臨床常用抗菌藥物作用機(jī)制演講人：日期:目錄CONTENTS01β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物02大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物03喹諾酮類(lèi)抗菌藥04氨基糖苷類(lèi)抗生素05四環(huán)素類(lèi)及衍生物06其他類(lèi)別抗菌藥物01β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物細(xì)胞壁合成抑制原理β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成所需的轉(zhuǎn)肽酶活性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，從而起到殺菌作用。抑制轉(zhuǎn)肽酶活性β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物還能直接破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖結(jié)構(gòu)，使細(xì)菌細(xì)胞壁失去完整性，引起菌體膨脹、變形，最終破裂死亡。破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)青霉素與頭孢菌素亞類(lèi)差異抗菌譜不同青霉素類(lèi)主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，而頭孢菌素類(lèi)則對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌作用。耐藥性差異青霉素類(lèi)易產(chǎn)生耐藥性，而頭孢菌素類(lèi)則相對(duì)不易產(chǎn)生耐藥性。毒性反應(yīng)不同青霉素類(lèi)易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，而頭孢菌素類(lèi)的過(guò)敏反應(yīng)相對(duì)較少。適應(yīng)癥不同青霉素類(lèi)主要用于敏感菌引起的感染，如扁桃體炎、中耳炎等；頭孢菌素類(lèi)則廣泛用于呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織等多種感染。耐藥酶的產(chǎn)生與應(yīng)對(duì)耐藥酶的產(chǎn)生細(xì)菌通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，這種酶能夠水解β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，使藥物失去活性，從而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。酶抑制劑的應(yīng)用新型β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的研發(fā)為了解決耐藥問(wèn)題，臨床上常將β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合使用，后者能夠抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，從而恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的抗菌效果。通過(guò)改造β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)，開(kāi)發(fā)出不易被β-內(nèi)酰胺酶水解的新型β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，如碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)等。12302大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素通過(guò)與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制肽酰基-tRNA的移位，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。核糖體結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合藥物抑制肽鏈的延長(zhǎng)，使細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻，從而發(fā)揮抗菌作用。抑制細(xì)菌肽鏈的延長(zhǎng)細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素易產(chǎn)生交叉耐藥性，可能與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。交叉耐藥性廣譜抗菌與呼吸道感染應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌、部分革蘭氏陰性菌及某些非典型病原體如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌等均具有抗菌活性。廣譜抗菌活性呼吸道感染治療肺組織濃度高這類(lèi)藥物在治療呼吸道感染，如支氣管炎、肺炎等方面具有重要地位，特別是對(duì)于青霉素過(guò)敏的患者。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在肺組織中濃度較高，有利于治療呼吸道感染。胃腸道反應(yīng)與肝毒性限制大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素常見(jiàn)的副作用包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，尤其是紅霉素類(lèi)藥物。胃腸道反應(yīng)部分大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素具有肝毒性，長(zhǎng)期或大量使用可能導(dǎo)致肝功能損害，如膽汁淤積、肝酶升高等。肝毒性大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素與某些藥物同時(shí)使用，可能產(chǎn)生相互作用，增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如與華法林等抗凝藥合用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。藥物相互作用03喹諾酮類(lèi)抗菌藥DNA回旋酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制喹諾酮類(lèi)藥物作用機(jī)制細(xì)菌耐藥性拓?fù)洚悩?gòu)酶作用抑制DNA回旋酶，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制，從而達(dá)到抗菌效果。在細(xì)菌DNA復(fù)制過(guò)程中，拓?fù)洚悩?gòu)酶起到重要作用，喹諾酮類(lèi)藥物通過(guò)抑制其活性，進(jìn)而抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制。由于喹諾酮類(lèi)藥物作用機(jī)制單一，易導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，因此在使用時(shí)需謹(jǐn)慎。三代藥物抗菌譜演變第一代喹諾酮類(lèi)藥物僅對(duì)部分革蘭陰性菌有效，如大腸桿菌、痢疾桿菌等。01第二代喹諾酮類(lèi)藥物在第一代的基礎(chǔ)上，抗菌譜有所擴(kuò)大，對(duì)部分革蘭陽(yáng)性菌及部分厭氧菌也有一定抗菌作用。02第三代喹諾酮類(lèi)藥物抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌以及支原體、衣原體等都有較強(qiáng)的抗菌作用。03中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用警示喹諾酮類(lèi)藥物可引起頭痛、頭暈、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)甚至可能出現(xiàn)抽搐、癲癇等。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)精神癥狀潛在風(fēng)險(xiǎn)部分患者在使用喹諾酮類(lèi)藥物后可能出現(xiàn)精神異常癥狀，如煩躁、焦慮、幻覺(jué)等。對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，如癲癇、腦動(dòng)脈硬化等，使用喹諾酮類(lèi)藥物可能會(huì)加重原有疾病或誘發(fā)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。04氨基糖苷類(lèi)抗生素30S亞基結(jié)合終止翻譯抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成通過(guò)與細(xì)菌30S核糖體亞基結(jié)合，導(dǎo)致mRNA翻譯終止，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。殺菌作用抗菌譜廣氨基糖苷類(lèi)抗生素的殺菌作用主要依賴(lài)于其濃度，當(dāng)藥物濃度達(dá)到一定水平時(shí)，可快速殺死細(xì)菌。氨基糖苷類(lèi)抗生素對(duì)多種革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌都有抗菌作用，尤其是對(duì)需氧革蘭氏陰性桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性。123濃度依賴(lài)性殺菌特點(diǎn)耐藥菌易產(chǎn)生長(zhǎng)期或不正確使用氨基糖苷類(lèi)抗生素易導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性。03相對(duì)于其他抗菌藥物，氨基糖苷類(lèi)抗生素的殺菌速度較慢，通常需要一段時(shí)間才能達(dá)到殺菌效果。02殺菌速度較慢濃度越高殺菌效果越強(qiáng)氨基糖苷類(lèi)抗生素的殺菌效果與藥物濃度成正比，濃度越高，殺菌效果越強(qiáng)。01氨基糖苷類(lèi)抗生素可引起聽(tīng)力減退、耳鳴、耳部飽滿(mǎn)感等耳毒性癥狀，嚴(yán)重者可致耳聾。耳毒性腎毒性監(jiān)控耳毒性氨基糖苷類(lèi)抗生素可引起腎小管損傷、蛋白尿、管型尿、氮質(zhì)血癥等腎毒性癥狀，嚴(yán)重者可致腎衰竭。腎毒性在應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)抗生素時(shí)，需定期監(jiān)測(cè)患者的聽(tīng)力和腎功能，尤其是兒童、老年人、腎功能不全等易感人群，同時(shí)采取積極的預(yù)防措施，如避免與其他耳毒性藥物合用、控制用藥劑量和療程等。監(jiān)控與預(yù)防05四環(huán)素類(lèi)及衍生物30S核糖體結(jié)合阻斷延伸四環(huán)素類(lèi)藥物能與細(xì)菌30S核糖體結(jié)合，阻斷氨酰-tRNA進(jìn)入核糖體A位，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成阻斷肽鏈延伸破壞細(xì)菌細(xì)胞膜藥物嵌入到核糖體A位后，阻止了肽鏈的延伸，使細(xì)菌無(wú)法合成完整的蛋白質(zhì)。四環(huán)素類(lèi)藥物還能破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)外泄，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。多重耐藥菌的挑戰(zhàn)細(xì)菌通過(guò)改變藥物作用靶點(diǎn)、產(chǎn)生修飾酶、改變細(xì)胞膜通透性等方式對(duì)四環(huán)素類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性。耐藥性產(chǎn)生四環(huán)素類(lèi)藥物與其他抗菌藥物之間存在交叉耐藥性，使得多重耐藥菌的出現(xiàn)更加頻繁。交叉耐藥性由于多重耐藥菌的出現(xiàn)，四環(huán)素類(lèi)藥物在臨床上的使用受到了限制，有時(shí)只能作為二線或三線藥物使用。限制藥物使用四環(huán)素類(lèi)藥物在陽(yáng)光或紫外線的照射下，會(huì)發(fā)生光敏反應(yīng)，產(chǎn)生有毒的氧自由基，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。光敏反應(yīng)與牙齒著色光敏反應(yīng)四環(huán)素類(lèi)藥物能與牙齒中的鈣質(zhì)結(jié)合，形成不易去除的黃色或棕色色素，導(dǎo)致牙齒著色，這種著色在幼兒期尤為明顯。牙齒著色長(zhǎng)期或大量使用四環(huán)素類(lèi)藥物，還可能導(dǎo)致皮膚色素沉著，出現(xiàn)皮膚黃染、斑疹等不良反應(yīng)。皮膚色素沉著06其他類(lèi)別抗菌藥物糖肽類(lèi)破壞細(xì)胞壁前體萬(wàn)古霉素通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成，使細(xì)菌失去細(xì)胞壁的完整性而導(dǎo)致菌體死亡。01替考拉寧與萬(wàn)古霉素類(lèi)似，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成而發(fā)揮抗菌作用。02替加環(huán)素通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌作用，同時(shí)對(duì)部分耐藥菌也有效。03抗真菌藥物膜結(jié)構(gòu)干擾通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成，使真菌細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物流失而死亡。氟康唑伊曲康唑伏立康唑通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成，破壞真菌細(xì)胞膜的完整性，使真菌細(xì)胞死亡。通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成，改變真菌細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。磺胺類(lèi)