎn)評估提供依據(jù)。3.組織病理學(xué)檢查：對于疑似神經(jīng)纖維瘤的病變，組織病理學(xué)檢查是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)切除或穿刺活檢獲取的組織標(biāo)本，經(jīng)過病理切片和染色后，在顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)，可明確腫瘤的類型和分級。神經(jīng)纖維瘤的組織學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞呈梭形，排列成束狀或漩渦狀，細(xì)胞核呈細(xì)長形，染色質(zhì)均勻。六、鑒別診斷（一）脂肪瘤脂肪瘤是一種常見的良性軟組織腫瘤，由脂肪組織構(gòu)成。與神經(jīng)纖維瘤相比，脂肪瘤通常邊界清晰，質(zhì)地柔軟，活動(dòng)度好，一般無神經(jīng)相關(guān)癥狀。超聲檢查顯示脂肪瘤內(nèi)部為均勻的低回聲，后方回聲增強(qiáng)；而神經(jīng)纖維瘤內(nèi)部回聲不均勻，可伴有條索狀或片狀高回聲。組織病理學(xué)檢查可明確鑒別兩者。（二）神經(jīng)鞘瘤神經(jīng)鞘瘤也是起源于神經(jīng)鞘膜細(xì)胞的良性腫瘤，但與神經(jīng)纖維瘤不同，神經(jīng)鞘瘤通常有完整的包膜，與神經(jīng)的關(guān)系相對較清晰，多為單發(fā)。神經(jīng)鞘瘤在MRI上表現(xiàn)為邊界清晰的腫塊，T1WI呈等或低信號，T2WI呈高信號，增強(qiáng)掃描后呈明顯強(qiáng)化。組織病理學(xué)檢查可見神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞呈AntoniA和AntoniB兩種不同的結(jié)構(gòu)，而神經(jīng)纖維瘤無此特征。（三）其他遺傳性疾病一些其他遺傳性疾病也可出現(xiàn)類似神經(jīng)纖維瘤的皮膚表現(xiàn)，如結(jié)節(jié)性硬化癥、McCune-Albright綜合征等。結(jié)節(jié)性硬化癥除了皮膚色素沉著外，還可出現(xiàn)面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作和智力障礙等癥狀；McCune-Albright綜合征主要表現(xiàn)為骨纖維異常增殖、皮膚咖啡斑和內(nèi)分泌功能亢進(jìn)等。通過詳細(xì)的病史詢問、臨床表現(xiàn)和相關(guān)的輔助檢查，可進(jìn)行鑒別診斷。七、治療（一）觀察與隨訪對于無癥狀的神經(jīng)纖維瘤患者，尤其是腫瘤較小、生長緩慢且不影響功能的患者，可采取觀察與隨訪的策略。定期進(jìn)行體格檢查、影像學(xué)檢查等，密切觀察腫瘤的大小、形態(tài)、數(shù)量和癥狀的變化。隨訪間隔時(shí)間可根據(jù)患者的具體情況而定，一般建議每6-12個(gè)月進(jìn)行一次復(fù)查。（二）手術(shù)治療1.手術(shù)適應(yīng)證-腫瘤引起明顯的疼痛、壓迫癥狀或功能障礙，如神經(jīng)受壓導(dǎo)致的肢體麻木、無力，脊柱側(cè)彎影響呼吸功能等；-叢狀神經(jīng)纖維瘤或有惡變傾向的神經(jīng)纖維瘤；-影響外觀且患者有強(qiáng)烈治療意愿的皮膚神經(jīng)纖維瘤。2.手術(shù)方式-腫瘤切除術(shù)：對于單發(fā)的、邊界清晰的神經(jīng)纖維瘤，可采用腫瘤切除術(shù)，將腫瘤完整切除。手術(shù)過程中應(yīng)盡量保留正常的神經(jīng)組織，避免損傷周圍的血管和神經(jīng)。-神經(jīng)重建術(shù)：當(dāng)神經(jīng)纖維瘤累及重要神經(jīng)且無法完全切除時(shí)，可考慮進(jìn)行神經(jīng)重建術(shù)，如神經(jīng)移植、神經(jīng)松解等，以恢復(fù)神經(jīng)功能。-脊柱矯形術(shù)：對于合并嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的患者，可根據(jù)病情選擇合適的脊柱矯形手術(shù)，以改善脊柱畸形和功能。3.手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥手術(shù)治療神經(jīng)纖維瘤存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如出血、感染、神經(jīng)損傷、復(fù)發(fā)等。尤其是叢狀神經(jīng)纖維瘤，由于其與周圍神經(jīng)和組織粘連緊密，手術(shù)切除難度較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。因此，手術(shù)前應(yīng)充分評估患者的病情和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化的手術(shù)方案。（三）藥物治療1.化療：對于無法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的惡性神經(jīng)纖維瘤患者，可考慮化療。常用的化療藥物包括長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星等?；煼桨笐?yīng)根據(jù)患者的具體情況制定，同時(shí)應(yīng)注意化療藥物的不良反應(yīng)。2.靶向治療：近年來，靶向治療在神經(jīng)纖維瘤的治療中取得了一定的進(jìn)展。針對NF1患者，MEK抑制劑如司美替尼（Selumetinib）已被批準(zhǔn)用于治療不可切除的、癥狀性叢狀神經(jīng)纖維瘤。MEK抑制劑可以抑制Ras-Raf-MEK-ERK信號通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。此外，抗血管生成藥物如貝伐珠單抗（Bevacizumab）也在臨床試驗(yàn)中顯示出一定的療效，可用于治療進(jìn)展性的神經(jīng)纖維瘤。3.對癥治療：對于疼痛明顯的患者，可給予止痛藥物治療，如非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等。對于合并癲癇發(fā)作的患者，應(yīng)給予抗癲癇藥物治療，以控制發(fā)作癥狀。（四）放療放療一般不作為神經(jīng)纖維瘤的首選治療方法，但對于無法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，放療可作為一種姑息治療手段，以緩解癥狀、控制腫瘤生長。放療的不良反應(yīng)包括放射性皮炎、放射性肺炎、骨髓抑制等，應(yīng)密切觀察并及時(shí)處理。八、治療后隨訪神經(jīng)纖維瘤患者治療后應(yīng)進(jìn)行長期隨訪，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，評估治療效果，調(diào)整治療方案。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、影像學(xué)檢查、神經(jīng)功能評估等。一般建議術(shù)后第1年每3-6個(gè)月隨訪一次，第2-3年每6-12個(gè)月隨訪一次，3年后每年隨訪一次。對于接受靶向治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)和療效。九、遺傳咨詢和預(yù)防神經(jīng)纖維瘤是一種遺傳性疾病，遺傳咨詢對于患者及其家屬至關(guān)重要。對于確診為神經(jīng)纖維瘤的患者，應(yīng)詳細(xì)了解家族遺傳史，繪制家系圖譜，評估家族成員的患病風(fēng)險(xiǎn)。對于有生育需求的患者，建議進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，以降