多黏菌素類藥物霧化吸入治療下呼吸道多重耐藥革蘭陰性菌感染中國(guó)專家共識(shí)（2024年版）解讀匯報(bào)人：2025-05-01目

錄CATALOGUE01多黏菌素類藥物概述02霧化吸入治療的臨床價(jià)值03專家共識(shí)核心推薦04給藥方案與操作規(guī)范05安全性管理與監(jiān)測(cè)06特殊人群與未來(lái)展望01多黏菌素類藥物概述藥物分類與作用機(jī)制多黏菌素B與E的差異多黏菌素類藥物主要分為多黏菌素B（PolymyxinB）和多黏菌素E（Colistin），兩者化學(xué)結(jié)構(gòu)相似但藥代動(dòng)力學(xué)特性不同。多黏菌素B直接以活性形式給藥，而多黏菌素E需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物黏菌素（Colistimethate）。破壞細(xì)菌細(xì)胞膜針對(duì)耐藥菌的獨(dú)特機(jī)制多黏菌素通過(guò)帶正電荷的氨基酸殘基與革蘭陰性菌外膜脂多糖（LPS）的負(fù)電荷結(jié)合，破壞外膜完整性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物泄漏而殺菌。對(duì)靜止期和繁殖期細(xì)菌均有效。其作用機(jī)制不同于β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等常規(guī)抗菌藥物，因此對(duì)碳青霉烯酶產(chǎn)生菌等多重耐藥菌（MDR）仍保持較高活性。123藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)肺部穿透性差靜脈給藥時(shí)多黏菌素在肺泡上皮襯液（ELF）中的濃度僅為血藥濃度的5%-25%，難以達(dá)到有效治療濃度，這是霧化吸入給藥的重要理論基礎(chǔ)。腎排泄與毒性多黏菌素B主要經(jīng)非腎臟途徑清除（約60%），而多黏菌素E主要經(jīng)腎臟排泄。兩者均具有劑量依賴性腎毒性，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。霧化吸入的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)霧化吸入可使藥物直接作用于氣道和肺泡，局部濃度可達(dá)靜脈給藥的10-100倍，且全身吸收少，顯著降低腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。廣譜抗革蘭陰性菌活性對(duì)臨床常見(jiàn)的碳青霉烯類耐藥腸桿菌目（CRE）、鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、銅綠假單胞菌（CRPA）的敏感率普遍超過(guò)70%，是治療"超級(jí)細(xì)菌"的最后防線之一。異質(zhì)性耐藥問(wèn)題雖然體外藥敏顯示敏感，但部分菌株可能存在亞群耐藥（heteroresistance），需通過(guò)聯(lián)合用藥（如碳青霉烯類、替加環(huán)素）降低治療失敗風(fēng)險(xiǎn)。藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化挑戰(zhàn)目前CLSI和EUCAST對(duì)多黏菌素的折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)存在差異，推薦采用微量肉湯稀釋法（BMD）而非自動(dòng)化儀器法進(jìn)行藥敏檢測(cè)，以確保結(jié)果準(zhǔn)確性。體外抗菌活性02霧化吸入治療的臨床價(jià)值碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌（CRO）如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和腸桿菌目細(xì)菌的流行，導(dǎo)致傳統(tǒng)靜脈抗生素療效下降，臨床治療失敗率和死亡率顯著升高。耐藥菌株的威脅靜脈給藥時(shí)，多黏菌素在肺組織中的濃度較低，難以達(dá)到有效殺菌水平，尤其對(duì)生物膜包裹的細(xì)菌效果更差，而霧化吸入可直接將藥物遞送至感染部位。藥物滲透性不足多黏菌素靜脈給藥可能引發(fā)腎毒性和神經(jīng)毒性，限制了其高劑量使用，而霧化吸入可減少全身暴露，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。全身毒性限制010203下呼吸道感染的治療挑戰(zhàn)霧化吸入的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)局部高濃度作用霧化吸入可使多黏菌素直接作用于氣道和肺泡，局部藥物濃度遠(yuǎn)高于靜脈給藥，尤其對(duì)生物膜穿透能力更強(qiáng)，顯著提升殺菌效果。全身吸收少藥物通過(guò)呼吸道黏膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)的比例較低，減少了腎毒性、神經(jīng)毒性等全身副作用，安全性更高。協(xié)同治療潛力與靜脈抗生素聯(lián)用可覆蓋肺外感染灶，同時(shí)霧化吸入能增強(qiáng)對(duì)肺部耐藥菌的清除，形成“雙路徑”協(xié)同效應(yīng)。適應(yīng)癥與目標(biāo)人群特殊人群考量對(duì)無(wú)法耐受靜脈多黏菌素（如腎功能不全）的患者，可考慮霧化吸入替代，但需嚴(yán)格評(píng)估療效與安全性。重癥感染聯(lián)合治療適用于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）或結(jié)構(gòu)性肺病繼發(fā)急性感染，需與靜脈給藥聯(lián)合使用，不可單獨(dú)用于預(yù)防或經(jīng)驗(yàn)性治療。明確耐藥菌感染僅推薦用于經(jīng)微生物學(xué)證實(shí)的多重耐藥革蘭陰性菌（如MDRPA、MDRAB、CRE）下呼吸道感染，且藥敏結(jié)果顯示對(duì)多黏菌素敏感的患者。03專家共識(shí)核心推薦急性肺部感染的治療指征致病菌需為多重耐藥（MDR）革蘭陰性菌，包括MDR銅綠假單胞菌（MDRPA）、MDR鮑曼不動(dòng)桿菌（MDRAB）、碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細(xì)菌（CRE）等，尤其針對(duì)碳青霉烯類耐藥菌（CRO）感染，且體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)對(duì)多黏菌素敏感。若無(wú)藥敏結(jié)果，需參考當(dāng)?shù)亟谀退幈O(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。病原菌明確耐藥性霧化吸入多黏菌素需與靜脈給藥聯(lián)合使用，確保全身性抗菌效果，僅作為局部輔助治療手段。靜脈給藥為基礎(chǔ)優(yōu)先推薦方案多黏菌素靜脈注射聯(lián)合霧化吸入，可疊加其他敏感抗菌藥物靜脈給藥（如β-內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類），以增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)并降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合用藥方案選擇替代方案對(duì)于腎功能不全或無(wú)法耐受靜脈多黏菌素的患者，可采用霧化吸入多黏菌素聯(lián)合腎毒性較小的靜脈抗菌藥物（如磷霉素或替加環(huán)素），需密切監(jiān)測(cè)療效及不良反應(yīng)。劑量與頻次優(yōu)化霧化吸入多黏菌素B推薦劑量為25-50萬(wàn)IU（約16.7-33.3mg），每日2次；多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS）推薦劑量為30-60mg，每日2次，需根據(jù)患者耐受性調(diào)整。禁忌癥與注意事項(xiàng)禁忌癥對(duì)多黏菌素類藥物過(guò)敏者禁用；嚴(yán)重支氣管痙攣或氣道高反應(yīng)性疾病患者慎用，因霧化可能誘發(fā)支氣管收縮；妊娠期及哺乳期缺乏安全性數(shù)據(jù)，需權(quán)衡利弊。操作規(guī)范使用射流霧化器或振動(dòng)篩孔霧化器，避免超聲霧化導(dǎo)致藥物降解；霧化前后需清潔氣道分泌物，給藥后囑患者漱口以減少口咽部定植風(fēng)險(xiǎn)。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)需警惕霧化吸入相關(guān)刺激性咳嗽、氣道痙攣及聲音嘶啞，長(zhǎng)期使用可能引起腎毒性或神經(jīng)肌肉阻滯，建議定期監(jiān)測(cè)腎功能、肺功能及電解質(zhì)水平。04給藥方案與操作規(guī)范推薦每次50-75mg（以多黏菌素E活性基質(zhì)計(jì)），每日2次，療程通常為7-14天，需根據(jù)臨床療效和細(xì)菌學(xué)結(jié)果調(diào)整。對(duì)于重癥感染或耐藥性較高的病原體，可考慮適當(dāng)延長(zhǎng)療程，但需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)（如支氣管痙攣或腎毒性）。劑量與療程推薦多黏菌素E甲磺酸鈉（CMS）霧化劑量建議每次25-50萬(wàn)單位（約16.7-33.3mg），每日2次，療程與CMS類似。需注意其與靜脈給藥的協(xié)同作用，避免全身毒性累積。多黏菌素B霧化劑量霧化吸入需與靜脈給藥（如多黏菌素、β-內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類）聯(lián)用，以增強(qiáng)療效并減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于CRE感染，可聯(lián)合替加環(huán)素或頭孢他啶-阿維巴坦靜脈用藥。聯(lián)合用藥方案霧化裝置選擇為首選裝置，因其可產(chǎn)生均勻的小顆粒（1-5μm），確保藥物有效沉積于下呼吸道，且殘留藥量少，適合高黏度藥物如多黏菌素。振動(dòng)篩孔霧化器噴射霧化器患者適應(yīng)性評(píng)估需配合高流量氧氣（6-8L/min）使用，但可能因加熱導(dǎo)致藥物降解，需定期清潔以避免交叉感染。不推薦超聲霧化器，因其可能破壞多黏菌素分子結(jié)構(gòu)。對(duì)于機(jī)械通氣患者，需通過(guò)專用管路連接霧化器至呼吸機(jī)回路，并關(guān)閉濕化功能；非機(jī)械通氣患者應(yīng)指導(dǎo)其慢而深的呼吸模式以提高藥物沉積率。霧化前準(zhǔn)備觀察患者是否出現(xiàn)咳嗽、喘息或血氧下降，必要時(shí)暫停并吸痰。機(jī)械通氣患者需監(jiān)測(cè)氣道壓力變化，避免管路冷凝水倒流污染。霧化中監(jiān)測(cè)霧化后處理立即漱口并清洗面部以減少局部殘留；霧化器需拆卸后用無(wú)菌水沖洗，晾干后專用存放，避免交叉感染。記錄每次霧化的時(shí)間、劑量及患者反應(yīng)，便于療效評(píng)估。嚴(yán)格無(wú)菌操作，藥物需現(xiàn)配現(xiàn)用（溶解后24小時(shí)內(nèi)使用），避免與其他藥物混合霧化?；颊呷∽换虬肱P位，霧化前清潔口腔以減少細(xì)菌負(fù)荷。操作流程標(biāo)準(zhǔn)化05安全性管理與監(jiān)測(cè)常見(jiàn)不良反應(yīng)呼吸道刺激反應(yīng)霧化吸入多黏菌素可能引起咳嗽、喘息、喉頭水腫等局部刺激癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致支氣管痙攣。建議在霧化前后使用支氣管擴(kuò)張劑（如β2受體激動(dòng)劑）預(yù)處理，并密切觀察患者呼吸狀態(tài)。腎毒性風(fēng)險(xiǎn)即使霧化吸入全身吸收較少，仍可能通過(guò)肺泡毛細(xì)血管吸收導(dǎo)致血藥濃度升高，表現(xiàn)為血肌酐升高、尿量減少。需定期監(jiān)測(cè)腎功能，尤其對(duì)于合并腎功能不全或聯(lián)用其他腎毒性藥物的患者。神經(jīng)肌肉阻滯多黏菌素可能抑制神經(jīng)肌肉接頭傳遞，表現(xiàn)為肌無(wú)力、呼吸抑制等。高風(fēng)險(xiǎn)人群（如重癥肌無(wú)力患者）需謹(jǐn)慎使用，必要時(shí)監(jiān)測(cè)肌電圖或血清電解質(zhì)（如低鈣、低鎂可加重毒性）。腎功能監(jiān)測(cè)要點(diǎn)基線評(píng)估與動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療前需檢測(cè)血肌酐、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）作為基線；治療期間每48-72小時(shí)復(fù)查，若eGFR下降>25%需調(diào)整劑量或暫停給藥。聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)管控避免與氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素等腎毒性藥物聯(lián)用；若必須聯(lián)用，需縮短監(jiān)測(cè)間隔至24小時(shí)，并優(yōu)化水化治療。個(gè)體化劑量調(diào)整對(duì)于eGFR<60mL/min/1.73m2的患者，建議減少霧化頻次（如從每日2次降至每日1次）或選擇腎毒性更低的替代方案（如多黏菌素E甲磺酸鈉）。03神經(jīng)毒性預(yù)防措施02癥狀早期識(shí)別密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)口周麻木、眩暈、共濟(jì)失調(diào)或意識(shí)模糊等前驅(qū)癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥并給予鈣劑/鎂劑糾正電解質(zhì)失衡。藥物相互作用管理避免與神經(jīng)肌肉阻滯劑（如琥珀膽堿）、全身麻醉藥聯(lián)用；必要時(shí)可預(yù)先補(bǔ)充鈣劑以拮抗多黏菌素的神經(jīng)肌肉阻滯作用。01高危人群篩查對(duì)既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨d癇、帕金森?。?、電解質(zhì)紊亂（低鈣、低鉀）或長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜劑的患者，需評(píng)估神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)后再啟動(dòng)治療。06特殊人群與未來(lái)展望結(jié)構(gòu)性肺病患者的應(yīng)用結(jié)構(gòu)性肺?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張）患者因氣道結(jié)構(gòu)異常易繼發(fā)感染，霧化吸入多黏菌素可提高局部藥物濃度，尤其適用于MDR銅綠假單胞菌（MDRPA）定植或感染。需注意霧化后加強(qiáng)氣道廓清，避免黏液栓形成。此類患者因黏液清除障礙常合并慢性感染，霧化多黏菌素可作為長(zhǎng)期抑菌方案的一部分，但需監(jiān)測(cè)支氣管痙攣風(fēng)險(xiǎn)，建議聯(lián)合支氣管舒張劑預(yù)處理。移植后免疫抑制患者易發(fā)CRO肺炎，霧化多黏菌素聯(lián)合靜脈用藥可降低全身毒性，但需警惕藥物相互作用（如與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用可能增加腎毒性）。支氣管擴(kuò)張癥患者囊性纖維化患者肺移植術(shù)后感染兒童與老年患者考量依從性管理兒童及老年患者可能因霧化時(shí)間長(zhǎng)（每次10-15分鐘）或口感不適導(dǎo)致依從性差，需通過(guò)教育或改良制劑（如添加矯味劑）改善。老年腎功能保護(hù)老年患者常合并腎功能減退，霧化吸入可減少全身暴露，但需監(jiān)測(cè)尿常規(guī)及血肌酐，避免與其他腎毒性藥物（如萬(wàn)古霉素）聯(lián)用。兒童劑量調(diào)整兒童用藥需根據(jù)體重精確計(jì)算（如多黏菌素E甲磺酸鈉2.5-5mg/kg/天分2-3次霧化），且需評(píng)估霧化裝置適配性（如面罩vs咬嘴），避免因操作不當(dāng)影響療效。耐藥性防控與研究方向聯(lián)合用藥策略未來(lái)需探索多黏菌素霧化與新型β