NSCLC輔助治療研究進展01NSCLC輔助靶向治療02NSCLC輔助免疫治療靶向治療是NSCLC術(shù)后全身輔助治療的新生力量BR19RADIANTMSKCCSELECT2002年

2006年

2011年

2014年ADJUVANT&EVAN2017年

ADJUVANT&ADAURA&EVIDENCE2020年

GossGD,etal.JCO2013;31:3320-3326KarenKelly,etal.JCO2015;33:4007-4014JanjigianYY,etal.JTO

2011;6:569-75NathanA.Pennell,etal.2014ASCOAbstract7514Ⅲ期隨機研究未選擇人群：503例患者15例EGFR突變7例化療，8例吉非替尼Ⅲ期隨機研究EGFRFISH陽性人群：973例患者161例EGFR突變59例安慰劑，102例厄羅替尼，治療時間2年P(guān)FS和OS無差異回顧性分析EGFR突變?nèi)巳海?67例Ⅰ-Ⅲ期患者76%單化療，33%E/G治療，2年DFS89%vs72%p=0.062年OS無差異Ⅱ期隨機研究EGFR突變?nèi)巳海?00例患者厄羅替尼治療2年2年的DFS89%第一個報道了EGFR突變患者術(shù)后輔助TKIvs化療的III期臨床研究，且分期是II-IIIA反復(fù)驗證了CTONG1104結(jié)果，且分期是IIIAADJUVANT更新了OS結(jié)果，靶向組長達75.5個月三代TKI探索術(shù)后輔助初露鋒芒。?？颂婺彷^化療顯著延長中位DFS24.84個月開啟術(shù)后輔助靶向治療新時代。Updatedoverallsurvival(OS)andexploratoryanalysisfromtherandomized,phaseIIEVANstudyoferlotinib(E)versusvinorelbinepluscisplatin(NP)asadjuvanttherapyinChinesepatientswithstageIIIAEGFR+NSCLC.厄洛替尼(E)vs長春瑞濱+順鉑(NP)輔助治療中國IIIA期EGFR+NSCLC患者的隨機II期EVAN研究：探索性分析和OS更新DongshengYue1,ShiDongXu2,

QunWang3.XiaofeiLi4,YiShen5,HengZhao6.ChunChen7,WeiminMao8,WeiLu9,JunfengLiul0,LanJunZhang11,HaitaoMa12,QiangLo13,YueYang14,YongyuLiu15,HaiquanChen16,ZhenfaZhang1,BinZhang1.FuyuGong17,ChangliWang1TKI在輔助治療IB-IIIAEGFR突變陽性NSCLC應(yīng)用已經(jīng)十分廣泛，然而僅在IIIA期NSCLC患者中的治療數(shù)據(jù)依然缺失EVAN研究旨在探索厄洛替尼（E）vs長春瑞濱+順鉑（NP）用于EGFR突變陽性IIIA期NSCLC完全手術(shù)患者后輔助治療的療效和安全性該研究已達到主要研究終點并且已預(yù)先發(fā)表：E組2年DFS率為81.4%（95%CI，69.6-93.1）vsNP組44.6%（95%CI，26.9-62.4）（HR=1.823；95%CI，1.194-2.784；P=0.0054）本次報告了EVAN研究5年OS和探索性結(jié)果，最長隨訪時間43個月（cutoff時間：2021年1月6日）患者1:1隨機分配至厄洛替尼（E）組（n=51，150mg/d）或長春瑞濱+順鉑（NP）組（n=51，長春瑞濱25mg/m2：第1和8天應(yīng)用，順鉑75mg/m2：第1天應(yīng)用，21天為1周期）47例患者接受全外顯子測序分析（WES）（E，n=24；NP，n=23）研究背景研究方法研究背景與方法厄洛替尼組較NP組改善ITT人群的OS和5年生存率厄洛替尼組中位OS為84.2個月（95%CI，78.1-）vsNP組61.1個月（95%CI，39.6-82.1）（HR，0.318；95%CI，0.151-0.670）；5年生存率為84.8%（95%CI，72.0-97.6）和51.1%（95%CI，34.7-67.5）最常見的基線時共突變?yōu)門P53、MUC16、FAM104B、KMT5A和DNAH9和其他類型EGFR突變（無論EGFR突變亞組如何，發(fā)生率相似）厄洛替尼治療組患者，SNP突變UBXN11與較差的DFS率具有顯著相關(guān)性（P=0.0111）表1.OS和5年生存率圖1.E組和NP組治療ITT人群的OS結(jié)果研究結(jié)果圖2.基線時最常見的EGFR共突變圖3.基因突變患者和野生型患者DFS比較研究結(jié)果該研究為首個證明了EGFR-TKI治療較化療對于III期EGFR+NSCLC患者OS改善具有臨床意義的隨機研究基線時發(fā)生的共突變可能與DFS降低具有相關(guān)性，期待更進一步的研究確認(rèn)該研究結(jié)果結(jié)論主要終點：II/IIIA期患者研究者評估的DFS次要終點：總?cè)巳旱腄FS，2、3、4、5年DFS率，OS，安全性，HRQoL奧希替尼80mgqd安慰劑qd完全切除的IB、II、IIIA期NSCLC，接受或未接受輔助治療≥18歲(日本/臺灣：≥20歲)WHOPS0-1分確診的原發(fā)非鱗NSCLCEx19del/L858R手術(shù)或隨機前腦部MRI或CT掃描完全切除，切緣陰性手術(shù)與隨機間的最大時間間隔如未做輔助化療，間隔10周如做過輔助化療，間隔26周II/IIIA期和總?cè)巳旱腄FS主要和次要終點以及患者研究者評估的DFS先前已報道。奧希替尼輔助治療給相關(guān)人群帶來具有高度統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的DFS改善ADAURA研究:奧希替尼輔助治療可切除的EGFRmNSCLC分層因素：分期(IBvsIIvsIIIA)EGFR(Ex19delvsL858R)種族(亞裔vs非亞裔)計劃治療3年治療至疾病復(fù)發(fā)治療完成滿足終止條件隨訪復(fù)發(fā)前：第12周和24周，然后每24周滿5年，然后每年一次復(fù)發(fā)后：每24周滿5年，然后每年一次（患者基線特征）特征患者接受輔助化療IB期21626%II期23171%IIIA期23580%＜70歲50966%≥70歲17342%WHOPS043460%WHOPS124860%入組亞洲41465%入組亞洲以外26853%輔助化療應(yīng)用情況682例患者中，410例（60%）接受了輔助化療，中位4個周期絕大多數(shù)患者（409/410）接受的是含鉑化療，大多為II/IIIA期（76%），少數(shù)為IB期（26%）接受輔助化療的比例在＜70歲和亞洲患者更高，且不受WHOPS的影響WuYL,etal.2020WCLC.OA06.04.無論是否接受過輔助化療，奧希替尼輔助治療均較安慰劑顯著改善DFS支持奧希替尼作為更為有效的治療手段用于完全切除術(shù)后的ⅠB～ⅢA期EGFRmNSCLC患者的輔助治療研究結(jié)果JournalofClinicalOncology刊發(fā)了評論文章，從研究證據(jù)水平，社會倫理，經(jīng)濟性三個層面討論了ADAURA研究存在的局限性，呼吁對于該研究結(jié)果應(yīng)辯證看待。JCO發(fā)文評述ADAURA研究

耐藥的考量在術(shù)后輔助治療中過早地引入奧希替尼，進而導(dǎo)致患者真正復(fù)發(fā)時喪失一線EGFR-TKI靶向治療機會；奧希替尼在晚期NSCLC中耐藥機制比較復(fù)雜且尚未明朗,引入術(shù)后輔助后續(xù)發(fā)生耐藥？

安全性的考量化療雖然副作用大，但4個周期就可以結(jié)束治療；在ADAURA研究中，46%的患者發(fā)生腹瀉(2%為3級及以上)，25%的患者與甲溝炎相關(guān)，18%的患者與口腔炎相關(guān)奧希替尼治療三年，除了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，長期的不良反應(yīng)會造成患者身體虛弱；IF:44.544主要研究終點：DFS次要研究終點：OS、安全性、HRQoL和生物標(biāo)志物分析NCT02448797研究類型：EVIDENCE是一項隨機、對照、開放、多中心的III期注冊臨床研究組長單位：上海肺科醫(yī)院周彩存

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行*腺癌或鱗癌患者：NP-長春瑞濱聯(lián)合順鉑；非鱗癌患者：PP-培美曲塞聯(lián)合順鉑*輔助化療進展后可選擇?？颂婺徇M行后續(xù)治療R0切除II-IIIA期NSCLC確認(rèn)EGFR

Del19或21L858R突變(ARMS-PCR，中心實驗室)≧18歲，<70歲ECOGPS0-1預(yù)計生存期≥1年N=322?？颂婺?25mgTID2年標(biāo)準(zhǔn)輔助化療（NP/PP）*4周期21天、周期R1:1復(fù)發(fā)、不耐受毒性或死亡R0切除術(shù)后3-8周時間內(nèi)隨機入組EVIDENCE研究:?？颂婺釋Ρ葮?biāo)準(zhǔn)化療NCT02448797EVIDENCE基線特征埃克替尼相比化療顯著延長DFS15?？颂婺岷突煹闹形怀掷m(xù)治療時間分別為22.2個月，2.8個月。?？颂婺岷突煹腄FS分別是46.95個月，22.1個月，HR=0.36;95%CI,0.24-0.55;P<0.0001PresentedByDr.CaicunZhou,MDat2020WCLC(abstract3605#)埃克替尼安全可耐受16PresentedByDr.CaicunZhou,MDat2020WCLC(abstract3605#)中位治療時間：?？颂婺幔?2.2個月（1.1-27.8）化療：2.8個月（0.7-3.6）≥3級TRAE：4.5%vs59.7%埃克替尼組最常見的3/4級治療相關(guān)的不良事件：皮疹（1.9%）；化療組最常見的3/4級治療相關(guān)的不良事件:中性粒細(xì)胞減少(41.0%)、白細(xì)胞減少(19.4%)、嘔吐(12.9%)和惡心(7.2%)。未發(fā)生間質(zhì)性肺病DifferentexposuredurationofadjuvanticotinibinstageⅡ-ⅢAnon-smallcelllungcancerpatientswithpositiveEGFRmutation(ICOMPAREstudy):randomized,

open-labelphase2study.在EGFR突變陽性的II-IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者中，使用不同劑量的?？颂婺彷o助治療的暴露時間(ICOMPARE研究):一項隨機、開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究ChaoLyu1，RuiWang2，ShaoleiLi1，ShiYan1，YuzhaoWang1，JinfengChen1，LiangWang1，YinanLiu1，ZhanlinGuo3,JiaWang1，YuquanPei1，LeiYu4，NanWu1，JunChen5,YanhengLiu6,ShanqingLi7,BingHan8,LiemingDing9，LiMao9，YueYang1已有多個Ⅲ期隨機研究證實了EGFR-TKIs的輔助治療療效。最近在已經(jīng)切除的EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者中進行的Ⅲ期隨機對照試驗(ADAURA)顯示，與安慰劑相比，每天服用一次奧希替尼可顯著提高患者中位無病生存期1。此外，中國的Ⅲ期研究(EVIDENCE)表明，與化療相比，?？颂婺犸@著延長了Ⅱ-ⅢA期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的無病生存期，并顯示出更好的耐受性和安全性2。此外，最近在NCI進行的一項針對IB-ⅢA期NSCLC患者的多中心研究(ALCHEMIST)，旨在探索輔助靶向治療是否可以最大限度地提高患者總生存期3。然而，很少有研究探索EGFR突變肺癌患者的輔助靶向治療時間。這項ICOMPARE研究(NCT01929200)旨在比較2年輔助性?？颂婺嶂委熀?年?？颂婺嶂委熗耆谐蟮蘑?ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者的療效。1.WuYL，etal.NEnglJMed.2020;383:1711-1723.2.ZhouC，etal.JournalofThoracicOncology2021;16:S232.3.SandsJ，etal.ALCHEMIST:Adjuvanttargetedtherapyorimmunotherapyforhigh-riskresectedNSCLC2020;38(15_suppl):TPS9077-TPS9077.研究背景年齡18-75歲完全切除后病理分期為Ⅱ-ⅢA期肺腺癌。存在EGFR突變的患者：外顯子19(框內(nèi)缺失；19del)或21(Leu858Arg點突變；L858R)。在手術(shù)前沒有接受過任何抗腫瘤治療。其他入組標(biāo)準(zhǔn)包括ECOGPS評分≤2分和適當(dāng)?shù)钠鞴俟δ堋６嘀行?、開放標(biāo)簽、前瞻性隨機II期研究符合入組條件的患者在手術(shù)切除后4-6周被隨機分配(1:1)至接受1年或2年的埃克替尼輔助治療組(125mg，每日3次)。主要研究終點：研究者評估的無病生存期(DFS)，定義為從隨機化到有記錄的疾病復(fù)發(fā)或死亡(以先發(fā)生者為準(zhǔn))的時間。次要終點：總生存期(OS；從隨機化到任何原因?qū)е滤劳龅臅r間)和安全性。關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)實驗設(shè)計研究終點研究目的與方法2013年9月至2018年10月，共有109例患者入組并接受治療(ITT人群)。治療組之間患者的基線特征平衡。特征1年治療組（n=55）2年治療組（n=54）性別男17（31%）19（35%）女38（69%）35（65%）年齡(歲)中位5958.5吸煙史是12（22%）11（20%）否43（78%）43（80%）ECOGPS評分022（40%）17（31%）132（58%）35（65%）21（2%）2（4%）數(shù)據(jù)均表示為n(%)，除非另有說明ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組；EGFR：表皮生長因子受體；19del：外顯子19的框內(nèi)缺失；L858R：外顯子21的Leu858Arg點突變。續(xù)表肺癌切除方式肺葉切除術(shù)54（98%）51（94%）雙肺葉切除術(shù)1（2%）3（6%）腫瘤直徑中位（cm）2.82.5腫瘤分期ⅡA18（33%）18（33%）ⅡB11（20%）10（19%）ⅢA26（47%）26（48%）EGFR突變類型19外顯子缺失31（56%）29（54%）21外顯子L858R突變24（44%）25（46%）樣本基線特征中位隨訪時間44.1個月(至2020年8月24日)，1年組中位DFS為32.9個月(95%可信區(qū)間26.6~44.8)，發(fā)生事件數(shù)25例(46.3%)；2年組中位DFS為48.9個月(95%可信區(qū)間33.2~70.1)，發(fā)生事件數(shù)31例(56.4%)。與1年相比，2年的?？颂婺嶂委煹闹形籇FS更高(HR0.512，95%CI0.278-0.942，p=0.029)無病生存期DFS研究結(jié)果——DFS總體而言，1年組55名患者中，13例(24%)產(chǎn)生OS事件，2年組54名患者中，7例(13%)產(chǎn)生OS事件。與1年治療(HR0.344，95%CI0.126-0.946，p=0.032)相比，盡管OS尚未達到中位數(shù)，2年組與OS延長有關(guān)。1年組和2年組的6年OS率分別為51.3%和74.6%。OS率研究結(jié)果—OS共51例患者復(fù)發(fā)，治療期間記錄14例(1年組4例，2年組10例)。與1年組相比，2年組在?？颂婺嶂委熃Y(jié)束后有延長DFS的趨勢，但這一差異并不顯著，對應(yīng)的中位DFS分別為26.8月和20.9月(p=0.119)。治療結(jié)束后DFS研究結(jié)果—治療結(jié)束后DFS在51例復(fù)發(fā)患者中，32例(63%)繼續(xù)服用?？颂婺帷Ｔ?0例可分析病例中，兩個治療組的確認(rèn)ORR為66.7%(20例患者，1年組18例中12例，2年組12例中8例)?？傮w中位PFS為18個月，組間PFS無差異(p=0.507)。事件1年治療組2年治療組合計N181230ORR(n)66.7%(12)66.7%(8)66.7%(20)95%CI0.410,0.8670.349,0.9010.472,0.827DCR(n)88.9%(16)83.3%(10)86.7%(26)95%CI0.653,0.9860.516,0.9790.893,0.962研究結(jié)果—復(fù)發(fā)后再治療研究結(jié)果—安全性不良事件所有級別≥3級所有級別≥3級皮疹/皮膚瘙癢皮膚干燥口腔潰瘍口干肝功能障礙喘憋嘶啞咳嗽腹瀉脫發(fā)惡心中性粒細(xì)胞減少/白細(xì)胞減少抑郁鉤甲心肌梗死疲勞1年組有41名患者(75%)、兩年組有36名患者(67%)報告了治療相關(guān)的不良事件。大多數(shù)治療相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度為1-2級。最常見的不良事件主要是皮疹(1年組44%，2年組41%)，其次是腹瀉(1年組33%，2年組33%)。這項II期研究表明，與1年治療組相比，2年輔助性?？颂婺嶂委煹腄FS顯著增加，甚至OS可能延長，而毒性沒有增加。這些發(fā)現(xiàn)可能預(yù)示了長時間的EGFR-TKIs暴露與生存結(jié)果的改善密切相關(guān)。ADAURA研究已經(jīng)報道，3年的奧希替尼治療顯著改善患者的DFS1。有必要進行進一步的研究，以探索EGFR-TKIs輔助治療的最佳持續(xù)時間。1.WuYL，etal.NEnglJMed.2020;383:1711-1723.?？颂婺岖@2021CSCO指南Ⅰ級推薦用于NSCLC術(shù)后輔助治療。2021年12月3日，鹽酸?？颂婺幔▌P美納?）術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥談判成功，被納入國家醫(yī)保目錄。凱美納?填補了醫(yī)保目錄內(nèi)非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療口服靶向藥物的空白。結(jié)論Adjuvantgefitinibversuscisplatin/vinorelbineinJapanesepatientswithcompletelyresected,EGFR-mutated,stageII-IIInon-smallcelllungcancer(IMPACT,WJOG6410L):Arandomizedphase3trial.吉非替尼對比順鉑/長春瑞濱聯(lián)合輔助治療完全切除的EGFR突變II-III期非小細(xì)胞肺癌日本患者(IMPACT,WJOG6410L)：一項隨機Ⅲ期研究HirohitoTada,1TetsuyaMitsudomi,2TakeharuYamanaka,3KenjiSugio,4MasahiroTsuboi,5IsamuOkamoto,6YasuoIwamoto,7NoriakiSakakura,8ShunichiSugawara,9ShinjiAtagi,10ToshiakiTakahashi,11HidetoshiHayashi,2MorihitoOkada,12Hidetoshilnogawa,13HiroshigeYoshioka,14KazuhisaTakahashi,15MasahikoHigashiyama,16IchiroYoshino,17KazuhikoNakagawa,2WestJapanOncologyGroup盡管基于鉑類的輔助治療已經(jīng)成為II-III期可切除NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但輔助化療后的患者復(fù)發(fā)率依然居高不下ANITA研究中，化療組中位DFS（IB-IIIA期）為36.3個月EGFR-TKI為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案這些研究表明輔助EGFR-TKI可能改善完全切除II-III期EGFR突變NSCLC患者結(jié)局本次匯報的III期研究，比較了吉非替尼輔助治療vs順鉑+長春瑞濱輔助治療用于EGFR突變NSCLC患者的療效和安全性IMPACT：IressaforMutationPositiveasAdjuvantChemo-Therapy研究背景目標(biāo)DFSHR值為0.65，假設(shè)中位DFS為28個月vs.43個月假設(shè)power值為80%，采用分層Log-Rank檢驗，單側(cè)為2.5%，計算樣本量為230例患者計劃兩次期中分析釆用Lan-DeMets消耗α法、O'Brien-Fleming法校正1類錯誤復(fù)發(fā)或者第二原發(fā)性腫瘤通過獨立中央評審委員會（BICRC）評估研究方法及統(tǒng)計學(xué)考量療效評估時間表每6個月：對比胸部/腹部CT每12個月：腦部MRI，PET/CT或骨掃描吉非替尼250mg/d治療24個月或直至疾病進展或不可接受的毒性順鉑80mg/m2

第1天，聯(lián)合長春瑞濱25mg/m2

第1天和第8天，每3周1次，治療4個周期主要研究終點DFS（BICRC評估）次要研究終點OS安全性和耐受性復(fù)發(fā)模式完全可切除的II-III期NSCLC肺葉切除術(shù)或更多除T790M突變外的EGFR突變（19外顯子突變或L858R突變）ECOGPS0-1患者≥20歲&＜75歲N=230研究方法分層因素：機構(gòu)II期vsIII期(UICCTNM7版分期)性別年齡＜65歲vs≥65歲2011年9月-2015年12月日本25家中心納入234例患者日期截止時間：2020年12月28日研究流程圖順鉑+長春瑞濱組已發(fā)生3例治療相關(guān)死亡（TRD）完成治療未繼續(xù)治療復(fù)發(fā)或繼發(fā)腫瘤患者請求研究者判斷由于不良事件方案違背治療完成率患者基線數(shù)據(jù)DFS（ITT人群）DFS亞組分析（ITT人群）OS（ITT人群）OS亞組分析（ITT人群）血液和淋巴中性粒細(xì)胞減少白細(xì)胞減少貧血神經(jīng)胃腸道綜合檢查脫發(fā)痤瘡樣皮炎皮疹皮膚發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少甲溝炎肺炎感染疲勞自殺惡心嘔吐神經(jīng)性厭食腹瀉粘膜炎神經(jīng)病變腦梗ALT增加AST增加BUN增加低鈉血癥不良反應(yīng)*腦轉(zhuǎn)移吉非替尼組經(jīng)卡方檢驗，p=0.07切緣/其他局部淋巴結(jié)胸膜/積液局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移*肺轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移其他首次復(fù)發(fā)部位（包括重復(fù)計數(shù)）吉非替尼組的3例患者和順鉑/長春瑞濱組的2例患者由于發(fā)生了二次原發(fā)腫瘤被排除在外其他TKIs（TKI治療的臨床研究）RELAY（禮來）1FLAURA（AZ）2ARCHER1050（輝瑞）1ASP8273（安斯泰來）3*奧希替尼2016年3月被批準(zhǔn)用于T790M突變，2018年8月用于一線治療復(fù)發(fā)后的后續(xù)治療IMPACT研究未能證明吉非替尼較順鉑/長春瑞濱對于完全切除EGFR突變NSCLC患者具有改善DFS的優(yōu)勢輔助吉非替尼治療有可接受的輕微毒性順鉑/長春瑞濱組有3例患者因治療死亡DFS/OS明顯的非劣效性可以證明吉非替尼輔助治療對于亞組人群是可以考慮的，尤其是不適合應(yīng)用順鉑/長春瑞濱輔助化療治療的患者結(jié)論ADJUVANTIMPACTEVANEVIDENCEADAURA研究III期III期II期III期III期EGFR-TKI吉非替尼厄洛替尼埃克替尼奧希替尼TKI組人數(shù)11111651160339中心數(shù)271629228（18）主要研究終點DFS（II-IIIA）DFS（II-III）2年DFS率（IIIA）DFS（II-IIIA）DFS（II-IIIA）是否為中國注冊性研究否否否是是EGFR(19,21)(19,21)（19,21）(19,21)(19,21)TKI治療時間2年2年2年2年3年TKI中位治療時間21.9mNA23.9m22.2m22.5m對照組化療(長春瑞濱+順鉑)化療(長春瑞濱+順鉑)化療(長春瑞濱+順鉑)化療(長春瑞濱+順鉑/培美曲塞+順鉑)安慰劑既往系統(tǒng)性治療無無無無可接受完成輔助化療（60%）分期II-IIIA期II-III期IIIA期II-IIIAIB-IIIA期ECOGPS0-10-10-10-10-1復(fù)查間隔前3年3個月/次，之后6個月/次每6個月胸部/腹部CT評估療效，每12個月腦MRI、PET/CT或骨掃描6w，12w，后續(xù)3年內(nèi)3個月/次，之后6個月/次前2年3個月/次，之后6個月/次12w一次，24w一次，之后24w//次,直至5年重要術(shù)后輔助研究方案設(shè)計及基線情況ADJUVANTIMPACTEVANEVIDENCEADAURATKI吉非替尼厄洛替尼?？颂婺釆W希替尼mDFS30.8mvs19.8m

HR=0.56p=0.00135.9mvs25.0mHR=0.92P=0.6342.4m

vs21.0m

HR=0.268p<0.000146.95mvs22.11mHR=0.36

p＜0.0001NRvs20.4mHR=0.17p＜0.0001mOS75.5mvs62.8m

HR=0.92p=0.6745年OS率78.0%vs74.6%HR=1.03p=0.8984.2m

和61.1mHR=0.318p=0.0015NRNR2年DFS率——63.7%vs52.3%81.4%VS44.6%——90%VS44%（II/IIIA）3年DFS率39.6%

VS32.5%——54.2%

VS19.8%63.88%vs32.47%80%

VS28%重要術(shù)后輔助研究療效一覽ALINA（NCT03456076）是一項國際多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照的Ⅲ期研究，旨在評價阿來替尼輔助治療與含鉑化療相比在完全切除的ⅠB期（腫瘤≥4cm）至ⅢA期ALK陽性NSCLC患者中的有效性和安全性研究仍在進行中1./ct2/show/study/NCT034560762./clinicaltrials.searchlistdetail.dhtmlALINA：阿來替尼vs化療輔助治療ALK陽性NSCLC02NSCLC輔助免疫治療01NSCLC輔助靶向治療Atezo(1LPD-L1+)Nivo+Ipi(1L

PD-L1≥1%)Nivo+Ipi+chemo(1L)Durva(UnresectableStageⅢ)免疫治療改寫NSCLC治療格局Felipetal.ESMO2021.LBA9.兩組均包括觀察和按照相同時間表定期掃描檢查疾病復(fù)發(fā)情況。IC，腫瘤浸潤免疫細(xì)胞。a根據(jù)SP142檢測。b雙側(cè)α=0.05。Stratificationfactors分層因素性別

分期（IB期vsII期vsIIIA期）組織學(xué)分型PD-L1腫瘤表達狀態(tài)（TC2/3和任何ICvsTC0/1和IC2/3vsTC0/1和IC0/1）a主要終點研究者評估的DFS層級檢驗:PD-L1TC≥1%(SP263)II-IIIA期人群所有隨機化II-IIIA期人群ITT（所有隨機化IB-IIIA期）人群關(guān)鍵次要終點ITT（所有隨機化IB-IIIA期）人群的OSPD-L1TC≥50%(SP263)II-IIIA期人群的DFS所有3個人群的3年和5年DFS不允許交叉R1:1阿替利珠單抗1200mgq21d

16周期最佳支持治療N=1005生存隨訪1-4個周期順鉑+培美曲塞、吉西他濱、多西他賽或長春瑞濱N=1280PD-L1TC≥1%II-IIIA期人群DFSb所有隨機化II-IIIA期人群DFSbITT人群DFSb

（所有隨機化IB-IIIA期）ITT人群OSb

（所有隨機化IB-IIIA期）如果陽性:如果陽性:如果陽性:層級統(tǒng)計檢驗在DFS中期分析時達到終點在DFS中期分析時未達到終點，正在進行隨訪OS數(shù)據(jù)不成熟，未正式檢驗終點IMpower010:

在IB-IIIA期可切除NSCLC患者輔助化療后阿替利珠單抗vs最佳支持治療完全切除的IB-IIIA期NSCLC根據(jù)UICC/AJCC第7版IB期腫瘤≥4cmECOGPS0-1分肺葉切除術(shù)/全肺切除術(shù)具有用于PD-L1分析的腫瘤組織IMpower010：

PD-L1TC≥1%II-IIIA期、所有隨機化II-IIIA期和ITT人群的DFS均顯著改善Felipetal.ESMO2021.LBA9.臨床截止日期：2021年1月21日。a根據(jù)SP263檢測。b分層對數(shù)秩檢驗。c超過DFS的顯著性邊界。d未超過DFS的統(tǒng)計學(xué)顯著性邊界。

1.WakeleeH,etal.JClinOncol.2021;39(suppl15):8500.阿替利珠單抗(n=248)BSC

(n=228)中位DFS

(95%CI),moNE

(36.1,NE)35.3

(29.0,NE)分層HR(95%CI)0.66(0.50,0.88)P

值b0.004c阿替利珠單抗(n=442)BSC

(n=440)中位DFS

(95%CI),mo42.3

(36.0,NE)35.3

(30.4,46.4)分層HR(95%CI)0.79(0.64,0.96)P

值b0.02c中位隨訪:

32.2個月(范圍,0-57.5)所有隨機化II-IIIA期人群阿替利珠單抗(n=507)BSC

(n=498)中位DFS

(95%CI),moNE

(36.1,NE)37.2

(31.6,NE)分層HR(95%CI)0.81(0.67,0.99)P

值b0.04d中位隨訪:

32.2個月(范圍,0-58.8)ITT人群（隨機化IB-IIIA期）中位隨訪:

32.8個月(范圍,0.1-57.5)PD-L1TC≥1%

II-IIIA期人群IMpower010研究是目前首個證實免疫療法可顯著改善早期可切除NSCLC患者DFS的Ⅲ期臨床研究，阿替利珠單抗已獲FDA批準(zhǔn)用于手術(shù)和含鉑化療后，PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC的輔助治療IMpower010：各組間的復(fù)發(fā)模式相似Felipetal.ESMO2021.LBA9.臨床截止日期：2021年1月21日。a僅包括“局部”和/或“區(qū)域”復(fù)發(fā)的患者。b僅包括有遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移的患者；患者可能有>1個遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。c僅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分類的子集；包括僅有遠(yuǎn)處CNS轉(zhuǎn)移部位的患者。未納入CNS和其他部位均有復(fù)發(fā)的患者。dBSC組1例患者有遠(yuǎn)處+第二原發(fā)非肺部位轉(zhuǎn)移。僅局部區(qū)域復(fù)發(fā)a僅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移b局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均有僅CNSc第二原發(fā)肺癌39.241.216.711.8患者,%504030102030405010020PD-L1TC≥1%II-IIIA期2.9Atezo(n=73)BSC(n=102)38.447.912.311.01.4n=35n=28n=9n=8n=1n=12n=3n=17n=40n=42ITTIB-IIIA期40.436.9n=38n=2542.937.8n=27n=14患者,%dn=7n=3Atezo(n=156)BSC(n=203)n=67n=59n=82n=7517.318.79.012.31.93.4所有隨機化II-IIIA期40.738.1n=34n=2342.239.5n=25n=14患者,%dn=5n=2Atezo(n=147)BSC(n=189)n=58n=62n=77n=7217.018.09.512.21.42.6403010203040501002050403010203040501002050復(fù)發(fā)模式IMpower010：

PD-L1TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者中，阿替利珠單抗組顯著延緩疾病復(fù)發(fā)Felipetal.ESMO2021.LBA9.臨床截止日期：2021年1月21日。LR，局部區(qū)域。a事后描述性分析。僅LR中位復(fù)發(fā)時間（月）PD-L1TC≥1%II-IIIA期所有隨機化II-IIIA期ITTIB-IIIA期僅遠(yuǎn)處LR和遠(yuǎn)處僅CNS3.9-35.32.9-37.30.7-36.11.5-35.72.3-42.31.3-34.20.7-35.54