天然藥物化學(xué)研究思路演講人：日期:目錄02提取分離技術(shù)體系研究起點(diǎn)與目標(biāo)設(shè)定01結(jié)構(gòu)鑒定方法學(xué)03成果轉(zhuǎn)化與應(yīng)用探索05活性作用機(jī)制研究前沿研究趨勢(shì)040601研究起點(diǎn)與目標(biāo)設(shè)定PART天然資源篩選與價(jià)值評(píng)估資源多樣性評(píng)估通過(guò)地理分布、物種稀有性及傳統(tǒng)應(yīng)用背景等維度，系統(tǒng)評(píng)估天然資源的潛在藥用價(jià)值，優(yōu)先篩選具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)或生物活性的物種?；瘜W(xué)成分預(yù)分析采用色譜、質(zhì)譜等現(xiàn)代分析技術(shù)對(duì)天然提取物進(jìn)行快速成分鑒定，結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研排除已知化合物，聚焦新穎性或高活性成分。生態(tài)與可持續(xù)性考量評(píng)估資源采集對(duì)生態(tài)環(huán)境的影響，優(yōu)先選擇可再生或人工培育的物種，確保研究符合可持續(xù)發(fā)展原則。經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)分析資源獲取成本、提取效率及后續(xù)開(kāi)發(fā)潛力，避免因資源稀缺或工藝復(fù)雜導(dǎo)致研究不可行?；钚詫?dǎo)向或化學(xué)導(dǎo)向確立活性導(dǎo)向策略化學(xué)導(dǎo)向策略多學(xué)科交叉驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)化流程制定基于特定疾病靶點(diǎn)（如酶、受體）設(shè)計(jì)高通量篩選模型，從天然提取物中追蹤活性組分，明確其作用機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系。針對(duì)結(jié)構(gòu)新穎或骨架罕見(jiàn)的天然化合物，通過(guò)全合成或結(jié)構(gòu)修飾探索其化學(xué)空間，挖掘潛在藥理活性。結(jié)合計(jì)算化學(xué)預(yù)測(cè)活性位點(diǎn)，輔以分子對(duì)接或藥效團(tuán)模型，優(yōu)化導(dǎo)向研究的精準(zhǔn)性與效率。建立從粗提物到單體的分級(jí)分離流程，確?；钚宰粉櫯c化學(xué)研究同步推進(jìn)，減少目標(biāo)偏差。關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題凝練結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系解析成藥性?xún)?yōu)化瓶頸生物合成途徑探索作用機(jī)制深度挖掘聚焦核心活性成分，通過(guò)衍生化或片段化設(shè)計(jì)闡明藥效基團(tuán)，解決“何種結(jié)構(gòu)特征驅(qū)動(dòng)活性”的問(wèn)題。研究目標(biāo)化合物的生源合成路徑，揭示關(guān)鍵酶促反應(yīng)，為異源生物合成或產(chǎn)量提升提供理論依據(jù)。針對(duì)天然產(chǎn)物存在的溶解性差、代謝不穩(wěn)定等問(wèn)題，設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)改造方案，平衡活性與藥物動(dòng)力學(xué)特性。利用組學(xué)技術(shù)或基因編輯手段，解析化合物與多靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò)，突破單一靶點(diǎn)研究的局限性。02提取分離技術(shù)體系PART溶劑系統(tǒng)設(shè)計(jì)與優(yōu)化極性梯度篩選根據(jù)目標(biāo)成分的極性和溶解性差異，設(shè)計(jì)從非極性到極性的溶劑梯度體系，如石油醚-乙酸乙酯-甲醇-水系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)不同極性成分的分步提取。溶劑配比優(yōu)化通過(guò)響應(yīng)面分析法或正交試驗(yàn)，優(yōu)化混合溶劑的比例（如乙醇-水體系），平衡提取效率與選擇性，減少雜質(zhì)干擾。綠色溶劑替代研究超臨界CO?、低共熔溶劑等環(huán)保型溶劑的應(yīng)用，降低傳統(tǒng)有機(jī)溶劑的環(huán)境毒性，同時(shí)提高熱不穩(wěn)定成分的提取率?，F(xiàn)代色譜分離方法高效液相色譜（HPLC）采用反相C18柱或親水作用色譜柱，結(jié)合紫外/質(zhì)譜檢測(cè)器，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜天然產(chǎn)物中微量成分的高分辨率分離與鑒定。制備型薄層色譜（PTLC）通過(guò)優(yōu)化展開(kāi)劑系統(tǒng)和顯色方法，快速分離毫克級(jí)目標(biāo)化合物，適用于結(jié)構(gòu)相似物的初步純化。高速逆流色譜（HSCCC）利用液-液分配原理，無(wú)需固相載體，避免樣品吸附損失，特別適用于高極性或大分子化合物的分離純化。目標(biāo)組分追蹤與富集活性導(dǎo)向分離結(jié)合體外抗氧化、抗菌等活性測(cè)試，追蹤餾分的生物活性，鎖定目標(biāo)組分所在的提取部位或色譜峰，減少盲目分離。膜分離技術(shù)利用超濾、納濾膜的分子量截留特性，分級(jí)富集不同分子量區(qū)間的活性成分，同時(shí)去除大分子雜質(zhì)（如蛋白質(zhì)、多糖）。分子印跡技術(shù)合成針對(duì)特定結(jié)構(gòu)（如黃酮苷、生物堿）的印跡聚合物，選擇性吸附目標(biāo)成分，顯著提高復(fù)雜基質(zhì)中的富集效率。03結(jié)構(gòu)鑒定方法學(xué)PART波譜綜合解析技術(shù)核磁共振（NMR）多維譜解析01通過(guò)1H-13CHSQC、HMBC等二維核磁技術(shù)，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜天然產(chǎn)物中氫-碳相關(guān)信號(hào)的精確歸屬，解決重疊峰問(wèn)題并建立分子骨架連接關(guān)系。質(zhì)譜（MS）裂解規(guī)律分析02結(jié)合高分辨質(zhì)譜（HRMS）和串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）數(shù)據(jù)，解析特征碎片離子途徑，推斷化合物分子量、元素組成及可能的結(jié)構(gòu)片段。紅外（IR）與紫外（UV）光譜聯(lián)用03通過(guò)官能團(tuán)特征吸收峰（如羥基、羰基）和共軛體系紫外吸收，輔助判斷化合物中存在的發(fā)色團(tuán)和助色團(tuán)結(jié)構(gòu)特征。X射線單晶衍射技術(shù)04對(duì)可結(jié)晶化合物進(jìn)行絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定，提供原子級(jí)三維結(jié)構(gòu)信息，是復(fù)雜天然產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)鑒定的"金標(biāo)準(zhǔn)"。立體構(gòu)型確證策略通過(guò)Mosher酯等手性試劑衍生化，利用1HNMR化學(xué)位移差值（Δδ）規(guī)律，確定仲醇、伯胺等手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。手性衍生化結(jié)合NMR分析分子內(nèi)發(fā)色團(tuán)間的耦合作用產(chǎn)生的Cotton效應(yīng)，適用于具有剛性結(jié)構(gòu)的共軛體系化合物的絕對(duì)構(gòu)型判定。圓二色譜（CD）激子手性法采用DFT方法計(jì)算理論ECD譜、VCD譜或NMR參數(shù)，通過(guò)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合度評(píng)估來(lái)驗(yàn)證相對(duì)/絕對(duì)構(gòu)型。量子化學(xué)計(jì)算與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比對(duì)通過(guò)已知構(gòu)型的化合物進(jìn)行定向合成或降解轉(zhuǎn)化，建立目標(biāo)分子與已知構(gòu)型化合物之間的立體化學(xué)關(guān)聯(lián)?；瘜W(xué)關(guān)聯(lián)與降解反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)與驗(yàn)證天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)交叉驗(yàn)證計(jì)算機(jī)輔助結(jié)構(gòu)解析（CASE）標(biāo)準(zhǔn)化合物共色譜分析利用SciFinder、Reaxys等專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)相似性檢索，比對(duì)已知化合物的理化性質(zhì)和光譜數(shù)據(jù)。采用ACD/StructureElucidator等軟件，基于NMR/MS數(shù)據(jù)建立結(jié)構(gòu)生成-驗(yàn)證的迭代分析流程。系統(tǒng)收集目標(biāo)化合物同系物的報(bào)道數(shù)據(jù)（如比旋光度、熔點(diǎn)等），通過(guò)構(gòu)效關(guān)系分析驗(yàn)證結(jié)構(gòu)合理性。采用HPLC-DAD/LC-MS技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行保留時(shí)間、紫外光譜及質(zhì)譜行為的直接比對(duì)確認(rèn)。04活性作用機(jī)制研究PART細(xì)胞水平活性篩選高通量篩選技術(shù)利用自動(dòng)化設(shè)備和微孔板技術(shù)，對(duì)大量天然化合物進(jìn)行快速活性評(píng)估，篩選出具有潛在藥理活性的候選分子，提高研究效率。細(xì)胞模型構(gòu)建建立特定疾病相關(guān)的細(xì)胞模型（如腫瘤細(xì)胞系、炎癥細(xì)胞模型等），通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移等指標(biāo)，評(píng)估天然化合物的生物活性。多參數(shù)活性分析結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)、熒光標(biāo)記和共聚焦顯微鏡等技術(shù)，從多維度分析化合物對(duì)細(xì)胞周期、氧化應(yīng)激、線粒體功能等的影響，全面評(píng)價(jià)其作用機(jī)制。分子靶點(diǎn)相互作用分子對(duì)接模擬采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，預(yù)測(cè)天然化合物與潛在靶點(diǎn)蛋白（如激酶、受體、酶等）的結(jié)合模式和親和力，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供理論依據(jù)。表面等離子共振技術(shù)利用SPR生物傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)化合物與靶蛋白的結(jié)合動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如結(jié)合速率、解離速率），定量分析相互作用強(qiáng)度及特異性。熱遷移實(shí)驗(yàn)通過(guò)差示掃描熒光法檢測(cè)化合物與靶蛋白結(jié)合后蛋白熱穩(wěn)定性的變化，驗(yàn)證兩者相互作用并初步篩選活性化合物。體內(nèi)藥效學(xué)驗(yàn)證選擇與人類(lèi)疾病病理特征高度相似的動(dòng)物模型（如轉(zhuǎn)基因小鼠、誘導(dǎo)型大鼠等），系統(tǒng)評(píng)價(jià)天然化合物的治療效應(yīng)和量效關(guān)系。疾病動(dòng)物模型建立多組學(xué)整合分析藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)，全面解析化合物在動(dòng)物體內(nèi)的作用網(wǎng)絡(luò)，揭示其調(diào)控的關(guān)鍵通路和生物標(biāo)志物。通過(guò)LC-MS/MS等技術(shù)測(cè)定化合物在血液、組織中的濃度變化，計(jì)算吸收、分布、代謝和排泄參數(shù)，為劑型優(yōu)化提供依據(jù)。05成果轉(zhuǎn)化與應(yīng)用探索PART先導(dǎo)化合物開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)優(yōu)化與修飾基于天然活性成分的分子骨架，通過(guò)化學(xué)修飾或生物轉(zhuǎn)化技術(shù)增強(qiáng)其藥理活性、降低毒副作用，并改善其溶解性和生物利用度。構(gòu)效關(guān)系研究高通量篩選技術(shù)應(yīng)用系統(tǒng)分析天然化合物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)聯(lián)性，明確關(guān)鍵藥效團(tuán)，指導(dǎo)后續(xù)定向合成與篩選高潛力候選藥物。利用自動(dòng)化平臺(tái)結(jié)合體外模型（如酶抑制、細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)）快速篩選天然提取物庫(kù)中的先導(dǎo)化合物，提高研發(fā)效率。123整合多種天然活性成分的協(xié)同效應(yīng)，設(shè)計(jì)具有多靶點(diǎn)作用的復(fù)合配方，例如抗炎、抗氧化或免疫調(diào)節(jié)類(lèi)產(chǎn)品。功能性產(chǎn)品研制復(fù)方制劑開(kāi)發(fā)針對(duì)天然成分的不穩(wěn)定性或低吸收率，開(kāi)發(fā)納米載體、脂質(zhì)體或緩釋劑型，提升產(chǎn)品的臨床應(yīng)用效果。劑型創(chuàng)新與遞送系統(tǒng)將天然藥物化學(xué)研究成果拓展至功能性食品（如益生菌結(jié)合植物提取物）或護(hù)膚產(chǎn)品（如抗衰老植物精華），滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。健康食品與化妝品應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究指紋圖譜建立采用色譜（HPLC、GC）或光譜（NMR、MS）技術(shù)構(gòu)建天然產(chǎn)物的特征指紋圖譜，確保原料及成品的批次一致性。穩(wěn)定性與安全性評(píng)估考察溫度、濕度、光照等環(huán)境因素對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，同時(shí)通過(guò)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其安全性，為工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)?；钚猿煞侄糠治鐾ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)化方法（如紫外分光光度法、ELISA）測(cè)定關(guān)鍵活性成分含量，制定質(zhì)量控制指標(biāo)并建立檢測(cè)規(guī)程。06前沿研究趨勢(shì)PART03多組學(xué)技術(shù)融合02轉(zhuǎn)錄組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)協(xié)同研究利用高通量測(cè)序技術(shù)解析藥用植物在不同生長(zhǎng)階段的基因表達(dá)譜，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)揭示關(guān)鍵酶的表達(dá)規(guī)律，闡明活性成分積累的分子機(jī)制。微生物組學(xué)與藥效物質(zhì)關(guān)聯(lián)研究探究藥用植物內(nèi)生菌群結(jié)構(gòu)與活性成分合成的相關(guān)性，開(kāi)發(fā)基于微生物組調(diào)控的天然藥物生產(chǎn)新策略。01基因組學(xué)與代謝組學(xué)整合分析通過(guò)結(jié)合基因組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)挖掘天然藥物活性成分的生物合成基因簇及其代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為定向改造藥用植物提供理論依據(jù)。生物合成途徑解析次生代謝途徑關(guān)鍵酶鑒定采用基因沉默、異源表達(dá)等技術(shù)手段，系統(tǒng)鑒定參與萜類(lèi)、生物堿、黃酮等活性成分合成的關(guān)鍵酶基因，繪制完整的生物合成路線圖。轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀、酵母單雜交等技術(shù)，解析MYB、WRKY等轉(zhuǎn)錄因子對(duì)次生代謝途徑的調(diào)控機(jī)制，建立多層級(jí)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型。合成生物學(xué)平臺(tái)搭建基于解析的生物合成途徑，設(shè)計(jì)模塊化基因線路，在微生物底盤(pán)細(xì)胞中重構(gòu)天然藥物高效合成體系，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的異源生產(chǎn)。人工