腫瘤細(xì)胞發(fā)生的分子機制演講人：日期:目錄CONTENTS01基因突變機制02表觀遺傳調(diào)控異常03信號通路失控04細(xì)胞周期紊亂05微環(huán)境驅(qū)動因素06免疫逃逸機制01基因突變機制原癌基因激活途徑原癌基因在DNA序列上的某個位置發(fā)生點突變，導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變，從而使細(xì)胞具有惡性增殖的特性。點突變基因擴增染色體重排原癌基因在基因組內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致基因拷貝數(shù)增加，進而使細(xì)胞過度增殖。原癌基因與其他基因發(fā)生染色體重排，導(dǎo)致原癌基因異常表達或產(chǎn)生融合蛋白，從而使細(xì)胞獲得惡性表型。抑癌基因失活模式純合缺失甲基化點突變抑癌基因的兩個等位基因都發(fā)生缺失或突變，導(dǎo)致該基因完全失活，細(xì)胞失去對生長和增殖的正?？刂?。抑癌基因的點突變導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)失去功能，無法有效抑制細(xì)胞的過度增殖。抑癌基因的啟動子區(qū)域發(fā)生甲基化，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄受阻，進而使抑癌基因表達下調(diào)。DNA修復(fù)系統(tǒng)缺陷堿基錯配修復(fù)缺陷DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的堿基錯配無法被及時修復(fù)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，容易發(fā)生突變。01雙鏈斷裂修復(fù)缺陷DNA雙鏈斷裂后無法有效修復(fù)，導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的異常，進而引發(fā)細(xì)胞惡性增殖。02跨損傷修復(fù)缺陷細(xì)胞對DNA損傷的耐受性增強，使得DNA損傷在細(xì)胞內(nèi)積累，增加突變的風(fēng)險。0302表觀遺傳調(diào)控異常DNA甲基化失調(diào)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，激活原癌基因表達，促進腫瘤發(fā)生?；蚪M整體低甲基化導(dǎo)致抑癌基因沉默，喪失對細(xì)胞生長和增殖的負(fù)調(diào)控作用。抑癌基因高甲基化影響DNA甲基化水平，改變基因表達模式，促進腫瘤發(fā)展。DNA甲基化酶異常組蛋白修飾紊亂影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)基因異常表達。組蛋白乙酰化異常組蛋白甲基化異常組蛋白泛素化失調(diào)影響基因沉默和激活，導(dǎo)致腫瘤抑制基因和癌基因的表達失衡。影響蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和功能，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力增強。非編碼RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)環(huán)狀RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失調(diào)影響細(xì)胞周期、凋亡和侵襲等生物學(xué)過程，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。03通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和翻譯，影響腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。02長非編碼RNA異常表達MicroRNA調(diào)控異常影響靶基因的表達水平，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和侵襲等過程。0103信號通路失控生長因子通路持續(xù)激活生長因子受體異常生長因子受體過度表達或突變，導(dǎo)致生長因子信號持續(xù)傳遞。01生長因子配體異常生長因子配體（如生長因子、細(xì)胞因子等）過度分泌或表達異常，導(dǎo)致生長因子通路持續(xù)激活。02信號傳遞分子異常生長因子通路中的信號傳遞分子（如Ras、Raf等）發(fā)生突變或過度活化，導(dǎo)致通路持續(xù)激活。03凋亡抑制因子（如Bcl-2、IAP等）過度表達，抑制凋亡通路的關(guān)鍵分子，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻。細(xì)胞凋亡通路抑制凋亡抑制因子過度表達凋亡信號傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子（如Caspase等）受到抑制或失活，導(dǎo)致凋亡信號無法傳遞。凋亡信號傳導(dǎo)受阻凋亡受體（如Fas、TNFR等）表達下調(diào)或功能異常，導(dǎo)致凋亡信號無法接收或傳導(dǎo)。凋亡受體異常MAPK/PI3K交叉調(diào)控MAPK通路中的關(guān)鍵分子（如MEK、ERK等）發(fā)生突變或過度活化，導(dǎo)致MAPK通路持續(xù)激活。MAPK通路激活PI3K通路激活通路間的相互作用PI3K通路中的關(guān)鍵分子（如Akt、mTOR等）發(fā)生突變或過度活化，導(dǎo)致PI3K通路持續(xù)激活。MAPK和PI3K通路之間存在交叉調(diào)控作用，當(dāng)一方過度激活時，可能抑制另一方的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡的失衡。04細(xì)胞周期紊亂周期蛋白依賴性激酶異常導(dǎo)致細(xì)胞G1期縮短，加速細(xì)胞周期進程。CDK4/6過度激活影響DNA復(fù)制和紡錘體形成，導(dǎo)致染色體異常分離。CDK2異常促進細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞分化。周期蛋白D和E過度表達檢查點功能喪失檢查點蛋白失活或降解如p53、CHK2等，導(dǎo)致檢查點功能失效。03使細(xì)胞在紡錘體形成和染色體分離過程中出現(xiàn)異常。02G2/M檢查點缺陷G1/S檢查點失控導(dǎo)致DNA損傷無法得到及時修復(fù)，細(xì)胞進入S期。01端粒酶再激活機制端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性增強使端粒長度維持穩(wěn)定，避免細(xì)胞衰老和死亡。端粒保護蛋白表達增加端粒酶活性調(diào)控因子失衡保護端粒免受損傷和降解，維持端粒完整性。如TERT、TEP1等基因異常表達，導(dǎo)致端粒酶活性異常升高。12305微環(huán)境驅(qū)動因素血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是關(guān)鍵的血管生成因子，通過激活VEGFR信號通路，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和存活。血管生成信號調(diào)控VEGF信號通路血管生成素（Ang）與其受體Tie結(jié)合后，可調(diào)控血管穩(wěn)定性、成熟和通透性，影響腫瘤血管的生成。血管生成素與Tie受體HIF-1、STAT3等轉(zhuǎn)錄因子在缺氧或炎性環(huán)境下被激活，調(diào)控下游靶基因的表達，促進血管生成。血管生成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子炎癥因子協(xié)同作用腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子，促進腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。炎性細(xì)胞因子趨化因子及其受體炎癥相關(guān)信號通路趨化因子CXCL12等與其受體CXCR4結(jié)合后，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向炎癥部位遷移，促進腫瘤的惡性進展。NF-κB、STAT3等信號通路的激活，可誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生和免疫抑制，為腫瘤細(xì)胞的生存和增殖創(chuàng)造有利條件?；|(zhì)細(xì)胞交互效應(yīng)腫瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞相互作用，通過細(xì)胞間粘附、信號傳遞等方式，促進腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲。腫瘤-基質(zhì)細(xì)胞相互作用基質(zhì)金屬蛋白酶能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移提供條件，同時還可激活潛在的生長因子和信號通路?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）CAFs通過分泌生長因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等物質(zhì)，促進腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和血管生成。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）06免疫逃逸機制腫瘤細(xì)胞通過降低MHC分子的表達，減少T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。MHC分子表達抑制抑制MHC分子表達腫瘤細(xì)胞還可通過抑制抗原呈遞過程，使T細(xì)胞無法獲取腫瘤抗原，進一步抑制免疫應(yīng)答。干擾抗原呈遞腫瘤細(xì)胞表面表達的某些分子，如PD-L1，可與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能，使其無法殺死腫瘤細(xì)胞。誘導(dǎo)T細(xì)胞失能免疫檢查點分子調(diào)控CTLA-4調(diào)控TIM-3調(diào)控PD-1/PD-L1調(diào)控CTLA-4是T細(xì)胞表面的一種抑制性受體，通過與CD80/CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化，從而抑制免疫應(yīng)答。腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)CTLA-4的表達，逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。PD-1是T細(xì)胞表面的一種抑制性受體，PD-L1則是腫瘤細(xì)胞表面的一種配體，二者結(jié)合可抑制T細(xì)胞的活化，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。TIM-3是T細(xì)胞表面的一種抑制性受體，與配體結(jié)合后可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，從而抑制免疫應(yīng)答。腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)TIM-3的表達，實現(xiàn)免疫逃逸。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化巨噬細(xì)胞極化類型巨噬細(xì)胞存在M1和M2兩種極化狀態(tài)，M1型巨噬細(xì)胞具有殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，而M2型巨噬細(xì)胞則具有促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。腫瘤