免疫檢查點(diǎn)抑制劑心血管損傷防治指南引言近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在腫瘤治療領(lǐng)域取得了革命性進(jìn)展，顯著改善了多種惡性腫瘤患者的生存預(yù)后。然而，隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，其獨(dú)特的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）也日益受到關(guān)注。心血管系統(tǒng)irAEs雖然發(fā)生率相對(duì)較低，但因其潛在的嚴(yán)重致死性，已成為臨床實(shí)踐中不容忽視的挑戰(zhàn)。ICIs相關(guān)心血管損傷可累及心臟及血管各個(gè)層面，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期識(shí)別與規(guī)范處理對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。本指南旨在結(jié)合當(dāng)前最新研究證據(jù)與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為ICIs相關(guān)心血管損傷的預(yù)防、診斷和治療提供系統(tǒng)性指導(dǎo)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)知與管理水平，保障腫瘤患者的用藥安全。一、ICIs相關(guān)心血管損傷的概述（一）定義與流行病學(xué)ICIs相關(guān)心血管損傷是指在ICIs治療過(guò)程中或治療后，由于免疫系統(tǒng)異常激活，攻擊心血管組織所引發(fā)的一系列疾病的統(tǒng)稱(chēng)。其確切發(fā)病率尚不完全明確，受檢測(cè)手段、診斷標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤類(lèi)型等多種因素影響，不同研究報(bào)道差異較大?？傮w而言，嚴(yán)重心血管irAEs的發(fā)生率雖低，但一旦發(fā)生，死亡率較高，因此臨床醫(yī)師需保持高度警惕。（二）常見(jiàn)類(lèi)型ICIs相關(guān)心血管損傷的臨床表現(xiàn)譜廣泛，可累及心肌、心包、傳導(dǎo)系統(tǒng)、瓣膜及血管等：1.心肌炎：最為嚴(yán)重的ICIs相關(guān)心血管irAEs之一，可表現(xiàn)為急性或亞急性心肌炎，嚴(yán)重者可迅速進(jìn)展為心源性休克甚至猝死。2.心包疾?。喊ㄐ陌?、心包積液，少數(shù)情況下可出現(xiàn)心包填塞。3.心律失常：可表現(xiàn)為各種類(lèi)型的心律失常，如竇性心動(dòng)過(guò)速、房性心律失常、室性心律失常（包括室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)）及傳導(dǎo)阻滯等。4.心肌病/心力衰竭：可表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、心力衰竭的癥狀和體征，部分患者可能以心力衰竭為首要表現(xiàn)。5.血管病變：如大動(dòng)脈炎、血管炎等，相對(duì)少見(jiàn)，但可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。6.其他：如Takotsubo綜合征（應(yīng)激性心肌?。┑纫嘤袀€(gè)案報(bào)道。二、ICIs相關(guān)心血管損傷的早期識(shí)別與診斷（一）臨床表現(xiàn)ICIs相關(guān)心血管損傷的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且可與腫瘤本身癥狀、治療相關(guān)非心血管毒性或其他合并癥相混淆。常見(jiàn)表現(xiàn)包括：*非特異性癥狀：乏力、活動(dòng)耐力下降、胸悶、胸痛、呼吸困難、水腫、心悸、暈厥等。*心肌炎相關(guān)：可伴有發(fā)熱、肌痛等，但也可無(wú)明顯前驅(qū)癥狀，直接表現(xiàn)為嚴(yán)重心功能不全或惡性心律失常。*心包炎相關(guān)：胸痛（可隨體位變化）、心包摩擦音、呼吸困難等。*心律失常相關(guān)：心悸、頭暈、黑矇，嚴(yán)重者可發(fā)生暈厥或猝死。值得注意的是，部分患者可能無(wú)明顯主訴，僅在常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)異常。（二）輔助檢查1.心電圖（ECG）：基礎(chǔ)及治療期間定期監(jiān)測(cè)的重要手段?？杀憩F(xiàn)為ST-T改變、傳導(dǎo)阻滯（房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯）、心律失常（房早、室早、房顫、室速等）、Q波形成等。心肌炎患者ECG異常發(fā)生率高，但缺乏特異性。2.心肌標(biāo)志物：*肌鈣蛋白I/T（cTnI/cTnT）：是診斷ICIs相關(guān)心肌炎最敏感的生物標(biāo)志物，其升高通常早于臨床癥狀出現(xiàn)。建議治療前基線(xiàn)檢測(cè)，治療期間定期監(jiān)測(cè)，尤其是出現(xiàn)新發(fā)癥狀時(shí)。*肌酸激酶同工酶（CK-MB）：也可升高，但特異性不如肌鈣蛋白。*腦鈉肽（BNP）或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）：有助于評(píng)估心功能狀態(tài)，預(yù)測(cè)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。3.心臟超聲（ECHO）：評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的首選影像學(xué)方法?？砂l(fā)現(xiàn)LVEF降低、室壁運(yùn)動(dòng)異常、心肌增厚、心包積液、瓣膜功能異常等。應(yīng)作為基線(xiàn)評(píng)估及出現(xiàn)癥狀時(shí)的重要檢查。4.心臟磁共振（CMR）：對(duì)心肌炎癥、水腫、壞死及纖維化的評(píng)估具有較高價(jià)值，典型表現(xiàn)為心肌水腫（T2加權(quán)像高信號(hào)）、充血（早期釓增強(qiáng)）和延遲釓增強(qiáng)（LGE）。在條件允許時(shí)，對(duì)于疑似心肌炎或心肌病患者，CMR是重要的診斷依據(jù)。5.冠狀動(dòng)脈造影：主要用于排除急性冠脈綜合征，尤其當(dāng)患者表現(xiàn)為典型胸痛、心電圖ST段抬高時(shí)。6.心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）：是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)檢查，通常用于病情復(fù)雜、診斷困難或?qū)χ委煼磻?yīng)不佳的重癥患者。組織病理學(xué)特征為心肌組織內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴心肌細(xì)胞壞死。7.其他：如血常規(guī)、炎癥標(biāo)志物（CRP、ESR）、甲狀腺功能等，有助于排除其他病因及評(píng)估全身炎癥狀態(tài)。（三）診斷思路與標(biāo)準(zhǔn)ICIs相關(guān)心血管損傷的診斷需結(jié)合ICIs用藥史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征，并排除其他原因（如原發(fā)性心血管疾病、感染、其他藥物毒性、腫瘤心臟轉(zhuǎn)移等）后綜合判斷。目前尚無(wú)統(tǒng)一的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議參考以下原則：1.有明確的ICIs用藥史，通常在用藥后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)（也可在停藥后出現(xiàn)）。2.出現(xiàn)新發(fā)的心血管系統(tǒng)癥狀、體征或心電圖、心肌標(biāo)志物、心臟功能異常。3.心臟影像學(xué)檢查（如ECHO、CMR）提示心肌炎癥、心包病變或心功能損害。4.排除其他已知原因?qū)е碌男难芗膊　?.必要時(shí)結(jié)合EMB結(jié)果。對(duì)于疑似病例，建議盡早組織心內(nèi)科、腫瘤科、影像科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）進(jìn)行會(huì)診，以明確診斷并制定治療方案。三、ICIs相關(guān)心血管損傷的治療與管理ICIs相關(guān)心血管損傷的治療原則是早期識(shí)別、及時(shí)停用ICIs、積極有效的免疫抑制治療及對(duì)癥支持治療。（一）ICIs的停用一旦高度懷疑或確診ICIs相關(guān)嚴(yán)重心血管損傷，應(yīng)立即永久停用ICIs。對(duì)于輕度、非進(jìn)展性、可控的心血管irAEs，是否停用或暫停ICIs需個(gè)體化評(píng)估，權(quán)衡抗腫瘤治療獲益與心血管風(fēng)險(xiǎn)，并由腫瘤科與心內(nèi)科醫(yī)師共同決策。（二）免疫抑制治療1.糖皮質(zhì)激素：是治療ICIs相關(guān)心肌炎及嚴(yán)重心血管irAEs的一線(xiàn)藥物。*劑量：對(duì)于疑似或確診的中重度心肌炎，建議早期、足量使用。通常起始劑量為甲潑尼龍1-2mg/kg/日靜脈滴注，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或嚴(yán)重心律失常的重癥患者，可考慮沖擊治療（如甲潑尼龍500mg-1g/日，連續(xù)3-5天），隨后逐漸減量。*療程：根據(jù)病情嚴(yán)重程度、對(duì)治療的反應(yīng)及炎癥標(biāo)志物變化調(diào)整，通常療程較長(zhǎng)（數(shù)周至數(shù)月），需緩慢減量，避免病情反復(fù)。2.其他免疫抑制劑：對(duì)于激素治療無(wú)效、激素依賴(lài)或嚴(yán)重、難治性病例，可考慮聯(lián)合或序貫使用其他免疫抑制劑，如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺、英夫利昔單抗等。具體選擇需根據(jù)患者病情、耐受性及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)綜合決定。（三）對(duì)癥支持治療1.心力衰竭的治療：遵循心力衰竭治療指南，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）等。對(duì)于急性心衰或心源性休克患者，可能需要正性肌力藥物、血管活性藥物，甚至機(jī)械循環(huán)支持（如IABP、ECMO）。2.心律失常的治療：根據(jù)心律失常類(lèi)型及嚴(yán)重程度選擇合適的抗心律失常藥物。對(duì)于嚴(yán)重緩慢性心律失常（如高度房室傳導(dǎo)阻滯），可能需要臨時(shí)或永久心臟起搏治療。對(duì)于惡性室性心律失常，需緊急電復(fù)律，并給予相應(yīng)藥物治療，必要時(shí)植入ICD。3.心包炎/心包積液的治療：除糖皮質(zhì)激素外，對(duì)于大量心包積液導(dǎo)致心包填塞者，需行心包穿刺引流。4.其他：如臥床休息、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等。（四）監(jiān)測(cè)與隨訪治療期間及治療后均需密切監(jiān)測(cè)患者癥狀、體征、心電圖、心肌標(biāo)志物（cTnI/cTnT、BNP/NT-proBNP）、炎癥指標(biāo)及心臟功能（ECHO或CMR）的變化，以評(píng)估治療反應(yīng)，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整及判斷預(yù)后。監(jiān)測(cè)頻率根據(jù)病情嚴(yán)重程度而定。四、ICIs相關(guān)心血管損傷的預(yù)防策略預(yù)防ICIs相關(guān)心血管損傷的關(guān)鍵在于識(shí)別高危人群、密切監(jiān)測(cè)及早期干預(yù)。1.基線(xiàn)評(píng)估：所有擬接受ICIs治療的患者，治療前應(yīng)進(jìn)行全面的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括：*詳細(xì)病史采集（高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常、瓣膜病等基礎(chǔ)心臟病史，糖尿病、高脂血癥等危險(xiǎn)因素）。*體格檢查。*基線(xiàn)心電圖。*心肌標(biāo)志物（cTnI/cTnT、BNP/NT-proBNP）。*心臟超聲評(píng)估LVEF及心臟結(jié)構(gòu)。*對(duì)有基礎(chǔ)心臟病或高危因素者，應(yīng)請(qǐng)心內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，評(píng)估ICIs治療的心血管風(fēng)險(xiǎn)。2.治療期間監(jiān)測(cè)：*癥狀監(jiān)測(cè)：告知患者可能出現(xiàn)的心血管癥狀，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)師。*定期檢查：對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在治療期間每周期或每2-3個(gè)月復(fù)查心電圖及心肌標(biāo)志物；對(duì)于有基礎(chǔ)心臟病、高齡、合并其他irAEs（尤其是骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)irAEs）或既往曾發(fā)生過(guò)irAEs的高?；颊撸瑧?yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻率，必要時(shí)縮短復(fù)查間隔，復(fù)查項(xiàng)目可包括心電圖、心肌標(biāo)志物，甚至心臟超聲。3.患者教育：向患者及其家屬普及ICIs相關(guān)心血管irAEs的知識(shí)，強(qiáng)調(diào)早期識(shí)別癥狀和及時(shí)就醫(yī)的重要性。4.多學(xué)科協(xié)作：建立腫瘤科與心內(nèi)科的常態(tài)化溝通與協(xié)作機(jī)制，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行共同管理，對(duì)疑似病例及時(shí)會(huì)診。五、長(zhǎng)期隨訪與預(yù)后ICIs相關(guān)心血管損傷患者的長(zhǎng)期預(yù)后尚不明確。部分患者在及時(shí)治療后心臟功能可完全或部分恢復(fù)，但也有部分患者可能遺留永久性心臟功能損害，甚至死亡。心肌炎尤其是重癥心肌炎患者預(yù)后較差。對(duì)于曾發(fā)生ICIs相關(guān)心血管損傷的患者，即使癥狀緩解、心肌標(biāo)志物正常，仍需進(jìn)行長(zhǎng)期心血管隨訪，監(jiān)測(cè)心臟結(jié)構(gòu)和功能變化，評(píng)估遠(yuǎn)期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，并接受規(guī)范的心臟康復(fù)治療?？偨Y(jié)與展望ICIs為腫瘤患者帶來(lái)了希望，