分子生物學(xué)與腫瘤發(fā)生機(jī)制演講人：日期:目錄CATALOGUE02腫瘤信號通路調(diào)控03腫瘤微環(huán)境作用04分子診斷技術(shù)應(yīng)用05靶向治療策略06研究前沿進(jìn)展01腫瘤分子基礎(chǔ)01腫瘤分子基礎(chǔ)PART癌基因的激活機(jī)制6px6px6px癌基因發(fā)生點(diǎn)突變、插入突變或移碼突變，導(dǎo)致基因產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改變和功能異常?；蛲蛔?nèi)旧w發(fā)生易位、倒位、缺失等重排，導(dǎo)致癌基因異常表達(dá)。染色體重排癌基因在基因組中擴(kuò)增，導(dǎo)致基因產(chǎn)物過度表達(dá)?；驍U(kuò)增010302癌基因在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平受到異常調(diào)控，導(dǎo)致基因產(chǎn)物數(shù)量或結(jié)構(gòu)異常?；蜣D(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控異常04抑癌基因失活途徑純合缺失兩個(gè)等位基因都發(fā)生缺失或突變，導(dǎo)致抑癌基因功能完全喪失。01點(diǎn)突變抑癌基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能異常。02甲基化抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生甲基化，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄受阻。03蛋白質(zhì)降解抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)被降解，導(dǎo)致其功能喪失。04表觀遺傳修飾異常DNA甲基化組蛋白修飾非編碼RNA調(diào)控染色質(zhì)重塑抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島甲基化，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄沉默。組蛋白甲基化、乙?；刃揎椨绊懭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。microRNA、lncRNA等非編碼RNA通過調(diào)控基因表達(dá)影響腫瘤發(fā)生發(fā)展。染色質(zhì)重塑復(fù)合物異常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。02腫瘤信號通路調(diào)控PARTPI3K/AKT通路異常PI3K/AKT通路在細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程中發(fā)揮重要作用，其異常激活是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。PI3K/AKT通路激活PI3K/AKT通路可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、細(xì)胞黏附、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等過程，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。目前已有多種PI3K/AKT通路抑制劑被開發(fā)為抗腫瘤藥物，如LY294002、wortmannin等。PI3K/AKT通路與腫瘤轉(zhuǎn)移PI3K/AKT通路在腫瘤細(xì)胞中的異常激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物、靶向治療藥物等產(chǎn)生耐藥性。PI3K/AKT通路與腫瘤耐藥01020403PI3K/AKT通路抑制劑MAPK通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程中具有重要作用，其異常激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。MAPK通路與腫瘤增殖MAPK通路在腫瘤細(xì)胞中的異常激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物、靶向治療藥物等產(chǎn)生耐藥性。MAPK通路與腫瘤耐藥MAPK通路可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、細(xì)胞黏附、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等過程，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。MAPK通路與腫瘤侵襲010302MAPK通路紊亂目前已有多種MAPK通路抑制劑被開發(fā)為抗腫瘤藥物，如PD98059、U0126等。MAPK通路抑制劑04Wnt/β-catenin通路突變Wnt/β-catenin通路與腫瘤發(fā)生Wnt/β-catenin通路在細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程中發(fā)揮重要作用，其突變或異常激活與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Wnt/β-catenin通路與腫瘤干細(xì)胞Wnt/β-catenin通路在腫瘤干細(xì)胞的自我更新和分化中起重要作用，是腫瘤干細(xì)胞維持和擴(kuò)增的重要通路。Wnt/β-catenin通路與腫瘤耐藥Wnt/β-catenin通路在腫瘤細(xì)胞中的異常激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物、靶向治療藥物等產(chǎn)生耐藥性。Wnt/β-catenin通路抑制劑目前已有多種Wnt/β-catenin通路抑制劑被開發(fā)為抗腫瘤藥物，如XAV939、ICG-001等。03腫瘤微環(huán)境作用PART間質(zhì)細(xì)胞交互影響腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌生長因子、細(xì)胞因子和基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤生長和侵襲。免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞可抑制或促進(jìn)腫瘤生長。內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤血管新生過程中的關(guān)鍵細(xì)胞，為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣。細(xì)胞外基質(zhì)由間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的膠原蛋白、纖維連接蛋白等，影響腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和新生血管形成。血管生成因子（Ang）與VEGF協(xié)同作用，促進(jìn)血管生成和穩(wěn)定。腫瘤血管生成的特殊機(jī)制包括內(nèi)皮細(xì)胞的前瞻性遷移、周細(xì)胞覆蓋不足、基底膜不完整等。腫瘤血管的異質(zhì)性與正常血管相比，腫瘤血管在結(jié)構(gòu)、功能和通透性等方面存在顯著差異。腫瘤血管新生機(jī)制免疫逃逸微環(huán)境腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制通過下調(diào)免疫相關(guān)分子表達(dá)、分泌免疫抑制因子等方式，逃避免疫細(xì)胞的識別和攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1/PD-L1、CTLA-4等，通過抑制T細(xì)胞功能，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、代謝廢物積累等微環(huán)境條件，可抑制免疫細(xì)胞的活性和功能。腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的異常如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）增多，抑制免疫應(yīng)答；髓系來源抑制性細(xì)胞（MDSC）積累，影響免疫細(xì)胞的分化和功能。04分子診斷技術(shù)應(yīng)用PART腫瘤基因測序技術(shù)原理應(yīng)用優(yōu)勢局限性通過對腫瘤組織或細(xì)胞中的DNA進(jìn)行高通量測序，檢測與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因突變、基因擴(kuò)增、重排等異常。用于腫瘤的早期診斷、預(yù)后評估、治療方案制定及療效監(jiān)測等。高通量、高靈敏度、高準(zhǔn)確性，可發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)檢測方法難以檢出的微小病灶和早期癌變。需依賴專業(yè)設(shè)備和數(shù)據(jù)庫支持，成本較高，結(jié)果解讀需專業(yè)知識。生物標(biāo)志物篩選篩選方法利用分子生物學(xué)技術(shù)，如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等，從血液、組織等樣本中篩選出與腫瘤相關(guān)的生物標(biāo)志物。挑戰(zhàn)生物標(biāo)志物的篩選和驗(yàn)證需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)和大數(shù)據(jù)支持，以確保其準(zhǔn)確性和可靠性。標(biāo)志物類型包括蛋白質(zhì)、基因、代謝物等，具有特異性高、易于檢測等特點(diǎn)。應(yīng)用價(jià)值可用于腫瘤的早期篩查、診斷、分期、預(yù)后評估及療效監(jiān)測等。液體活檢臨床價(jià)值液體活檢技術(shù)通過采集血液、尿液等體液樣本，對其中游離的腫瘤DNA、RNA、蛋白質(zhì)等進(jìn)行檢測和分析。臨床應(yīng)用可用于腫瘤的早期篩查、診斷、治療監(jiān)測及預(yù)后評估等。優(yōu)勢非侵入性、可重復(fù)取樣、實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤動(dòng)態(tài)變化，有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。局限性受樣本中腫瘤DNA含量、穩(wěn)定性等因素影響，結(jié)果可能不夠準(zhǔn)確；同時(shí)，液體活檢技術(shù)仍處于發(fā)展階段，需進(jìn)一步完善和優(yōu)化。05靶向治療策略PART小分子抑制劑開發(fā)血管內(nèi)皮生長因子抑制劑通過抑制腫瘤血管的生成，切斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。03可抑制蛋白酶體活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解途徑受阻，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。02蛋白酶體抑制劑酪氨酸激酶抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中的酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。01單克隆抗體療法靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原利用單克隆抗體特異性地識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原，從而激活免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊。抗體偶聯(lián)藥物免疫檢查點(diǎn)抑制劑將藥物與單克隆抗體結(jié)合，通過抗體的靶向作用將藥物準(zhǔn)確地輸送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，減少對正常細(xì)胞的損傷。通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的檢查點(diǎn)，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊能力，提高免疫治療效果。123免疫檢查點(diǎn)調(diào)控通過抑制CTLA-4的活性，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。CTLA-4抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑免疫細(xì)胞治療通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。通過體外培養(yǎng)和擴(kuò)增具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，如CAR-T細(xì)胞等，再將其回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，直接殺死腫瘤細(xì)胞。06研究前沿進(jìn)展PARTCAR-T細(xì)胞治療在多種血液腫瘤中表現(xiàn)出顯著的療效，如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤等?？蒲腥藛T不斷嘗試新的靶點(diǎn)，以擴(kuò)大CAR-T細(xì)胞治療的適用范圍，同時(shí)降低脫靶效應(yīng)。通過基因編輯、細(xì)胞培養(yǎng)等技術(shù)改進(jìn)CAR-T細(xì)胞制備過程，提高其抗腫瘤活性及持久性。針對CAR-T細(xì)胞治療可能帶來的細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性等副作用，研究人員正積極尋求解決方案。CAR-T細(xì)胞治療突破療效顯著靶點(diǎn)拓展技術(shù)創(chuàng)新安全性提升腫瘤疫苗研發(fā)趨勢個(gè)性化疫苗新型疫苗載體聯(lián)合治療預(yù)防性疫苗基于患者個(gè)體腫瘤抗原的疫苗，具有更高的針對性和有效性。腫瘤疫苗與其他免疫療法（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的聯(lián)合應(yīng)用，可望提高療效。如病毒樣顆粒、納米顆粒等新型疫苗載體，具有更好的穩(wěn)定性和免疫原性。針對某些高危人群，如乙肝病毒攜帶者、吸煙者等，研發(fā)預(yù)防性