β內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類目標(biāo)要求:

1.掌握青霉素類的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及搶救措施。2.了解β內(nèi)酰胺類抗生素的共性及分類、化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及體內(nèi)過程、交叉過敏的物質(zhì)基礎(chǔ)。主要內(nèi)容:

一、

概述

二、青霉素類

（一）天然青霉素

（二）半合成青霉素

三、頭孢菌素類

四、其它β-內(nèi)酰胺類

五、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑

β-內(nèi)酰胺類抗生素：是臨床上最常用的一類抗生素，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均有β-內(nèi)酰胺環(huán)，作用機(jī)制都是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合成。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為青霉素類、頭孢菌素、碳青霉烯類、單環(huán)類、頭霉素類、氧頭孢烯類。4特點(diǎn)：殺菌活性強(qiáng)、毒性低，臨床療效好。一、概述

青霉素類頭孢菌素類

其他β-內(nèi)酰胺類5一、概述β-內(nèi)酰胺類抗生素分類（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類：1.窄譜青霉素類：以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表。2.耐酶青霉素類：以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林為代表。3.廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林為代表。4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。5.革蘭陰性菌青霉素類：以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。6一、概述（二）頭孢菌素類

1.第一代頭孢菌素：以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。

2.第二代頭孢菌素：以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。

3.第三代頭孢菌素：以注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟為代表。

4.第四代頭孢菌素：以注射用頭孢匹羅為代表。7一、概述（三）其他β-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。β-內(nèi)酰胺酶抑制藥：棒酸和舒巴坦類β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑8一、概述青霉素類：6-氨基青霉烷酸頭孢類：7-氨基頭孢烷酸β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。9一、概述一、概述101.作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解；2.同時(shí)借助細(xì)菌的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。PBPs：細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需。其中，最重要的一種是轉(zhuǎn)肽酶?？咕饔脵C(jī)制一、概述抗菌作用機(jī)制：哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，所以β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)人和動(dòng)物的毒性很小。因β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)已合成的細(xì)胞壁無影響，故對(duì)繁殖期的細(xì)菌的作用比靜止期強(qiáng)。(繁殖期殺菌藥)11一、概述環(huán)絲氨酸N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸五肽復(fù)合物直鏈?zhǔn)亩菑?fù)合物胞壁粘肽(肽聚糖)萬古霉素

胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外轉(zhuǎn)肽酶-內(nèi)酰胺類磷霉素消旋酶合成酶桿菌肽12一、概述抑制細(xì)菌胞壁合成的作用靶點(diǎn)13抑制細(xì)菌胞壁合成的作用靶點(diǎn)一、概述優(yōu)點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物。分類：包括天然青霉素和半合成青霉素14二、青霉素類青霉素penicillinG又名：芐青霉素（benzylpenicillin）屬于窄譜青霉素類15（一）天然青霉素青霉素G（penicillinG），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故臨床應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用。本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。16(一)天然青霉素

G+菌(球菌和桿菌)、G-球菌及螺旋體感染為首選藥；對(duì)G-桿菌不敏感；對(duì)阿米巴、立克次體、真菌、病毒完全無效17抗菌譜——繁殖期殺菌劑(一)天然青霉素18抗菌譜—（重點(diǎn)）(一)天然青霉素1.對(duì)G＋菌作用強(qiáng)，對(duì)G－菌作用弱2.對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱3.對(duì)人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞無影響19人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對(duì)人體幾無毒性抗菌特點(diǎn)(一)天然青霉素水溶液不穩(wěn)定，不耐熱，現(xiàn)配現(xiàn)用。口服易被胃酸分解，常規(guī)肌注或靜注。分布廣：主要分布于細(xì)胞外液；在肝、膽、腎、腸道、肺、關(guān)節(jié)腔和淋巴液處分布比較多。腦膜炎癥時(shí)較易進(jìn)入血腦屏障。幾乎全部以原型經(jīng)尿排泄，t1/2約0.5h。與丙磺舒競爭從腎小管分泌，合用可提高青霉素血藥濃度、延長其t1/2。20天然青霉素藥動(dòng)學(xué)——口服吸收差(一)天然青霉素1.口服吸收差(為什么？)2.分布廣，不易透過血腦屏障(腦組織發(fā)炎時(shí)可以透過嗎？)3.延長青霉素作用時(shí)間有哪些方21(一)天然青霉素天然青霉素藥動(dòng)學(xué)——口服吸收差

本藥肌肉注射或靜脈滴注為治療敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如1.溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等；2.肺炎球菌引起大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等；3.草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，需大劑量靜滴才有效；4.淋球菌引起的淋?。?2(一)天然青霉素臨床應(yīng)用——首選治療不宜用于流腦的預(yù)防（不能根除G-腦膜炎球菌的帶菌狀態(tài)），使用磺胺嘧啶（SD）或磺胺甲惡唑（SMZ）治療，耐藥則使用利福平或萬古霉素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎對(duì)白喉和破傷風(fēng)產(chǎn)生的外毒素?zé)o效（不能對(duì)抗細(xì)菌毒素），合用抗毒素。5.敏感的金葡菌引起的癤、敗血癥等；6.腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；7.也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的治療。23臨床應(yīng)用——首選治療(一)天然青霉素青霉素在造福人類的同時(shí)亦帶來了不良反應(yīng)24不良反應(yīng)(一)天然青霉素1.局部反應(yīng)高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測(cè)血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎青霉素腦病：（腦脊液中超過10mg/L）鞘內(nèi)注射或全身大劑量使用引起全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應(yīng)用（4000萬U/d）致凝血障礙25不良反應(yīng)——（重點(diǎn)）(一)天然青霉素2.赫氏反應(yīng)用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇現(xiàn)象：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)

（2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素預(yù)防：初次小劑量給藥26不良反應(yīng)(一)天然青霉素3.過敏反應(yīng)———主要不良反應(yīng)遲發(fā)型過敏反應(yīng)：注射后1-2周內(nèi)出現(xiàn)的癥狀皮膚過敏反應(yīng)：藥疹、粘膜水腫血清病樣反應(yīng)：關(guān)節(jié)腫痛、血管神經(jīng)性水腫等速發(fā)型過敏反應(yīng)：注射后立即出現(xiàn)的癥狀（5-20min內(nèi)倒地不起）27過敏性休克不良反應(yīng)——（重點(diǎn)）(一)天然青霉素28喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥過敏性休克臨床癥狀(一)天然青霉素一問：詳細(xì)詢問病史；二試：用藥前必須皮試；三觀察：注射青霉素后必須至少觀察30分鐘（前提：青霉素必須現(xiàn)配現(xiàn)用，且需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥）；四治療：必須備好急救藥品和急救設(shè)備。29過敏反應(yīng)防治原則(一)天然青霉素初次用藥需作皮試；停藥三天以上重作皮試；

更換批號(hào)需重作皮試；劑量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲側(cè)皮內(nèi)，注射后觀察30min；陽性：局部紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反應(yīng)注意事項(xiàng)：

空腹時(shí)注射青霉素應(yīng)該注意低血糖反應(yīng)

皮試陽性者禁用青霉素30皮試適應(yīng)癥(一)天然青霉素我國從1950年開始要求在注射青霉素前做皮試，所用試劑是芐青霉素（PG），但是因注射青霉素產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例還時(shí)有發(fā)生，有些病人皮試結(jié)果陰性，但在用藥過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至失去生命。由于應(yīng)用PG做皮試不能檢測(cè)全部的致敏物，也就不一定能正確地反映病人的潛在致敏狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致青霉素皮試結(jié)果不準(zhǔn)確的原因之一。目前歐洲應(yīng)用的皮試盒稱為PENKIT，美國應(yīng)用的為Pre-pen皮試盒，均為多價(jià)聯(lián)合皮試劑，已經(jīng)被公認(rèn)為預(yù)報(bào)青霉素G和青霉素V變態(tài)反應(yīng)的安全和迅速的方法。31青霉素皮試試劑(一)天然青霉素停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1%

腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機(jī)等。32搶救：一定要及時(shí)(一)天然青霉素青霉素G雖殺菌能力強(qiáng)、毒性低，但抗菌譜窄、不耐酸、耐酶而且口服無效。因此，在母核6-APA引入不同的側(cè)鏈，得到具有耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌、抗G-菌等特性的半合成青霉素。33（二）半合成青霉素青霉素優(yōu)點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)廉、方便青霉素缺點(diǎn)：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄、易過敏反應(yīng)細(xì)菌細(xì)胞壁PBPs

-內(nèi)酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素

-內(nèi)酰胺環(huán)側(cè)鏈上的R經(jīng)結(jié)構(gòu)改造接上不同基團(tuán)，形成各種半合成青霉素類34(二)半合成青霉素青霉素V耐酸甲氧西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林耐酸耐酶氨芐西林阿莫西林廣譜羧基羧芐西林替卡西林磺基磺芐西林脲基呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林抗銅綠假單胞菌美西林替莫西林抗G-桿35半合成青霉素分類(二)半合成青霉素廣譜可口服耐酸不耐酶可口服耐酸不耐酶耐酸甲氧西林口服吸收差苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林可口服,耐酸耐酶耐酶氨芐西林阿莫西林羧芐西林可口服耐酸不耐酶抗銅綠假單胞菌耐酶(G-的β-內(nèi)酰胺酶)抗G-桿菌美西林可口服替莫西林注射給藥36藥動(dòng)特點(diǎn)及對(duì)酶活性(二)半合成青霉素抗菌譜與青霉素相似活性不及青霉素對(duì)大多數(shù)金葡菌無效，不宜用于嚴(yán)重感染耐酸抗菌活性低于青霉素對(duì)產(chǎn)青霉素酶的金葡菌有效對(duì)耐甲氧西林金葡菌無效耐酸耐酶廣譜廣譜與青霉素有相同的抗菌作用對(duì)G-桿菌也有效抗銅綠假單胞菌羧基、磺基用于銅綠假單胞菌、變形桿菌等對(duì)氨基青霉素耐藥的感染。脲基用于銅綠假單孢菌、肺炎克雷伯菌等抗G-桿菌對(duì)G-桿菌有較強(qiáng)作用對(duì)G+菌作用差對(duì)綠膿桿菌無效37抗菌活性及臨床應(yīng)用(二)半合成青霉素最大的特點(diǎn)為耐酸，不耐酶抗菌不及青霉素G

，口服吸收好。主要用于輕度敏感菌感染，恢復(fù)期的鞏固治療和防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防用藥。其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素）海巴明青霉素Ｖ丙匹西林（苯氧丙青霉素）(二)半合成青霉素38青霉素V（penicillinV）抗菌譜同青霉素Ｇ，但抗菌活性不及青霉素Ｇ。甲氧西林（新青霉素Ⅰ）是第一個(gè)耐酶青霉素，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有高度親和力。不耐酸，肌注或靜脈給藥。

金黃色葡萄球菌對(duì)其特殊耐藥（產(chǎn)生新的PBPs），一旦耐藥，該菌株將對(duì)所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥，稱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)。39(二)半合成青霉素耐酶青霉素類英國1961年首次發(fā)現(xiàn)；在全球范圍內(nèi)流行；耐藥性強(qiáng)，近年來感染發(fā)病率、致死率均有所增加，位居醫(yī)院內(nèi)感染病原菌之首。上海1978年金黃色葡萄球菌中MRSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%，2006年上海各大醫(yī)院MRSA的檢出率最高達(dá)92.5％。目前與乙型病毒性肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)被認(rèn)為世界上最難解決三大感染性難題；抗甲氧西林耐藥金葡菌藥物前景可觀。40MRSA資料(二)半合成青霉素耐酸耐酶青霉素≠

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1.多重耐藥細(xì)菌(multi-drugresistantbacteria,MDR)：指細(xì)菌對(duì)常用抗菌藥物主要分類的3類或以上耐藥。

2.廣泛耐藥細(xì)菌（extensivelydrugresistantbacteria,XDR)：指細(xì)菌對(duì)常用抗菌藥物幾乎全部耐藥，革蘭氏陰性桿菌僅對(duì)黏菌素和替加環(huán)素敏感，革蘭氏陽性球菌僅對(duì)糖肽類和利奈唑胺敏感。

3.泛耐藥細(xì)菌（pandrug-resistantbacteria,PDR)：指對(duì)所有分類的常用抗菌藥物全部耐藥。

41(二)半合成青霉素耐酸耐酶青霉素苯唑西林（新青霉素Ⅱ）：屬異惡唑類①耐酸，口服吸收好，食物影響吸收，嚴(yán)重時(shí)可注射給藥。②耐酶，對(duì)耐藥金葡菌有效，抗菌相似青霉素G,但弱，用于耐藥金葡菌和一般感染。萘呋西林（新青霉素Ⅲ）、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林：血藥濃度、抗菌作用依次增強(qiáng)（均強(qiáng)于苯唑西林）主要以原形從腎臟排泄，排泄速度較青霉素G慢，有效血藥濃度的維持時(shí)間較長。與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)。42(二)半合成青霉素

共同特點(diǎn)：耐酸、可口服，對(duì)G+和G-都有殺菌作用，

療效與青霉素G相當(dāng)，但因不耐酶而對(duì)耐藥金葡菌感染無效。43(二)半合成青霉素廣譜青霉素氨芐西林（ampicillin，氨芐青霉素）44廣譜：對(duì)G+菌作用<青霉素G，對(duì)G-菌作用較強(qiáng)（痢疾桿菌、傷寒桿菌等），用于菌痢、傷寒、副傷寒、G-菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染、心內(nèi)膜炎等，嚴(yán)重時(shí)與氨基甙類合用。對(duì)厭氧菌也有作用，但對(duì)綠膿桿菌感染無效。與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)。可引起胃腸道反應(yīng)、二重感染等。阿莫西林對(duì)肺炎雙球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強(qiáng)，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道感染等。匹氨西林氨芐西林的雙酯，在體內(nèi)能迅速水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用(二)半合成青霉素羧芐西林(carbenicillin)不耐酸，只能注射給藥。腦脊液濃度不足以治療銅綠假單胞菌引起的腦膜炎。451.抗菌譜與氨芐西林相似，特點(diǎn)是對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，尤其是對(duì)銅綠假單胞菌有特效，且不受病灶膿液的影響。主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌感染。常用于治療燒傷繼發(fā)綠膿桿菌感染。(二)半合成青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素哌拉西林（氧哌嗪青霉素）

用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、傷寒沙門菌等