演講人：日期:細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)CATALOGUE目錄01基礎(chǔ)概念02主要信號(hào)通路03關(guān)鍵分子組件04細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制05信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控06生物學(xué)意義01基礎(chǔ)概念定義與重要性細(xì)胞間通信的核心機(jī)制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)是指細(xì)胞通過化學(xué)或物理信號(hào)（如激素、信息素、植物激素等）在細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的過程，確保生物體協(xié)調(diào)生長、發(fā)育和代謝活動(dòng)。維持穩(wěn)態(tài)與響應(yīng)環(huán)境信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)幫助生物體感知并適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化，例如調(diào)節(jié)血糖水平、應(yīng)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)或協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答。疾病關(guān)聯(lián)性信號(hào)通路異常與癌癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)，研究信號(hào)傳導(dǎo)可為靶向治療提供理論依據(jù)。信號(hào)傳導(dǎo)基本過程信號(hào)分子釋放受體識(shí)別與結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大細(xì)胞響應(yīng)與終止由分泌細(xì)胞（如內(nèi)分泌腺）合成并釋放信號(hào)分子（如胰島素、腎上腺素），通過血液或細(xì)胞間隙擴(kuò)散至靶細(xì)胞。靶細(xì)胞表面的特異性受體（如G蛋白偶聯(lián)受體）識(shí)別信號(hào)分子，觸發(fā)構(gòu)象變化并激活下游通路。通過第二信使（如cAMP、Ca2?）或蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)（如P38蛋白激酶通路）將信號(hào)逐級(jí)放大并傳遞至細(xì)胞內(nèi)部。最終調(diào)控基因表達(dá)或酶活性，產(chǎn)生生理效應(yīng)；GTP酶激活蛋白（GAPs）等分子參與信號(hào)終止以保證精確性。信號(hào)分子分類激素植物激素信息素局部介質(zhì)由內(nèi)分泌腺分泌（如胰島素、甲狀腺激素），通過血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)代謝和生長發(fā)育。個(gè)體間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)（如昆蟲性信息素），影響同類生物的行為或生理狀態(tài)。包括生長素、細(xì)胞分裂素等，調(diào)控植物細(xì)胞分裂、伸長及應(yīng)激反應(yīng)。如前列腺素、一氧化氮（NO），在局部組織中擴(kuò)散，介導(dǎo)炎癥或血管舒張等快速反應(yīng)。02主要信號(hào)通路G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）通過識(shí)別細(xì)胞外信號(hào)分子（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)）觸發(fā)構(gòu)象變化，激活膜內(nèi)側(cè)的異源三聚體G蛋白，實(shí)現(xiàn)信號(hào)從胞外向胞內(nèi)的傳遞。例如腎上腺素受體通過結(jié)合兒茶酚胺類激素啟動(dòng)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)。G蛋白偶聯(lián)受體通路信號(hào)識(shí)別與跨膜傳導(dǎo)激活的G蛋白亞基解離為α-GTP和βγ二聚體，分別調(diào)控效應(yīng)器（如腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C）。GTP酶激活蛋白（GAPs）加速α亞基的GTP水解，終止信號(hào)并重組為三聚體，形成高效的信號(hào)放大循環(huán)系統(tǒng)。G蛋白循環(huán)與信號(hào)放大不同Gα亞型（Gs、Gi、Gq）特異性激活或抑制第二信使通路。例如Gs激活腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-PKA通路，而Gq通過磷脂酶C-IP3/DAG-PKC通路調(diào)控鈣信號(hào)，最終影響基因表達(dá)或細(xì)胞代謝。下游效應(yīng)器調(diào)控酶聯(lián)受體（如受體酪氨酸激酶）在配體結(jié)合后發(fā)生二聚化，通過胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸殘基自磷酸化形成SH2結(jié)合位點(diǎn)。胰島素受體即通過此機(jī)制募集IRS蛋白，啟動(dòng)PI3K-AKT/mTOR等代謝調(diào)控通路。酶聯(lián)受體通路受體自磷酸化機(jī)制磷酸化酪氨酸位點(diǎn)作為分子開關(guān)，招募含SH2或PTB結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白（如Grb2），通過SOS-Ras-MAPK級(jí)聯(lián)將信號(hào)傳遞至核內(nèi)。EGFR通路中此過程可激活P38蛋白激酶，調(diào)控細(xì)胞增殖與應(yīng)激反應(yīng)。信號(hào)復(fù)合物動(dòng)態(tài)組裝受體內(nèi)化降解（如網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞）和磷酸酶（PTPs）的去磷酸化作用構(gòu)成負(fù)反饋環(huán)。TGF-β受體則通過Smad蛋白的核轉(zhuǎn)位調(diào)控靶基因，其信號(hào)強(qiáng)度受抑制性Smad（如Smad7）的精確平衡。負(fù)反饋調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)門控機(jī)制多樣性離子流（Ca2?、K?等）既是電信號(hào)載體又可作為第二信使。例如NMDA受體介導(dǎo)的鈣內(nèi)流激活CaMKII，參與突觸可塑性調(diào)控；ATP敏感鉀通道（KATP）通過感知細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比例調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞胰島素分泌。跨膜信號(hào)整合功能病理關(guān)聯(lián)與藥物靶點(diǎn)通道突變導(dǎo)致囊性纖維化（CFTR氯通道）或長QT綜合征（hERG鉀通道）。臨床藥物如苯二氮?類通過增強(qiáng)GABA受體氯通道活性發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，局部麻醉藥則阻斷電壓門控鈉通道抑制神經(jīng)傳導(dǎo)。電壓門控通道（如NaV1.5）通過膜電位變化觸發(fā)構(gòu)象改變，而配體門控通道（如nAChR）依賴神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合。光敏通道視紫紅質(zhì)則通過光致異構(gòu)化激活G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)素，實(shí)現(xiàn)光信號(hào)-電信號(hào)轉(zhuǎn)換。離子通道通路03關(guān)鍵分子組件配體類型與作用激素由內(nèi)分泌腺或散在分泌細(xì)胞產(chǎn)生，通過血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)距離靶細(xì)胞，如胰島素調(diào)節(jié)血糖、腎上腺素參與應(yīng)激反應(yīng)。其作用具有長效性和系統(tǒng)性，需與特定高親和力受體結(jié)合。01信息素個(gè)體間傳遞化學(xué)信號(hào)的分子，影響同種其他個(gè)體的行為或生理狀態(tài)，如昆蟲性信息素吸引配偶。其作用依賴物種特異性受體，常見于嗅覺或味覺信號(hào)通路。植物激素調(diào)控植物生長發(fā)育的小分子有機(jī)物，如生長素（IAA）促進(jìn)細(xì)胞伸長、脫落酸（ABA）響應(yīng)逆境脅迫。其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)常涉及跨膜受體激酶和轉(zhuǎn)錄重編程。局部介質(zhì)包括細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素）、前列腺素等，通過旁分泌或自分泌方式短程作用，參與免疫調(diào)節(jié)或炎癥反應(yīng)，需快速降解以避免持續(xù)刺激。020304受體結(jié)構(gòu)與功能G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）七次跨膜蛋白超家族，通過構(gòu)象變化激活異源三聚體G蛋白（如Gs、Gi亞型），進(jìn)而調(diào)控腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C等效應(yīng)器。典型代表為β-腎上腺素受體，介導(dǎo)cAMP信號(hào)級(jí)聯(lián)。酶聯(lián)受體兼具受體和酶功能，如受體酪氨酸激酶（RTK）通過二聚化及自磷酸化激活Ras-MAPK通路，表皮生長因子受體（EGFR）即屬此類，調(diào)控細(xì)胞增殖與分化。離子通道型受體配體結(jié)合直接誘導(dǎo)通道開放，如煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）導(dǎo)致Na?內(nèi)流觸發(fā)動(dòng)作電位，其響應(yīng)速度達(dá)毫秒級(jí)，多見于神經(jīng)突觸傳遞。核受體可溶性蛋白（如雌激素受體），配體結(jié)合后轉(zhuǎn)移至核內(nèi)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，兼具配體感知與DNA結(jié)合域，響應(yīng)脂溶性激素如甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素。第二信使機(jī)制cAMP系統(tǒng)由腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成，激活蛋白激酶A（PKA）磷酸化下游靶蛋白，如調(diào)控糖原代謝酶活性。GTP酶激活蛋白（GAP）負(fù)反饋終止Gα亞基信號(hào)。Ca2?信號(hào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2?通過鈣調(diào)蛋白（CaM）激活激酶或磷酸酶，如平滑肌收縮依賴肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的鈣依賴性磷酸化。IP?/DAG通路磷脂酶C水解PIP?產(chǎn)生IP?（促進(jìn)鈣庫釋放）和DAG（激活蛋白激酶C），協(xié)同調(diào)控細(xì)胞分泌或增殖，如促甲狀腺激素（TSH）通過該途徑作用。P38MAPK級(jí)聯(lián)應(yīng)激刺激（如紫外線、炎癥因子）激活MAPKKK-MAPKK-MAPK三級(jí)磷酸化，P38蛋白調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子（如ATF-2）表達(dá)，參與細(xì)胞凋亡或炎癥反應(yīng)。04細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制蛋白激酶（如MAPK、PKA）通過ATP轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)至靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸殘基，磷酸酶則逆向去磷酸化，形成動(dòng)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響細(xì)胞增殖、分化等過程。磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)激酶與磷酸酶動(dòng)態(tài)平衡以G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）為例，單個(gè)配體-受體結(jié)合可激活多個(gè)Gα亞基，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP，通過PKA觸發(fā)下游數(shù)百個(gè)靶蛋白磷酸化，實(shí)現(xiàn)信號(hào)高效放大。級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)不同通路（如Ras-MAPK與PI3K-AKT）在ERK或mTOR等節(jié)點(diǎn)交匯，磷酸化修飾可整合多通路信號(hào)，協(xié)調(diào)細(xì)胞代謝與生長響應(yīng)。交叉調(diào)控節(jié)點(diǎn)基因表達(dá)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子修飾調(diào)控信號(hào)分子（如皮質(zhì)醇）通過核受體結(jié)合DNA響應(yīng)元件，招募組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）松弛染色質(zhì)，或通過磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子（如CREB）促進(jìn)特定基因轉(zhuǎn)錄。非編碼RNA介導(dǎo)調(diào)控miRNA通過RISC復(fù)合體結(jié)合mRNA的3'UTR區(qū)抑制翻譯，如TGF-β信號(hào)可上調(diào)miR-21表達(dá)，負(fù)調(diào)控抑癌基因PDCD4的翻譯過程。表觀遺傳重編程DNA甲基化（如CpG島甲基化沉默抑癌基因）和組蛋白修飾（如H3K27me3標(biāo)記）受信號(hào)通路調(diào)控，長期影響細(xì)胞命運(yùn)決定。細(xì)胞骨架響應(yīng)微管動(dòng)態(tài)重組RhoGTP酶（如RhoA、Rac1）被GEF激活后，調(diào)控LIMK/cofilin磷酸化狀態(tài)，改變微管解聚/聚合平衡，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞遷移或極性建立。應(yīng)力纖維重構(gòu)整合素信號(hào)通過FAK-Src通路磷酸化paxillin，促進(jìn)肌動(dòng)球蛋白收縮單元組裝，增強(qiáng)細(xì)胞-基質(zhì)黏附力以響應(yīng)機(jī)械應(yīng)力。膜突結(jié)構(gòu)調(diào)控WASP家族蛋白被Cdc42磷酸化后激活A(yù)rp2/3復(fù)合體，誘導(dǎo)分支狀肌動(dòng)網(wǎng)形成偽足或片狀偽足，介導(dǎo)趨化性運(yùn)動(dòng)。05信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控反饋與抑制機(jī)制通過下游信號(hào)分子（如P38蛋白）抑制上游通路活性，維持信號(hào)穩(wěn)態(tài)。例如，GTP酶激活蛋白（GAP）通過加速G蛋白的GTP水解終止信號(hào)，防止過度激活。負(fù)反饋調(diào)節(jié)競爭性抑制受體下調(diào)信號(hào)分子類似物與受體結(jié)合但無法激活下游通路，如激素拮抗劑阻斷靶細(xì)胞受體，用于治療內(nèi)分泌疾病。長期暴露于高濃度信號(hào)分子（如胰島素）會(huì)導(dǎo)致靶細(xì)胞膜受體內(nèi)吞降解，降低細(xì)胞敏感性。信號(hào)放大策略細(xì)胞器協(xié)同內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體通過鈣離子釋放協(xié)同響應(yīng)信號(hào)，局部鈣火花可觸發(fā)全局鈣振蕩，增強(qiáng)信號(hào)強(qiáng)度。酶聯(lián)受體通路酪氨酸激酶受體通過自磷酸化招募適配蛋白，形成多分子信號(hào)復(fù)合物，顯著擴(kuò)大信號(hào)傳遞范圍。級(jí)聯(lián)反應(yīng)單個(gè)激素分子可激活多個(gè)G蛋白，每個(gè)G蛋白進(jìn)一步激活效應(yīng)酶（如腺苷酸環(huán)化酶），生成大量第二信使（如cAMP），實(shí)現(xiàn)信號(hào)指數(shù)級(jí)放大。信號(hào)終止方式分子降解磷酸二酯酶（PDE）快速分解cAMP，終止蛋白激酶A（PKA）的活化；泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解已磷酸化的信號(hào)蛋白。去磷酸化蛋白磷酸酶（如PP2A）逆轉(zhuǎn)激酶作用，清除信號(hào)分子（如MAPK）的磷酸化標(biāo)記，終止下游基因調(diào)控?？臻g隔離膜受體通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞進(jìn)入內(nèi)體，與配體分離后部分受體再循環(huán)至膜表面，其余被溶酶體降解。06生物學(xué)意義生理功能作用突觸釋放的乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)在毫秒級(jí)時(shí)間內(nèi)激活離子通道型受體，實(shí)現(xiàn)肌肉收縮和神經(jīng)元間電信號(hào)傳遞的精確調(diào)控。神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)快速反應(yīng)

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細(xì)胞因子如干擾素通過JAK-STAT通路激活免疫細(xì)胞，協(xié)調(diào)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的時(shí)空動(dòng)態(tài)。免疫信號(hào)傳遞防御信息激素作為信號(hào)分子通過血液循環(huán)作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)糖代謝、脂質(zhì)合成等生理過程，如胰島素通過激活受體酪氨酸激酶通路促進(jìn)葡萄糖攝取。激素調(diào)控代謝平衡表皮生長因子（EGF）通過MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控細(xì)胞增殖分化，在胚胎發(fā)育和組織修復(fù)中起核心作用。生長因子調(diào)控發(fā)育進(jìn)程疾病關(guān)聯(lián)異常HER2受體酪氨酸激酶組成型激活與25%乳腺癌相關(guān)，引發(fā)PI3K/AKT通路持續(xù)活化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存。受體突變導(dǎo)致信號(hào)亢進(jìn)促甲狀腺激素受體激活型突變引起Graves病，而失活型突變導(dǎo)致甲狀腺功能減退，涉及cAMP信號(hào)通路的異常調(diào)控。G蛋白偶聯(lián)受體功能紊亂鈣離子信號(hào)振蕩頻率異常與心律失常密切相關(guān)，IP3受體過度開放可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗竭引發(fā)細(xì)胞凋亡。第二信使代謝失調(diào)p53蛋白去磷酸化使其喪失腫瘤抑制功能，在50%以上人類癌癥中發(fā)現(xiàn)該通路的表觀遺傳學(xué)修飾異常。蛋白磷酸化網(wǎng)絡(luò)失衡潛在治療靶點(diǎn)GPCR靶向藥物開發(fā)