PAGEPAGE1附件3.多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（征求意見稿）多組分生化藥的原材料來源于人、動物的組織或者體液，或者通過發(fā)酵而來。其產(chǎn)品的組成成分不明確、按照化學(xué)藥品的質(zhì)控方式很難控制其質(zhì)量；并且動物來源、工藝和條件的細小變化均有可能導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，而這些質(zhì)量上的變化較難通過終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗加以控制，從而會引發(fā)不可預(yù)測的不良反應(yīng)。另外，生化藥注冊上市的歷史過程復(fù)雜，部分生化藥安全性和有效性尚不確切。因此，對多組分生化藥注射劑的評價，除考慮與普通化學(xué)藥注射劑相同的問題之外，還應(yīng)結(jié)合其特點進行研究與評價。目前已有的多組分生化藥均按化學(xué)藥品管理，技術(shù)要求也基本與化藥一致，但基于前述原因，現(xiàn)行化學(xué)藥的技術(shù)要求在控制人畜共患病毒的傳播、終產(chǎn)品的質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全性有效性方面仍存在不足，因此，在參考生物制品的技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，并結(jié)合生化藥審評中的實際經(jīng)驗起草了以下針對多組分生化藥注射劑的技術(shù)要求。一、劑型及規(guī)格選擇的合理性、必要性對于選擇注射途徑給藥劑型的合理性、必要性評價通常應(yīng)綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、生物學(xué)特性、臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性，此外，還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性和生產(chǎn)成本。規(guī)格選擇的合理性、必要性則是根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進行必要的修訂。多組分生化藥注射劑劑型的選擇和規(guī)格的設(shè)定同樣遵循上述原則，基本要求如下：1、劑型選擇的合理性、必要性注射劑多數(shù)為靜脈給藥直接進入人體，其質(zhì)量問題會引起嚴重的安全性風(fēng)險，且生化藥物源自生物體，來源復(fù)雜、組成不明確，微生物污染除細菌、霉菌、酵母菌外，還有源自生物體的病毒等，故無論從質(zhì)量控制和無菌保證方面均較化學(xué)藥品更為困難，所以，在研發(fā)和評價多組分生化藥注射劑時首先要考慮注射劑型開發(fā)的必要性。如果臨床確實需要、雜質(zhì)可控、有可靠的病毒滅活工藝、無菌能保證，才可以開發(fā)成注射劑。注射劑通常包括輸液、粉針及小水針三種劑型，多組分生化藥注射劑應(yīng)重點考慮無菌保證水平和質(zhì)量穩(wěn)定可控，同時，也需要結(jié)合工藝的可行性、臨床使用的方便性以及藥物經(jīng)濟學(xué)等因素選擇最優(yōu)劑型。原則上，對于國內(nèi)、外已上市注射劑，如已上市劑型合理（所仿產(chǎn)品無詳細臨床研究資料，對于劑型的合理性尚不能肯定的情況除外），研制產(chǎn)品應(yīng)首選已上市劑型；如已上市劑型存在明顯不合理之處，則不宜再仿制該劑型。對于創(chuàng)新產(chǎn)品，或依據(jù)國內(nèi)外已上市注射劑改變劑型的產(chǎn)品，對于劑型合理性的評價可考慮如下原則：1）從無菌保證水平及藥物經(jīng)濟學(xué)角度而言（采用常規(guī)熱壓滅菌條件，無菌保證水平可達到10－6，對于無菌生產(chǎn)工藝，最終產(chǎn)品達到的無菌保證水平為10－3），因此應(yīng)優(yōu)先選擇無菌保證度高的劑型，其次要兼顧其他與藥物安全性相關(guān)的指標以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。如藥物能制備為質(zhì)量穩(wěn)定可控的輸液或小水針（微生物學(xué)符合要求，雜質(zhì)控制水平可接受，在適宜貯藏和包裝條件下的穩(wěn)定性較好），不宜選擇粉針。2）在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，或存在配伍問題的藥物，以及對高溫不穩(wěn)定，在常規(guī)輸液劑熱壓滅菌條件下有明顯降解的藥物，不宜選擇輸液。3）對于溶液狀態(tài)穩(wěn)定性差，且制備為小水針也無法耐受熱壓滅菌，并且最終貯存條件較為苛刻的藥物，不宜由粉針改為小水針。4）鑒于多組分生化藥劑型變更后產(chǎn)品的質(zhì)量可能發(fā)生變化，故應(yīng)進行相應(yīng)的藥學(xué)研究、藥理毒理研究和臨床試驗。對于由其他給藥途徑改為注射劑的品種，在充分分析開發(fā)注射劑必要性的基礎(chǔ)上，還應(yīng)與現(xiàn)有劑型進行安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定可控性方面的比較分析，尤其要對影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)，在數(shù)量和種類上與原劑型比較是否無明顯增加，明確所改劑型的特點和優(yōu)勢，并對改變后的劑型進行相應(yīng)的藥學(xué)研究、藥理毒理研究和臨床試驗。2、規(guī)格選擇的合理性、必要性1）創(chuàng)新藥（包括新的給藥途徑）規(guī)格評價的一般原則（1）根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進行必要的修訂。（2）工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設(shè)備等的限制）。2）非創(chuàng)新藥規(guī)格評價的一般原則產(chǎn)品規(guī)格應(yīng)根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定。原則上，對于國內(nèi)、外已上市注射劑，如已上市規(guī)格合理（所仿產(chǎn)品無詳細臨床研究資料，對于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外），應(yīng)首選已上市同劑型的相同規(guī)格；已上市規(guī)格明顯不合理的，則不宜再仿制該規(guī)格。對于仿制國內(nèi)外已上市產(chǎn)品同時增加規(guī)格、改變劑型產(chǎn)品的規(guī)格選擇、對已上市產(chǎn)品增補規(guī)格的，應(yīng)符合以下要求：（1）所選規(guī)格應(yīng)在說明書規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)。（2）所選規(guī)格應(yīng)屬常規(guī)規(guī)格（如粉針和水針主藥量為0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0…….或2、4、8等，水針體積規(guī)格為1、2、5、10、20毫升；輸液制劑體積規(guī)格為50、100、250、500毫升等）。（3）所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護士、病人用藥及藥劑科對藥品的管理。（4）對于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應(yīng)有充分數(shù)據(jù)說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變，一般應(yīng)按照創(chuàng)新藥的評價原則進行評價。多組分生化藥規(guī)格的設(shè)定，除遵循上述原則外，還要重點關(guān)注不同規(guī)格產(chǎn)品中的主要成分的種類和比例應(yīng)保持一致。二、制備工藝研究多組分生化藥的組成、質(zhì)量與原材料和制備工藝密切相關(guān)，同時生化藥在控制人畜共患病傳播方面有其特殊和嚴格的要求，因此單靠質(zhì)量標準不能全面控制此類產(chǎn)品的質(zhì)量，必須要結(jié)合起始原料和工藝過程的控制才能較有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保證質(zhì)量的一致性。因此起始原料的質(zhì)量要求、工藝過程均屬于質(zhì)量控制的一部分，應(yīng)將原材料控制和工藝過程控制作為質(zhì)量標準的一部分納入質(zhì)量控制體系，以盡可能控制起始原料、制備工藝對終產(chǎn)品的組成和含量的影響，實現(xiàn)全過程控制。鑒于多組分生化藥注射劑的上述特殊性，即使按照已有國家標準申報的品種，其研究工作的總體思路基本上也應(yīng)按照新申請的生化藥品種進行。1、原材料的控制1）動物來源的原材料對于來源于動物器官或組織的多組分生化藥注射劑，由于原材料來源復(fù)雜，動物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境、年齡、采集時間、采集方法等對其有效成分的含量和比例可能會產(chǎn)生較大的影響。因此，需首先明確原材料的供貨來源，對提取所用的組織或器官的動物來源和采集制訂相應(yīng)的要求（包括動物種屬、年齡、采集部位及方法等），并制訂原材料的質(zhì)控標準，根據(jù)動物可能攜帶的人畜共患病病原體情況制訂相應(yīng)的檢疫要求，規(guī)定詳細的檢疫方法。2）來源于人類體液的原材料對于來源于人類體液（如血液、尿液等）的多組分生化藥注射劑，要明確目標人群的入選標準（包括健康狀況的檢查標準），明確人類體液的收集方法和要求，制定嚴格的質(zhì)控方法和標準，并對體液中含有的病原微生物進行嚴格控制。3）牛源性原材料為防止牛海綿狀腦病通過用藥途徑的傳播，根據(jù)國藥監(jiān)注[2002]238號《關(guān)于進一步加強牛源性及其相關(guān)藥品監(jiān)督管理的公告》的有關(guān)規(guī)定，生化藥應(yīng)盡量避免使用牛源性原材料，不得使用取自于高危險性的牛組織的牛源性材料，如牛腦、脊髓、眼睛、扁桃體、淋巴結(jié)、腎上腺、回腸、近端結(jié)腸、遠端結(jié)腸、脾臟、硬腦脊髓膜、松果體、腦脊液、垂體、胎盤等。4）動物飼養(yǎng)環(huán)境的要求動物的飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）對某些生化藥品的有效組分和含量等可能有較大的影響；同時，飼養(yǎng)環(huán)境相對固定也可能在一定程度上保證動物健康狀況的一致性。因此，可以考慮參考生物制品的要求進行定點飼養(yǎng)。5）其它由于多組分生化藥的工藝對質(zhì)量控制的極端重要性，需要直接從源頭開始，全程對質(zhì)量與工藝進行控制，以保證生化藥制劑的質(zhì)量。如采用已批準上市的生化藥原料藥，則該原料藥也應(yīng)符合本文中所提出的技術(shù)要求，否則，應(yīng)從源頭開始自行生產(chǎn)?；谕瑯拥脑颍坏貌捎猛赓彽闹虚g體（包括濃縮液等）制備生化藥制劑。2、提取純化工藝生化藥的提取工藝與其組分、組成密切相關(guān)，需注意對制備工藝進行充分的研究。1）工藝依據(jù)對于按化學(xué)藥品管理的多組分生化藥，如果有相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)上市，則需提供提取工藝選擇的詳細依據(jù)，說明申報工藝與文獻及已上市相關(guān)品種提取工藝的差異及原因。同時，應(yīng)與已上市的相關(guān)生化藥組分進行全面比較和研究，提供詳細的研究資料，以說明本品的組分、組成和相關(guān)的生化藥等同或一致,注意對每一類別有效組分和每一類有效組分中的各組份進行比較，選擇多種分析方法或手段進行研究。根據(jù)試驗結(jié)果，闡述制備工藝的合理性。2）工藝研究和工藝驗證需對制備工藝進行詳細的研究，包括粉碎、提取、純化、病毒滅活、滅菌等各環(huán)節(jié)，明確工藝過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、控制方法和工藝參數(shù)，并進行充分的驗證，確定重要工藝參數(shù)范圍。研究中應(yīng)選擇能夠全面反映產(chǎn)品質(zhì)量的指標，如活性組分的含量、活性（活力）、活性組份的收率等，必要時應(yīng)通過與已上市相關(guān)生化藥組分的比較研究確定制備工藝和工藝參數(shù)。需對工藝穩(wěn)定性進行研究，考察在該制備工藝下中間體質(zhì)量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量、活性（活力）、活性組份的收率等，以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。3）中間體的質(zhì)控對提取純化工藝所得的中間體需制訂嚴格的質(zhì)控方法，并作為質(zhì)量標準的一部分。4）其它提取、純化工藝對多組分生化藥注射劑的質(zhì)量及安全性具有重要意義，因此如申請變更工藝，應(yīng)考慮進行詳細的藥學(xué)、藥理毒理、臨床研究，以證明工藝變更前后產(chǎn)品的等同或一致。3、制劑處方及制備工藝研究多組分生化藥注射劑處方及制劑工藝的研究項目和研究思路總體可以參照常規(guī)化學(xué)藥進行。對于生化藥物而言，處方及工藝研究的重點在于保證藥物在生產(chǎn)、貯藏、運輸和臨床使用過程中的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物活性。1）制劑處方工藝與穩(wěn)定性一般而言，多組分生化注射劑多含肽類、蛋白質(zhì)、多糖等物質(zhì)，這類物質(zhì)在溶液中或高濕條件下降解或聚合的速度較干燥條件下更快。研究中應(yīng)詳細了解外界條件(如pH、溫度、光照、氧濃度等)對生化藥物穩(wěn)定性的影響，選擇適宜的輔料提高制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物活性。由于多組分生化注射劑組分復(fù)雜，處方設(shè)計中需注意避免藥物和輔料的不良相互作用，處方篩選除一般研究項目外，還需考察藥物活性的改變。制劑生產(chǎn)過程可能會對某些生化藥物穩(wěn)定性和制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，這些因素包括pH、熱處理環(huán)節(jié)、凍干環(huán)節(jié)、剪切力和壓力等,需注意進行詳細的研究。此外，還需對制劑工藝的穩(wěn)定性進行研究，考察在該工藝下藥品質(zhì)量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量、活性（活力）、產(chǎn)品收率等?？傊?，這類制劑的處方和工藝研究需充分考慮生化藥品的有關(guān)特性。2）滅菌工藝滅菌工藝的選擇和驗證研究是多組分生化藥注射劑處方工藝研究的重要內(nèi)容，研究的基本方法和思路可參照化學(xué)藥注射劑相關(guān)技術(shù)要求進行，應(yīng)提供滅菌工藝的詳細驗證資料。需要注意的是，由于生化藥的特殊性，需關(guān)注滅菌處理對產(chǎn)品質(zhì)量/療效以及產(chǎn)品安全性的影響。3）輔料對輔料的要求可參照化學(xué)藥注射劑相關(guān)技術(shù)要求進行。三、病毒滅活/去除工藝驗證生化藥的原材料由于來源于不同的動物組織或者體液，為保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比較溫和的生產(chǎn)工藝和提取制備條件，因而污染的潛在病毒可能未得到有效滅活/去除，給用藥人群帶來感染的風(fēng)險性。因此，必須確立在生產(chǎn)工藝中包含能夠有效滅活/去除病毒的特定工藝步驟，并驗證其滅活/去除病毒的效能，提供病毒滅活/去除有效性驗證資料。以保證制品的病毒安全性。技術(shù)審評應(yīng)重點關(guān)注是否執(zhí)行了來源動物健康的監(jiān)測和檢疫，是否檢測了生物組織原材料的病原微生物，以及在生產(chǎn)過程中是否設(shè)立了有效的工藝步驟以滅活/去除病毒等病原微生物的潛在污染。在現(xiàn)時條件下，至少應(yīng)控制人畜共患病醫(yī)源性感染的風(fēng)險性。1、來源動物應(yīng)保證來源動物的健康符合家畜檢驗檢疫的要求，不攜帶人畜共患性疾病病原體。對于監(jiān)測和檢疫的病原微生物具體種類和方法，申報單位應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)中實際采用的動物種類，在調(diào)研病原微生物的性質(zhì)和對于人類的致病性基礎(chǔ)上，研究確定相關(guān)要求，并提供來源依據(jù)和標準。2、生物組織原材料應(yīng)根據(jù)以上調(diào)研結(jié)果，采用敏感方法檢測生物組織原材料中的病原微生物。檢測結(jié)果應(yīng)排除組織中污染有人畜共患性疾病病原體和能夠感染人類細胞的病毒。3、有效工藝步驟包括但不限于以下方法：1）巴斯德消毒法（60℃2）低PH孵放法（PH3.8±0.2，24±1℃3）干熱滅活法（80℃72小時，1004）有機溶劑處理法（S/D滅活法，1%TritonX100＋0.3%TNBP4小時以上，或者1%Tween80＋0.3%TNBP24℃5）膜過濾法（50nm或者20nm納米膜，如DV50或者DV20）以上方法應(yīng)用于具體制品時，應(yīng)針對潛在污染病毒的特點進行選擇和組合，并結(jié)合品種的實際工藝條件進行驗證。生產(chǎn)工藝中至少應(yīng)包含從機制上可以互補的兩種有效工藝步驟。如巴斯德消毒法與低PH孵放法，S/D法和干熱法等聯(lián)合步驟；如采用納米膜過濾法，可以將其作為有效工藝步驟之一，但不能單獨使用，應(yīng)將其與其他滅活工藝步驟聯(lián)合，如巴斯德消毒法與膜過濾法，低PH孵放法與膜過濾方法等；如果現(xiàn)有工藝中沒有特定有效步驟，或者達不到有效性基本要求，應(yīng)根據(jù)具體品種的理化特性及中間制品對于工藝步驟的耐受性，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下增加有效工藝步驟或者調(diào)整現(xiàn)有步驟的工藝條件。詳細解釋參見藥監(jiān)局“關(guān)于印發(fā)《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則〉的通知”（國藥監(jiān)注[2002]160號）。4、驗證設(shè)計和分析1）指示病毒的選擇指示病毒的選擇應(yīng)根據(jù)具體品種的組織原材料來源動物及其相關(guān)病毒選擇，通常應(yīng)選擇對于理化因素耐受性強或者病毒粒徑小的有一定代表性的指示病毒，包括脂包膜和非脂包膜病毒。但不宜選擇對于人類具有嚴重致病性、易傳染和播散的烈性病毒。詳細解釋參見中心公布的《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術(shù)審評一般原則》。2）驗證方法和評價通常采用與實際生產(chǎn)工藝最接近（適當縮?。┑哪M工藝條件以驗證滅活/去除病毒的效能，在未經(jīng)處理的中間品或者原液中加入一定量的感染性活病毒，經(jīng)過滅活/去除工藝步驟處理后，計算病毒感染量下降的程度，并結(jié)合病毒滅活/去除動力學(xué)資料評價生產(chǎn)工藝的特定步驟是否確實有效，通常以能夠滅活/去除4Log以上病毒濃度量作為有效工藝步驟，工藝滅活/去除的累積病毒量應(yīng)當遠超過相當于一個劑量的原液中可能含有的潛在污染病毒量（該潛在污染病毒量是指實際生產(chǎn)中不應(yīng)當出現(xiàn)的最壞情況）。另外，還應(yīng)評價滅活/去除條件對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。經(jīng)過驗證有效的工藝步驟其工藝參數(shù)（溫度、時間、膜型號和規(guī)格、滅活劑種類和濃度等）和產(chǎn)品驗證時的其它條件（溶液的pH、離子濃度、蛋白濃度、保護劑種類和濃度等）在實際生產(chǎn)過程中不得再改變，必需維持在驗證時確定的許可范圍內(nèi)。如果超出原限定的范圍，需要重新進行驗證。四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究由于多組分生化藥組成不明確，使得質(zhì)量研究具有一定的難度。除了遵循化學(xué)藥物質(zhì)量研究的有關(guān)指導(dǎo)原則外，多組分生化藥物質(zhì)量研究應(yīng)緊密結(jié)合工藝和生化藥的特點，充分考慮產(chǎn)品安全性，進行全面的質(zhì)量研究。僅有質(zhì)量標準不能控制多組分注射劑產(chǎn)品的質(zhì)量，必須要結(jié)合起始原料和工藝過程的控制，才能較有效地控制質(zhì)量，保證質(zhì)量一致性。這一點不同于化學(xué)藥物，應(yīng)參照生物制品制檢規(guī)程，將起始原料的質(zhì)量要求、工藝過程作為質(zhì)量標準的一部分，以盡可能實現(xiàn)全過程控制。1、質(zhì)量研究及質(zhì)量標準1）質(zhì)量研究項目質(zhì)量研究一般分為性狀、鑒別、檢查、含量測定或效價測定等幾方面。為盡可能全面控制質(zhì)量，多組分生化藥物的質(zhì)量研究項目應(yīng)盡可能全面，對各組成成分進行全面的定性與定量研究。鑒別項目應(yīng)盡可能對所含組分進行特征性鑒別。多組分生化藥物可能包含的組分種類較多，如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白質(zhì)、酶及輔酶、多糖、激素、生長因子、脂質(zhì)、核酸及其降解產(chǎn)物等。鑒別項目應(yīng)盡可能明確含有的各種組分，如果組分過于復(fù)雜，應(yīng)至少明確所含的起藥效的主要成分。檢查項目的設(shè)置隨不同制劑會有差別。重點關(guān)注安全性指標和雜質(zhì)。由于原材料為生物來源，成品中含有各種生化物質(zhì)，為保證注射給藥的安全，一般須進行過敏物質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性等檢查。由于生物毒素的存在，不同動物的敏感度不同，異常毒性試驗應(yīng)選取小鼠和豚鼠兩種動物進行。多組分生化藥組成復(fù)雜，為保證產(chǎn)品質(zhì)量的相對均一，應(yīng)研究采用合適的分析方法控制產(chǎn)品的主要成份。例如對于多肽類藥物，可采用指紋圖譜的方法控制各多肽的種類及含量范圍。此外，如果無法對雜質(zhì)進行深入的研究，為保證藥品安全，也應(yīng)盡量分析可能存在的主要雜質(zhì)類別及其含量，例如，終產(chǎn)品為糖類，則一般應(yīng)對其中含有的脂類、蛋白、核酸等進行檢查和控制。其他的檢查項目需充分考慮到產(chǎn)品的不同特點進行，如產(chǎn)品為多糖、蛋白質(zhì)、核酸的不同分子量所組成的混合物，則應(yīng)進行分子量及分子量分布檢查。制備工藝中如使用有機溶劑，則應(yīng)注意對有機溶劑殘留量的檢查，此外對靜脈給藥注射劑，須進行無菌、熱原檢查。含量測定應(yīng)涵蓋起藥效的主要組分。如終產(chǎn)品具有生物活性，則應(yīng)建立起生物活性測定方法，測定指標應(yīng)跟藥物的治療作用密切相關(guān)，對于有多種治療作用的生化藥，應(yīng)建立起不同的生物活性測定方法。2）分析方法分析方法的選取和驗證可參照化學(xué)藥物的有關(guān)指導(dǎo)原則，重點關(guān)注以下方面：1、相對于化學(xué)藥物，多組分生化藥物注射劑的其他組分對分析方法的干擾可能較多，方法選擇應(yīng)注意專屬性。2、部分生物測定方法的靈敏度較低，需要關(guān)注方法的靈敏性。3、有些生物分析方法不常見，甚至較為特殊，還需要注意方法的耐用性。常規(guī)項目通常可采用現(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值、澄清度與顏色、干燥失重、水分、分子量及分布、細菌內(nèi)毒素、熱原、無菌、異常毒性、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬、含量均勻度等。但由于生化藥組成復(fù)雜，對測定方法可能有干擾，應(yīng)注意藥典方法是否適用，必要時進行修訂。由于組分通常為人或動物的內(nèi)源性物質(zhì)，常規(guī)化學(xué)測定方法較難建立時，可使用符合要求的生化測定方法和技術(shù)，如酶法、柱層析法、免疫法等。必要時，還需建立特定的方法，用于活性測定。總之，多組分生化藥注射劑的分析方法的選擇范圍較廣，可能涉及一些特殊的分析方法，這一點不同于化學(xué)藥物。3）質(zhì)量標準由于多組分生化藥物注射劑的組分復(fù)雜，質(zhì)量標準較難進行全面控制，可參照生物制品質(zhì)檢規(guī)程，將原材料、中間體、原液的質(zhì)量要求及工藝過程收入終產(chǎn)品質(zhì)量標準，以盡可能對產(chǎn)品進行全面質(zhì)量控制。標準中應(yīng)收入注射劑的常規(guī)檢驗項目，如性狀、鑒別、pH值/酸堿度、澄清度與顏色、分子量及分子量分布、含量測定等。同時制定嚴格的限度。涉及到多組分生化藥特性的指標應(yīng)訂入標準，如過敏物質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性等。如上所述，活性測定也是反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標，有時比含量測定更具專屬性，建議將活性測定收入標準。盡管對多組分生化藥雜質(zhì)的控制有一定難度，但標準中應(yīng)盡量收入對其他種類的雜質(zhì)檢查項目。質(zhì)量標準所收載的項目限度的確定遵循化學(xué)藥物的一般原則。2、穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究可參照化學(xué)藥品的穩(wěn)定性研究技術(shù)要求，多組分生化藥物注射劑的穩(wěn)定性評價注意以下特點。1）穩(wěn)定性考察指標的選擇多組分生化藥物注射劑一般采取無菌操作工藝，同時其所含的組分均為動物或人體內(nèi)源性物質(zhì)，有可能起到細菌培養(yǎng)基的作用，因此無菌和熱原/細菌內(nèi)毒素等是必須要考察的指標。鑒于多組分生化藥物注射劑的穩(wěn)定性不好，在放置過程中可能會發(fā)生較為復(fù)雜的降解反應(yīng)或化學(xué)反應(yīng)，因此除了常規(guī)檢查指標外，應(yīng)進行安全性指標如過敏物質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性等考察，以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。2）放置條件的選擇生化藥物穩(wěn)定性一般較差，尤其是對溫度較為敏感，因此多數(shù)生化藥物注射劑需要在低溫下保存。穩(wěn)定性試驗中的放置條件需要仔細設(shè)計，如加速試驗條件的選擇往往需要考察多個溫度下的穩(wěn)定性，以確定長期穩(wěn)定性試驗的條件。3）有效期的確定有效期的確定原則同化學(xué)藥物，但由于多組分生化藥物穩(wěn)定性較差，一般以長期試驗的結(jié)果來確定有效期，而一般不再根據(jù)加速試驗的結(jié)果外推有效期，以保證藥品安全。五、藥理毒理研究多組分生化藥注射劑起始原料和制備工藝的細小變化即可能對終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此一般情況下難以借鑒既往其它產(chǎn)品的藥理毒理研究信息。目前新申報的多組分生化藥（包括注冊分類1和3）均已按照生物制品進行管理，故以下審評要求主要針對注冊分類5和6的多組分生化藥注射劑。申請人應(yīng)在產(chǎn)品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、成熟，質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，開展①主要藥效學(xué)試驗、②急性毒性試驗、③一般藥理學(xué)試驗、④長期毒性試驗、⑤注射給藥特殊安全性試驗，必要時應(yīng)針對產(chǎn)品特點進行其他試驗，以提示產(chǎn)品的安全性和有效性。藥理毒理研究應(yīng)采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試驗用質(zhì)量標準規(guī)定的樣品。受試物應(yīng)注明名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并附有研制單位的自檢報告。主要藥效學(xué)試驗應(yīng)針對產(chǎn)品作用機制和/或臨床適應(yīng)癥開展，試驗應(yīng)同時設(shè)立所申請適應(yīng)癥的臨床標準治療藥物作為對照。一般藥理學(xué)試驗和毒理學(xué)試驗應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則進行。免疫毒性是多組分生化藥主要的安全性擔(dān)憂之一，故在安全性評價中應(yīng)尤其予以關(guān)注，在長期毒性試驗中應(yīng)加強對產(chǎn)品免疫毒性相關(guān)指標的觀測。如果有確切的試驗數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品的制備工藝、質(zhì)量控制和生物學(xué)活性與已上市產(chǎn)品相同，長期毒性試驗的給藥期限可至少為一個月。注射給藥的局部刺激性試驗可結(jié)合在長期毒性試驗中進行。六、臨床研究多組分生化藥由于其原材料來源、生產(chǎn)工藝等方面的差別必然帶來終產(chǎn)品的差別，因此不同廠家生產(chǎn)的同一品種的療效和安全性難以一致。且多組分生化藥注射劑注冊上市的歷史過程復(fù)雜，其中大部分品種為地方標準升為國家標準的品種，上市前未經(jīng)過嚴格的臨床試驗，且適應(yīng)癥寬泛而不具體，臨床定位不明確，給藥途徑一種以上，給藥劑量范圍較寬，故認為這些已上市產(chǎn)品的安全性和有效性信息的參考價值有限。鑒于以上情況，對于申請注冊的多組分生化藥注射劑，不能簡單按5、6類藥物申報，臨床試驗不能以已上市的產(chǎn)品作為陽性對照藥，在上市前均應(yīng)完成有針對性的I、II、III期臨床試驗，以證實產(chǎn)品的療效及安全性。技術(shù)審評的基本要求：1、一般考慮臨床試驗應(yīng)在產(chǎn)品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、成熟，質(zhì)量相對可控的基礎(chǔ)上進行。臨床試驗方案設(shè)計須遵循統(tǒng)計學(xué)要求。若有不同給藥途徑，須分別進行相應(yīng)的臨床試驗，并應(yīng)關(guān)注給藥的速度及時間。如申報多個適應(yīng)癥，須分別進行各個適應(yīng)癥的臨床試