藥品質(zhì)量管理體系內(nèi)審實(shí)踐指南與考試題庫設(shè)計(jì)——基于GMP與ISO____的融合視角一、引言藥品質(zhì)量管理體系（QMS）是保障藥品安全性、有效性和質(zhì)量一致性的核心框架。內(nèi)部審核（以下簡稱“內(nèi)審”）作為QMS的“自我診斷工具”，通過系統(tǒng)性檢查體系運(yùn)行的符合性、有效性，識(shí)別改進(jìn)機(jī)會(huì)，是企業(yè)滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、ISO____（醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系）等法規(guī)要求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文結(jié)合法規(guī)要求與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，梳理內(nèi)審的核心邏輯與操作流程，并設(shè)計(jì)針對性考試題庫，為企業(yè)構(gòu)建專業(yè)化內(nèi)審團(tuán)隊(duì)提供參考。二、藥品QMS內(nèi)審的基礎(chǔ)框架（一）內(nèi)審的核心定義與法規(guī)依據(jù)1.內(nèi)審的定義根據(jù)ISO9000:2015，內(nèi)審是“由組織自己或以組織的名義進(jìn)行的審核，用于確定QMS是否符合策劃的安排、組織自身的QMS要求以及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，是否得到有效實(shí)施和保持”。對于藥品企業(yè)，內(nèi)審的核心目標(biāo)是驗(yàn)證QMS與2010版GMP、ISO____等法規(guī)的符合性，以及過程運(yùn)行的有效性。2.法規(guī)依據(jù)GMP要求：2010版GMP第四章“質(zhì)量管理”明確規(guī)定，企業(yè)應(yīng)“建立內(nèi)部審核程序，定期對質(zhì)量管理體系進(jìn)行內(nèi)部審核”，并要求“審核人員應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)”。ISO____要求：Clause9.2要求企業(yè)“策劃、實(shí)施內(nèi)部審核，以確定QMS是否符合本標(biāo)準(zhǔn)的要求以及組織自身的QMS要求，是否得到有效實(shí)施和保持”。企業(yè)文件：包括質(zhì)量手冊、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書（SOP）等，是內(nèi)審的“內(nèi)部準(zhǔn)則”。（二）內(nèi)審的角色與職責(zé)1.管理者代表（或質(zhì)量負(fù)責(zé)人）審批內(nèi)審計(jì)劃，協(xié)調(diào)資源（人員、時(shí)間、場地）；審核內(nèi)審報(bào)告，跟蹤糾正措施的落實(shí)；向最高管理者匯報(bào)內(nèi)審結(jié)果。2.內(nèi)審員具備GMP、ISO____等法規(guī)知識(shí)，通過企業(yè)內(nèi)部或外部培訓(xùn)考核；編制審核計(jì)劃，實(shí)施現(xiàn)場審核，收集客觀證據(jù)；識(shí)別不符合項(xiàng)，編寫審核報(bào)告；驗(yàn)證糾正/預(yù)防措施（CAPA）的有效性。3.被審核部門配合內(nèi)審員的現(xiàn)場檢查，提供所需記錄和信息；分析不符合項(xiàng)原因，制定并實(shí)施CAPA；反饋審核中的問題，提出改進(jìn)建議。三、藥品QMS內(nèi)審的流程與關(guān)鍵要點(diǎn)（一）策劃階段：明確“審什么、怎么審”1.確定審核范圍覆蓋產(chǎn)品：如化學(xué)藥品、生物制品、中藥飲片等；覆蓋過程：包括研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制（QC）、質(zhì)量保證（QA）、倉儲(chǔ)、銷售等；覆蓋場所：如生產(chǎn)車間、實(shí)驗(yàn)室、倉庫等。2.制定審核計(jì)劃頻次：每年至少1次全面審核，重點(diǎn)過程（如無菌生產(chǎn)）可增加頻次；人員：選擇與被審核部門無利益沖突的內(nèi)審員；時(shí)間：避開生產(chǎn)高峰期，確保有足夠時(shí)間完成檢查；內(nèi)容：列出審核的過程、依據(jù)（如GMP條款、企業(yè)SOP）、檢查項(xiàng)目（如批記錄完整性、設(shè)備校準(zhǔn)情況）。（二）實(shí)施階段：聚焦“證據(jù)收集與符合性判斷”1.首次會(huì)議參會(huì)人員：管理者代表、內(nèi)審員、被審核部門負(fù)責(zé)人及關(guān)鍵崗位人員；主要內(nèi)容：（1）介紹審核目的（如驗(yàn)證QMS符合性）、范圍（如“2023年度生產(chǎn)過程審核”）、準(zhǔn)則（如GMP第10章“生產(chǎn)管理”）；（2）確認(rèn)審核計(jì)劃，說明審核方法（訪談、查閱記錄、現(xiàn)場觀察）；（3）強(qiáng)調(diào)審核的客觀性，要求被審核部門配合。2.現(xiàn)場審核：“查記錄、看現(xiàn)場、問人員”訪談法：詢問操作人員“如何進(jìn)行物料驗(yàn)收？”“偏差處理流程是什么？”，驗(yàn)證其對SOP的熟悉程度；查閱記錄法：檢查批生產(chǎn)記錄（BPR）、檢驗(yàn)記錄（IR）、偏差報(bào)告、變更記錄等，確認(rèn)是否符合法規(guī)要求（如GMP要求批記錄“真實(shí)、完整、可追溯”）；現(xiàn)場觀察法：觀察生產(chǎn)車間的清潔狀態(tài)、設(shè)備運(yùn)行情況、人員操作是否符合SOP（如無菌操作時(shí)是否戴手套、穿潔凈服）。3.收集證據(jù)的要求客觀性：證據(jù)應(yīng)來自現(xiàn)場記錄或觀察，而非主觀判斷；相關(guān)性：證據(jù)應(yīng)與審核準(zhǔn)則直接相關(guān)（如檢查“物料標(biāo)識(shí)”時(shí)，需查看物料標(biāo)簽是否符合GMP第7章“物料與產(chǎn)品”的要求）；充分性：證據(jù)應(yīng)足以支持不符合項(xiàng)的判斷（如發(fā)現(xiàn)3批產(chǎn)品的批記錄缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)，可判定為“嚴(yán)重不符合項(xiàng)”）。（三）報(bào)告與跟進(jìn)階段：推動(dòng)“問題解決與持續(xù)改進(jìn)”1.編寫審核報(bào)告內(nèi)容包括：審核目的、范圍、準(zhǔn)則、人員、時(shí)間；不符合項(xiàng)描述：明確違反的法規(guī)條款（如“違反GMP第22條‘記錄應(yīng)及時(shí)填寫’”）、具體事實(shí)（如“2023年5月10日批生產(chǎn)記錄中混合時(shí)間未填寫”）；結(jié)論：QMS是否符合法規(guī)要求，是否有效運(yùn)行。2.跟蹤C(jī)APA實(shí)施不符合項(xiàng)分類：（1）嚴(yán)重不符合項(xiàng)：如無菌生產(chǎn)車間發(fā)現(xiàn)微生物污染，可能導(dǎo)致產(chǎn)品不合格；（2）一般不符合項(xiàng)：如記錄填寫不規(guī)范，不影響產(chǎn)品質(zhì)量。CAPA要求：（1）原因分析：用“5W1H”（誰、什么、何時(shí)、何地、為什么、如何做）分析根本原因；（2）措施制定：針對原因制定糾正措施（如補(bǔ)填記錄）和預(yù)防措施（如修訂記錄表格）；（3）驗(yàn)證：內(nèi)審員需確認(rèn)措施是否實(shí)施，是否有效解決問題（如后續(xù)批記錄中混合時(shí)間均填寫完整）。四、藥品QMS內(nèi)審考試題庫設(shè)計(jì)（一）設(shè)計(jì)原則1.貼合法規(guī)：覆蓋GMP、ISO____的核心條款；2.覆蓋重點(diǎn)：聚焦內(nèi)審流程、關(guān)鍵過程（如無菌生產(chǎn)、偏差處理）、常見問題（如記錄不規(guī)范）；3.區(qū)分層次：包括基礎(chǔ)知識(shí)（選擇題）、應(yīng)用能力（簡答題）、綜合能力（案例分析題）。（二）題型與示例1.選擇題（基礎(chǔ)知識(shí)）題目1：以下哪項(xiàng)不是藥品QMS內(nèi)審的依據(jù)？（）A.2010版GMPB.企業(yè)質(zhì)量手冊C.客戶投訴記錄D.行業(yè)潛規(guī)則答案：D（解析：行業(yè)潛規(guī)則未納入企業(yè)QMS文件或法規(guī)要求，不能作為審核依據(jù)。）題目2：內(nèi)審中發(fā)現(xiàn)“某批產(chǎn)品的檢驗(yàn)記錄缺少重金屬檢測數(shù)據(jù)”，該不符合項(xiàng)屬于（）。A.嚴(yán)重不符合項(xiàng)B.一般不符合項(xiàng)C.觀察項(xiàng)D.改進(jìn)項(xiàng)答案：A（解析：重金屬檢測是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵項(xiàng)目，缺少數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致產(chǎn)品不合格，屬于嚴(yán)重不符合項(xiàng)。）2.簡答題（應(yīng)用能力）題目1：簡述藥品內(nèi)審中“末次會(huì)議”的主要內(nèi)容。答案要點(diǎn)：總結(jié)審核結(jié)果，包括符合項(xiàng)和不符合項(xiàng)；說明不符合項(xiàng)的性質(zhì)（嚴(yán)重/一般）和整改要求；聽取被審核部門的意見，解答疑問；確認(rèn)CAPA的提交時(shí)間和驗(yàn)證方式。題目2：請列出藥品內(nèi)審中“現(xiàn)場觀察”的重點(diǎn)內(nèi)容（至少3項(xiàng)）。答案要點(diǎn)：生產(chǎn)車間的清潔狀態(tài)（如墻面是否有污漬、地面是否有積水）；人員操作的規(guī)范性（如無菌操作時(shí)是否戴手套、穿潔凈服）；設(shè)備的運(yùn)行情況（如反應(yīng)釜的溫度是否在規(guī)定范圍內(nèi)）；物料的標(biāo)識(shí)情況（如原輔料是否有“合格”“不合格”“待驗(yàn)”標(biāo)識(shí)）。3.案例分析題（綜合能力）題目：某中藥飲片企業(yè)內(nèi)審中發(fā)現(xiàn)，倉庫內(nèi)部分中藥材（如黃芪）未按GMP要求“離地存放”，而是直接堆放在地面上。請回答以下問題：（1）該問題違反了GMP的哪項(xiàng)條款？（2）請分析可能的原因（至少2項(xiàng)）。（3）應(yīng)采取哪些CAPA？答案要點(diǎn)：（1）違反GMP第7章“物料與產(chǎn)品”中“物料應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，離地、離墻存放”的要求。（2）原因分析：倉庫管理人員培訓(xùn)不到位，不了解GMP的貯存要求；倉庫內(nèi)貨架不足，無法滿足離地存放的需求；QA部門未定期檢查倉庫的貯存情況。（3）CAPA：糾正措施：立即將黃芪轉(zhuǎn)移至貨架上，離地存放；預(yù)防措施：1.對倉庫管理人員進(jìn)行GMP培訓(xùn)，考核合格后方可上崗；2.采購足夠的貨架，確保所有物料均能離地存放；3.QA部門制定《倉庫貯存檢查SOP》，每月至少檢查1次，記錄檢查結(jié)果。五、結(jié)論藥品QMS內(nèi)審是企業(yè)保障產(chǎn)品質(zhì)量、符合法規(guī)要求的重要手段。通過規(guī)范內(nèi)審流程、聚焦關(guān)鍵要點(diǎn)，企業(yè)可及時(shí)識(shí)別體系中的漏洞，推動(dòng)持續(xù)改進(jìn)。考試題庫的設(shè)計(jì)應(yīng)貼合實(shí)踐需求，覆蓋法規(guī)重點(diǎn)與常見問