制藥廠車間生產(chǎn)標準操作手冊1前言本手冊依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）、《中華人民共和國藥典》及企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理體系要求制定，旨在規(guī)范制藥廠車間生產(chǎn)操作流程，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、安全可控，防范生產(chǎn)風險，保障患者用藥安全。本手冊適用于企業(yè)所有藥品生產(chǎn)車間（包括固體制劑、液體制劑、無菌制劑等），是車間操作人員、管理人員及質(zhì)量控制人員的核心工作指南。所有相關(guān)人員必須嚴格遵守本手冊規(guī)定，確保生產(chǎn)過程符合法規(guī)及企業(yè)標準。2適用范圍本手冊適用于制藥廠以下生產(chǎn)環(huán)節(jié)：固體制劑車間（片劑、膠囊劑、顆粒劑等）；液體制劑車間（口服液、糖漿劑、注射劑等）；無菌制劑車間（無菌粉針、輸液、生物制品等）；其他制劑車間（如軟膏劑、栓劑等）的生產(chǎn)操作。3術(shù)語與定義SOP（StandardOperatingProcedure）：標準操作程序，指為保證產(chǎn)品質(zhì)量而制定的具體操作步驟和要求。GMP（GoodManufacturingPractice）：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。批生產(chǎn)記錄（BatchProductionRecord,BPR）：指每一批產(chǎn)品從原料領(lǐng)取到成品包裝的全部生產(chǎn)過程記錄，是產(chǎn)品質(zhì)量追溯的重要依據(jù)。中間產(chǎn)品（In-ProcessProduct）：指生產(chǎn)過程中未完成最終包裝的產(chǎn)品，如顆粒、片劑、藥液等。偏差（Deviation）：指生產(chǎn)過程中偏離SOP或規(guī)定參數(shù)的情況。4崗位職責4.1車間主任統(tǒng)籌車間生產(chǎn)計劃，確保按時完成生產(chǎn)任務(wù)；監(jiān)督生產(chǎn)過程符合GMP及SOP要求，負責車間質(zhì)量、安全、成本管理；組織車間人員培訓(xùn)與考核，提升團隊專業(yè)能力；協(xié)調(diào)解決生產(chǎn)中的異常情況（如偏差、設(shè)備故障），并向企業(yè)管理層匯報。4.2生產(chǎn)班長負責班組日常生產(chǎn)安排，確保生產(chǎn)進度與產(chǎn)品質(zhì)量；監(jiān)督操作人員嚴格執(zhí)行SOP，檢查生產(chǎn)過程參數(shù)（如溫度、濕度、轉(zhuǎn)速）；組織班組清場與設(shè)備維護，填寫生產(chǎn)記錄；及時報告生產(chǎn)中的異常情況，協(xié)助車間主任處理偏差。4.3操作工嚴格按照SOP進行生產(chǎn)操作（如物料稱量、混合、制粒、灌裝）；負責設(shè)備的日常維護與清潔，填寫設(shè)備運行記錄；檢查物料與中間產(chǎn)品的質(zhì)量狀態(tài)（如外觀、數(shù)量），發(fā)現(xiàn)異常及時報告；參與班組培訓(xùn)與考核，提升操作技能。4.4質(zhì)量檢查員負責生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)控（如中間產(chǎn)品檢驗、環(huán)境監(jiān)測）；審核批生產(chǎn)記錄與檢驗記錄，確保數(shù)據(jù)真實、完整；參與偏差與OOS（檢驗結(jié)果異常）處理，調(diào)查原因并提出糾正措施；監(jiān)督清場效果，確認清場合格后簽署清場記錄。5核心生產(chǎn)操作流程5.1生產(chǎn)前準備5.1.1環(huán)境檢查潔凈區(qū)：檢查溫濕度（如固體制劑18-26℃，濕度45-65%）、壓差（潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)≥10Pa）、塵埃粒子與浮游菌（符合A級/B級/C級/D級要求）；一般區(qū)：檢查場地清潔度，無積水、雜物；記錄環(huán)境檢查結(jié)果，不符合要求時及時調(diào)整（如開啟空調(diào)、通風系統(tǒng)）。5.1.2設(shè)備檢查檢查設(shè)備狀態(tài)標識（如“已清潔”“待用”），確認無上次生產(chǎn)殘留；空載試運轉(zhuǎn)設(shè)備，檢查是否有異常噪音、振動，計量器具（如天平、pH計）在校準有效期內(nèi)；填寫設(shè)備檢查記錄，異常情況及時報修。5.1.3物料核對從倉庫領(lǐng)取物料，核對物料名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)（需有“合格”標識）；檢查物料包裝完整性（如無破損、受潮），供應(yīng)商信息與批記錄一致；雙人簽字確認物料領(lǐng)取，避免差錯。5.2物料處理5.2.1原料領(lǐng)取根據(jù)批生產(chǎn)指令，從原料庫領(lǐng)取所需原料，填寫領(lǐng)料單（注明生產(chǎn)批號、原料名稱、數(shù)量）；領(lǐng)料單需經(jīng)倉庫管理員與領(lǐng)料人簽字確認，確保物料流向可追溯。5.2.2原料稱量使用經(jīng)校準的天平（精度符合工藝要求），雙人核對稱量量；稱量過程中避免物料交叉污染（如不同原料使用不同稱量工具）；記錄稱量結(jié)果，偏差超過規(guī)定范圍時重新稱量。5.2.3原料預(yù)處理粉碎：根據(jù)工藝要求選擇篩網(wǎng)規(guī)格（如100目），粉碎后物料粒度符合規(guī)定；過篩：使用規(guī)定篩號（如80目）去除雜質(zhì)，過篩后的物料密封保存，防止吸潮；記錄預(yù)處理過程參數(shù)（如粉碎時間、篩號）。5.3生產(chǎn)操作（按劑型分類）5.3.1固體制劑混合：將原料與輔料按比例加入混合機，設(shè)定混合時間（如15分鐘）、轉(zhuǎn)速（如200rpm），混合后取樣品檢測均勻度（RSD≤5%）；制粒：濕法制粒時，加入粘合劑（如淀粉漿），設(shè)定制粒溫度（如30℃）、濕度（如50%），顆粒粒度符合規(guī)定（如通過20目篩）；壓片：設(shè)定壓片壓力（如10kN）、硬度（如5-8kg），每15分鐘檢查片重差異（±5%以內(nèi)），記錄結(jié)果；包衣：加入包衣液（如羥丙甲纖維素溶液），設(shè)定噴霧速度（如5ml/min）、鍋溫（如40℃），包衣后片劑外觀均勻、無破損。5.3.2液體制劑溶解：將原料加入溶劑（如純化水），設(shè)定攪拌速度（如300rpm）、溫度（如60℃），溶解后溶液澄清；過濾：使用微孔濾膜（如0.22μm）過濾，去除雜質(zhì)與微生物，過濾后溶液密封保存；灌裝：設(shè)定灌裝量（如10ml/支），精度±2%，每小時檢查灌裝量，記錄結(jié)果，灌裝后容器密封。5.3.3無菌制劑滅菌：采用濕熱滅菌（如121℃，30分鐘），設(shè)定滅菌溫度、時間、壓力，記錄滅菌參數(shù)；無菌灌裝：在A級潔凈區(qū)進行，操作人員穿無菌服、戴無菌手套，設(shè)備經(jīng)蒸汽滅菌（121℃，30分鐘），灌裝過程中避免人員走動，防止污染；封口：使用無菌封口機，封口后容器無泄漏。5.4中間產(chǎn)品檢驗質(zhì)量檢查員按SOP抽取中間產(chǎn)品樣品（如顆粒、片劑、藥液）；檢驗項目：顆粒的粒度、水分；片劑的崩解時限、含量均勻度；液體制劑的pH值、澄清度；檢驗合格后，填寫中間產(chǎn)品檢驗記錄，簽字確認，允許進入下一道工序；檢驗不合格時，啟動偏差處理流程。5.5包裝操作核對包裝材料（標簽、說明書、包裝盒）的名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量，檢查包裝材料質(zhì)量（如標簽清晰、無破損）；包裝過程中計數(shù)（如每盒放10片），避免少裝或多裝；貼標簽：標簽注明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、有效期、生產(chǎn)企業(yè)等信息，符合法規(guī)要求；包裝完成后，檢查外觀（如包裝盒平整、無破損）、數(shù)量（與批記錄一致），記錄包裝結(jié)果。5.6清場生產(chǎn)結(jié)束后，清理設(shè)備（如用純化水沖洗混合機、壓片機）、場地（用潔凈布擦拭地面、墻面）、容器（清洗后晾干）；檢查清場效果（如設(shè)備表面無殘留物料，場地無雜物），用棉簽擦拭設(shè)備表面檢測殘留量（符合規(guī)定）；填寫清場記錄（包括清場時間、人員、內(nèi)容、檢查結(jié)果），質(zhì)量檢查員審核簽字，確認清場合格。6質(zhì)量控制6.1過程參數(shù)監(jiān)測在線監(jiān)測：使用在線設(shè)備（如塵埃粒子計數(shù)器、pH計）監(jiān)測潔凈區(qū)環(huán)境與生產(chǎn)過程參數(shù)；人工記錄：每小時記錄關(guān)鍵參數(shù)（如混合時間、壓片壓力、灌裝量），確保參數(shù)在規(guī)定范圍內(nèi)；異常處理：參數(shù)超出范圍時，立即停止操作，報告生產(chǎn)班長與質(zhì)量檢查員，調(diào)查原因并采取糾正措施。6.2中間產(chǎn)品檢驗檢驗頻率：每批中間產(chǎn)品至少檢驗一次；檢驗方法：符合藥典或企業(yè)標準（如顆粒粒度用篩析法，片劑含量用HPLC法）；檢驗記錄：填寫中間產(chǎn)品檢驗記錄，包括樣品信息、檢驗項目、結(jié)果、檢驗人員簽字。6.3偏差與OOS處理偏差處理：1.發(fā)現(xiàn)偏差（如混合時間不足），立即停止操作，報告生產(chǎn)班長；2.質(zhì)量檢查員組織調(diào)查（如檢查設(shè)備記錄、操作人員筆錄），確定偏差原因；3.提出糾正措施（如延長混合時間、維修設(shè)備），經(jīng)質(zhì)量負責人審批后實施；4.記錄偏差處理過程（偏差描述、原因、措施、結(jié)果），歸檔保存。OOS處理：1.檢驗結(jié)果異常（如片劑含量低于標準），重復(fù)檢驗確認；2.確認OOS后，調(diào)查原因（如物料污染、檢驗誤差）；3.采取糾正措施（如更換物料、校準儀器），經(jīng)質(zhì)量負責人審批后實施；4.記錄OOS處理過程，歸檔保存。7安全管理7.1人員防護進入潔凈區(qū)：換鞋、更衣（穿潔凈服、戴帽子、口罩）、洗手、消毒（用75%乙醇）；操作危險品（如乙醇）：戴手套、護目鏡，避免直接接觸；定期更換潔凈服（如每周一次），清洗后滅菌。7.2設(shè)備安全操作操作前檢查設(shè)備安全裝置（如緊急停止按鈕、防護罩）；禁止?jié)袷植僮麟姎庠O(shè)備，避免觸電；設(shè)備運行中不得觸摸旋轉(zhuǎn)部件，防止受傷。7.3危險品管理易燃溶劑（如乙醇、丙酮）存放在防爆倉庫，遠離火源；使用易燃溶劑時，開啟排風扇，保持通風；配備滅火器（干粉滅火器、二氧化碳滅火器），定期檢查滅火器有效期。7.4應(yīng)急處理火災(zāi)：立即啟動消防系統(tǒng)，疏散人員，使用滅火器滅火，報告消防部門；泄漏：用吸收材料（如沙子）覆蓋泄漏物，避免擴散，報告安全管理人員；人員受傷：立即送醫(yī)，報告車間主任，調(diào)查事故原因。8記錄與追溯8.1記錄類型與內(nèi)容批生產(chǎn)記錄（BPR）：包括生產(chǎn)前準備、物料處理、生產(chǎn)操作、中間產(chǎn)品檢驗、包裝、清場等內(nèi)容，記錄每一步的操作時間、參數(shù)、操作人員、檢驗結(jié)果；設(shè)備記錄：設(shè)備運行記錄、維護記錄、校準記錄；質(zhì)量記錄：中間產(chǎn)品檢驗記錄、環(huán)境監(jiān)測記錄、偏差處理記錄、OOS處理記錄；培訓(xùn)記錄：培訓(xùn)內(nèi)容、時間、人員、考核結(jié)果。8.2記錄填寫要求及時：操作完成后立即填寫，不得事后補記；準確：數(shù)據(jù)真實，不得涂改，若有錯誤，劃改并簽字；完整：不得遺漏任何項目，簽字齊全（操作人員、班長、質(zhì)量檢查員）。8.3記錄保存與追溯記錄保存期限：批生產(chǎn)記錄保存至有效期后一年，至少五年；追溯流程：當產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題時，通過批生產(chǎn)記錄追溯原料來源、生產(chǎn)過程、檢驗結(jié)果，確定原因，采取召回措施。9變更管理9.1變更分類重大變更：工藝路線改變、主要原料更換、設(shè)備型號更換；次要變更：包裝材料規(guī)格改變、操作時間調(diào)整（在規(guī)定范圍內(nèi)）。9.2變更審批流程提出申請：生產(chǎn)部門或技術(shù)部門填寫變更申請表（注明變更內(nèi)容、原因）；風險評估：質(zhì)量部門組織評估小組（生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量），評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；審批：質(zhì)量負責人審批變更申請；實施：生產(chǎn)部門實施變更，技術(shù)部門提供支持；驗證：質(zhì)量部門驗證變更效果（如工藝驗證、設(shè)備驗證）；記錄：填寫變更記錄，歸檔保存。9.3變更驗證與評估驗證內(nèi)容：變更后產(chǎn)品質(zhì)量（如含量、溶出度）、生產(chǎn)過程穩(wěn)定性（如參數(shù)波動）；評估標準：變更后產(chǎn)品質(zhì)量符合標準，生產(chǎn)過程穩(wěn)定；評估報告：質(zhì)量部門出具評估報告，確認變更有效。10培訓(xùn)與考核10.1培訓(xùn)內(nèi)容SOP培訓(xùn)：每個崗位的操作流程、注意事項；GMP培訓(xùn)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求、偏差處理、記錄填寫；安全培訓(xùn)：消防知識、危險品管理、設(shè)備安全操作；質(zhì)量培訓(xùn)：中間產(chǎn)品檢驗、OOS處理、變更管理。10.2培訓(xùn)方式理論培訓(xùn)：課堂講解、視頻教學、案例分析；實操培訓(xùn)：師傅帶徒弟、模擬操作、現(xiàn)場演示；外部培訓(xùn)：參加行業(yè)研討會、GMP認證培訓(xùn)。10.3考核與再培訓(xùn)考核方式：筆試（考核SOP、GMP知識）、實操考核（考核操作技能）；考核標準：筆試成績≥80分，實操考核合格；再培訓(xùn)：考核不合格者，重新培訓(xùn)，直到合格；培訓(xùn)記錄：填寫培訓(xùn)記錄，包括培訓(xùn)內(nèi)容、時間、人員、考核結(jié)果，歸檔保存。11附錄11.1批生產(chǎn)記錄模板項目內(nèi)容生產(chǎn)批號產(chǎn)品名稱規(guī)格原料名稱原料批號生產(chǎn)日期操作步驟混合、制粒、壓片、包衣、灌裝、包裝關(guān)鍵參數(shù)混合時間、制粒溫度、壓片壓力、灌裝量中間產(chǎn)品檢驗結(jié)果顆粒粒度、片劑崩解時限、液體制劑pH值操作人員簽字操作工、班長、質(zhì)量檢查員備注11.2清場記錄模板項目內(nèi)容生產(chǎn)批號清場日期清場區(qū)域混合間、壓片間、灌裝間清場內(nèi)容設(shè)備清洗、場地打掃、容器清理檢查結(jié)果設(shè)備無殘留、場地無雜物、容器清潔檢查人員簽字操作工、班長、質(zhì)量檢查員備注11.3偏差處理記錄模板項目內(nèi)容偏差編號偏差日期偏差描述混合時間不足（規(guī)定15分鐘，實際10分鐘）偏差原因操作人員未設(shè)