醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)獲得性血友病診療指南2025版概述定義：獲得性血友病（AH）是因循環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）/FⅨ自身抗體，導(dǎo)致FⅧ/FⅨ活性（FⅧ∶C/FⅨ∶C）降低的獲得性出血性疾病。核心特點(diǎn)：既往無(wú)出血史及陽(yáng)性家族史的患者，出現(xiàn)自發(fā)性出血，或在手術(shù)、外傷、侵入性檢查時(shí)發(fā)生異常出血；出凝血篩查以孤立性活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)為特征。主要類(lèi)型：絕大多數(shù)患者產(chǎn)生FⅧ自身抗體，即獲得性血友病A（AHA），獲得性血友病B病例罕見(jiàn)，本文主要闡述AHA。一、病因和流行病病因和流行病學(xué)發(fā)病率：AHA年發(fā)病率約為1.5/100萬(wàn)。發(fā)病人群：可發(fā)生于男女各年齡段，存在兩個(gè)發(fā)病高峰——育齡女性圍產(chǎn)期及60歲以上人群，兒童罕見(jiàn)。病因及基礎(chǔ)疾?。杭s50%的患者可發(fā)現(xiàn)病因或基礎(chǔ)疾病，最常見(jiàn)為自身免疫性疾病、惡性腫瘤；1%～5%發(fā)生于妊娠期或產(chǎn)后1年內(nèi)；其他可見(jiàn)于藥物引起、感染等。二、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)出血情況：以近期出血為主，多為自發(fā)性，也可在手術(shù)/侵入性檢查后出現(xiàn)；患者既往無(wú)出血史及出血性疾病家族史。常見(jiàn)出血部位：皮下出血（約80%）；肌肉出血（約40%）；其他部位：胃腸道（21%）、泌尿生殖系（9%）、腹膜后（9%）等，關(guān)節(jié)出血少見(jiàn)。臨床表現(xiàn)出血危害：危及生命：顱內(nèi)出血、咽喉部出血、胃腸道出血等；高致殘性：前臂或下肢出血可致骨筋膜室綜合征，髂腰肌出血可損傷股神經(jīng)；其他：部分嚴(yán)重出血病例可伴貧血及血腫相關(guān)并發(fā)癥；深部出血可能因皮膚無(wú)瘀斑而難以早期判斷。特殊情況：少數(shù)患者無(wú)出血表現(xiàn)，因檢查發(fā)現(xiàn)孤立性APTT延長(zhǎng)而就診。病死率：早期報(bào)道高達(dá)42%，近年不超過(guò)12%；中國(guó)獲得性血友病登記（CARE）研究中為6.7%，主要死亡原因包括出血、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制治療（IST）繼發(fā)的嚴(yán)重感染等。臨床表現(xiàn)三、輔助檢查輔助檢查疑似AHA的患者需通過(guò)一系列檢查明確診斷，同時(shí)排除其他原因?qū)е碌腁PTT延長(zhǎng)（如狼瘡抗凝物、服用抗凝藥物等）。APTT延長(zhǎng)定義為超過(guò)本地實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍上限，或超過(guò)當(dāng)天正常對(duì)照值10s。輔助檢查APTT混合血漿糾正試驗(yàn)操作方法：確定APTT延長(zhǎng)后，將正常人混合血漿與患者血漿按1∶1混合，即刻及37℃孵育2h后分別測(cè)定APTT，與兩者單獨(dú)測(cè)定的APTT比較。結(jié)果判讀：糾正：APTT超過(guò)正?；旌涎獫{5s以?xún)?nèi)（或延長(zhǎng)<15%），或在實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍內(nèi)。不糾正：APTT超過(guò)正常混合血漿5s以上（或延長(zhǎng)>15%），或高于實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍（提示可能存在抑制物）。輔助檢查APTT混合血漿糾正試驗(yàn)FⅧ抑制物特點(diǎn)：具有時(shí)間及溫度依賴(lài)性，多數(shù)較弱抗體可即刻完全/部分糾正，孵育2h后不糾正；高滴度抑制物可表現(xiàn)為即刻不糾正。注意事項(xiàng)：因試劑、儀器不同，實(shí)驗(yàn)室需建立自身規(guī)范和判讀標(biāo)準(zhǔn)；該試驗(yàn)不能單獨(dú)確診或排除AHA，需結(jié)合FⅧ∶C、FⅧ抑制物定量及LA檢測(cè)。輔助檢查凝血因子活性檢測(cè)核心指標(biāo)：?jiǎn)我籉Ⅷ∶C降低提示可能為AHA，但需除外遺傳性血友病A、血管性血友病（VWD）及獲得性血管性血友?。ˋVWD）。特殊情況處理：少數(shù)患者內(nèi)源性凝血因子活性均降低，可能是FⅧ抑制物消耗底物血漿中FⅧ所致假象，需將患者血漿系列稀釋后再檢測(cè)（其他凝血因子活性隨稀釋比例升高，F(xiàn)Ⅷ∶C變化不大）。狼瘡抗凝物（LA）可能導(dǎo)致一期法檢測(cè)內(nèi)源性凝血因子活性降低的假象，但受影響的凝血因子活性隨稀釋比例升高而逐漸升高。輔助檢查抑制物的定量檢測(cè)方法：常用Bethesda法及Nijmegen改良法。原理：將不同稀釋度的患者血漿與正常混合血漿等量混合，37℃孵育2h，測(cè)定殘余FⅧ∶C。能使正常血漿FⅧ∶C減少50%時(shí)，定義為1個(gè)Bethesda單位（BU），患者血漿稀釋度的倒數(shù)即為抑制物滴度（BU/ml）。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：抑制物滴度≥0.6BU/ml。改良法優(yōu)勢(shì)：Nijmegen方法可提高低滴度抑制物（<1BU/ml）檢測(cè)的特異度及靈敏度。輔助檢查抑制物的定量注意事項(xiàng)：AHA患者的FⅧ抗體多為2型動(dòng)力學(xué)特征（快速滅活期后平臺(tái)期，有剩余FⅧ，滴度與稀釋度不成正比），可能導(dǎo)致上述方法無(wú)法準(zhǔn)確估計(jì)真實(shí)效價(jià)，建議選用殘余FⅧ∶C最接近50%的稀釋度計(jì)算滴度。為避免患者體內(nèi)殘余FⅧ（尤其是FⅧ∶C>5%時(shí)）的干擾，推薦采用熱滅活（56℃30分鐘）處理血漿后再檢測(cè)，以提高準(zhǔn)確性和靈敏度。四、診斷診斷適用人群：新近出現(xiàn)出血癥狀的患者，尤其是出現(xiàn)肌肉血腫或大片皮膚瘀斑，且既往無(wú)出血病史和出血性疾病家族史。診斷依據(jù)：實(shí)驗(yàn)室檢查提示孤立的APTT延長(zhǎng)。APTT糾正試驗(yàn)不能糾正。單一FⅧ∶C減低。LA陰性。利用Bethesda法及Nijmegen改良法檢測(cè)出FⅧ抑制物。五、鑒別診斷1.血友病A伴抑制物本質(zhì)：血友病A患者接受FⅧ制劑治療后產(chǎn)生的同種抗體，可完全滅活外源性FⅧ。好發(fā)人群：多發(fā)生于重型血友病A患者，輕型和中間型較少。病史特點(diǎn)：患者多有自幼反復(fù)、自發(fā)性出血史，以關(guān)節(jié)和肌肉出血、關(guān)節(jié)畸形為特點(diǎn)；約2/3有家族史，符合X染色體連鎖隱性遺傳規(guī)律。懷疑指征：確診血友病A患者在輸注FⅧ制劑預(yù)防出血治療時(shí)出血頻率增加，或按需治療時(shí)止血效果不佳。注意事項(xiàng)：初次擬診的血友病A患者（尤其是輕型和中間型），在替代治療前需檢測(cè)FⅧ抑制物以除外AHA。2.其他獲得性凝血因子缺乏癥涉及因子：其他內(nèi)源途徑的因子（FⅨ、FⅪ、FⅫ）及VWF缺乏。鑒別方法：通過(guò)相應(yīng)的凝血因子及抑制物檢測(cè)進(jìn)行鑒別。特殊情況：某些因子抑制物（如FⅤ）在高滴度時(shí)會(huì)干擾其他因子一期法活性檢測(cè)結(jié)果，可采用稀釋法鑒別。3.狼瘡抗凝物（LA）表現(xiàn)：可導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)（常見(jiàn)）和PT延長(zhǎng)（少見(jiàn)），且不能被正常血漿糾正；APTT延長(zhǎng)一般為非時(shí)間依賴(lài)性，少數(shù)（10%～15%）可表現(xiàn)為時(shí)間依賴(lài)性。鑒別試驗(yàn)：通過(guò)依賴(lài)磷脂的試驗(yàn)（如稀釋的蝰蛇毒試驗(yàn)dRVVT、二氧化硅凝固時(shí)間），結(jié)合加入外源磷脂能縮短或糾正延長(zhǎng)時(shí)間的特點(diǎn)，證實(shí)LA存在。干擾與鑒別：LA可能造成一期法檢測(cè)內(nèi)源性凝血因子活性“降低”的假象，發(fā)色底物法對(duì)LA不敏感，可用于鑒別（如一期法FⅧ∶C降低而發(fā)色底物法正常，可排除AHA）。國(guó)內(nèi)可采用多個(gè)稀釋度樣本檢測(cè)活性的方法鑒別假性減少；疑難病例可通過(guò)ELISA檢測(cè)FⅧ抗體鑒別，但該檢測(cè)較少開(kāi)展。3.狼瘡抗凝物（LA）臨床特點(diǎn)：LA患者以血栓表現(xiàn)為主，很少出血（出血多見(jiàn)于血小板計(jì)數(shù)明顯降低或伴有凝血因子缺乏時(shí)）。注意事項(xiàng)：少數(shù)患者可同時(shí)出現(xiàn)抗FⅧ的自身抗體和LA，需仔細(xì)鑒別。六、治療治療AHA治療成功的關(guān)鍵在于及時(shí)診斷和及早給予恰當(dāng)?shù)闹委?，具體包括以下方面：去除誘因及治療基礎(chǔ)疾病止血治療抑制物清除治療去除誘因及治療基礎(chǔ)疾病伴有腫瘤、皮膚病、感染等基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)積極處理原發(fā)病。伴有自身免疫系統(tǒng)疾?。ㄈ缃Y(jié)締組織病等）的患者，選擇免疫抑制方案前需充分了解并考慮既往治療史。藥物相關(guān)AHA患者，應(yīng)脫離藥物接觸。部分患者（如圍產(chǎn)期女性）可能無(wú)需特殊處理。初診未發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)疾病的患者，若一線及二線治療均無(wú)效或反復(fù)復(fù)發(fā)，需繼續(xù)查找潛在病因并處理（病程中可能逐漸顯現(xiàn)病因）。治療止血治療治療原則：確診后立即采取措施有效止血，預(yù)防嚴(yán)重出血發(fā)生。注意事項(xiàng)：避免手術(shù)、有創(chuàng)操作；若無(wú)法避免，需在有經(jīng)驗(yàn)的中心或?qū)＜抑笇?dǎo)下，預(yù)防性應(yīng)用旁路途徑止血藥物后進(jìn)行。發(fā)生肌肉血腫時(shí)及時(shí)止血，避免骨筋膜室綜合征，盡量避免手術(shù)切開(kāi)（防止出血難以控制）。靜脈穿刺由有經(jīng)驗(yàn)人員操作，減少穿刺次數(shù)。注意血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年患者或伴有血栓危險(xiǎn)因素（如血栓史、持續(xù)制動(dòng)、臥床等）者。治療止血治療治療策略依據(jù)：根據(jù)患者出血嚴(yán)重程度制訂，而非抑制物滴度或殘留FⅧ∶C（兩者與出血嚴(yán)重程度相關(guān)性差）。具體方案：無(wú)明顯出血或僅有局部皮膚瘀斑：無(wú)需止血治療，但需密切觀察病情變化。存在以下情況需積極止血治療：腹膜后和咽后間隙出血、肌肉出血、顱內(nèi)出血、消化道出血、泌尿道出血、肺出血、術(shù)后出血及多部位同時(shí)出血等。AHA患者出血后止血藥物療效選擇治療止血治療（1）旁路途徑藥物止血治療常用藥物：包括重組凝血因子Ⅶa（rFⅦa）和活化凝血酶原復(fù)合物（aPCC）。aPCC國(guó)內(nèi)未上市，臨床一般使用凝血酶原復(fù)合物（PCC），其中四因子PCC（FⅦ含量高于三因子PCC）與rFⅦa療效相當(dāng)。療效數(shù)據(jù)：四因子PCC止血有效率93.8%，中位止血時(shí)間4天；rFⅦa有效率91.7%，中位止血時(shí)間5天。治療止血治療（1）旁路途徑藥物止血治療用法用量：rFⅦa：?jiǎn)未蝿┝?0μg/kg，需止血時(shí)盡快給藥，每2～3小時(shí)1次，直至出血控制（可嘗試減低劑量）。PCC：50～100IU/kg靜脈給藥，每8～12小時(shí)1次，每日總量不超過(guò)150IU/kg。聯(lián)合/替代方案：?jiǎn)我凰幬镄Ч患褧r(shí)，可換用另一種旁路制劑或交替使用。國(guó)內(nèi)研究顯示，PCC序貫使用rFⅦa的有效率為90%。治療止血治療（2）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）適用范圍：僅適用于部分抑制物滴度＜2BU/ml且FⅧ∶C＞5％的AHA患者，且僅限無(wú)其他選擇、出血輕微時(shí)，經(jīng)慎重評(píng)估后使用。劑量：每次0.3μg/kg。禁忌與注意事項(xiàng)：禁忌人群：妊娠患者、2歲以下兒童。不良反應(yīng)：可能引發(fā)水腫、心衰、持續(xù)低鈉血癥、抽搐等。慎用情況：老年患者多伴心血管疾病，應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。治療止血治療（3）抗纖溶及其他藥物抗纖溶藥物（如氨甲環(huán)酸、氨基己酸）：適用場(chǎng)景：作為除泌尿系出血外其他部位出血的輔助治療；局部應(yīng)用可用于黏膜出血。風(fēng)險(xiǎn)提示：與旁路制劑聯(lián)用可能增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，需監(jiān)測(cè)血栓相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床體征。與PCC的間隔：避免同時(shí)使用，若必須聯(lián)用，建議間隔6小時(shí)以上。局部止血藥物：凝血酶或纖維膠可用于鼻出血、口腔潰瘍、皮膚出血、外科手術(shù)部位等局部止血。治療止血治療（4）止血療效評(píng)估評(píng)估依據(jù)：主要通過(guò)臨床綜合判斷，包括患者主訴、出血部位癥狀及體征、血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積及影像學(xué)變化。實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：常規(guī)監(jiān)測(cè)FⅧ∶C，但結(jié)果與止血療效不一定一致；目前無(wú)經(jīng)驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室檢查可直接監(jiān)測(cè)旁路藥物效果。評(píng)估時(shí)間（2019年國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)）：皮膚出血：治療后12～24小時(shí)。胃腸道、頭頸部出血及產(chǎn)后出血：治療后6小時(shí)。顱內(nèi)出血：臨床評(píng)估每2小時(shí)1次，影像學(xué)可根據(jù)需要24小時(shí)1次。治療抑制物清除（1）一般原則所有患者確診后應(yīng)立即啟動(dòng)免疫抑制治療，以清除FⅧ抑制物、恢復(fù)FⅧ∶C。治療期間需監(jiān)測(cè)并發(fā)癥：如骨髓抑制、糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)等，避免繼發(fā)感染等不良事件。老年AHA患者（基礎(chǔ)疾病較多者）：需在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，權(quán)衡“快速清除抑制物以降低出血風(fēng)險(xiǎn)”與“免疫抑制治療不良反應(yīng)”的利弊，制定個(gè)體化方案。治療抑制物清除（2）一線治療方案背景：既往指南推薦一線方案為糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗地位不統(tǒng)一；最新前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合單劑量利妥昔單抗療效不劣于聯(lián)合環(huán)磷酰胺，且安全性相當(dāng)。推薦方案：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合單劑量利妥昔單抗（375mg/m2）。糖皮質(zhì)激素用法：潑尼松1mg/kg/天（或等效劑量其他類(lèi)型），口服或靜脈給藥，隨后逐漸減量。療效數(shù)據(jù)：完全緩解率77.4%，達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間28天；部分緩解率80.6%，達(dá)到部分緩解的中位時(shí)間23.0天；抑制物轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間28.0天，滴度較基線下降一半的中位時(shí)間8.0天。治療抑制物清除（2）一線治療替代方案：對(duì)不能耐受利妥昔單抗的患者，可選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。環(huán)磷酰胺用法：1.5～2mg/kg/d，靜脈或口服給藥，療程一般6-8周。療效數(shù)據(jù)：完全緩解率68.8%，達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間36.0天；部分緩解率81.3%，達(dá)到部分緩解的中位時(shí)間25.5天；抑制物轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間36.0天，滴度較基線下降一半的中位時(shí)間11.0天。安全性對(duì)比：兩種方案的不良事件發(fā)生率相當(dāng)，包括感染（19.4%vs.9.4%）、高血壓（19.4%vs.25.0%）、高血糖（22.6%vs.18.6%）、中性粒細(xì)胞減少（9.7%vs.12.5%）、血小板減少（0vs.6.3%）等。推薦依據(jù)：環(huán)磷酰胺存在生殖毒性及遠(yuǎn)期第二腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，因此優(yōu)先推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合單劑量利妥昔單抗。治療監(jiān)測(cè)：過(guò)程中需監(jiān)測(cè)血常規(guī)和感染相關(guān)癥狀，必要時(shí)預(yù)防帶狀皰疹及肺孢子菌肺炎。治療抑制物清除（3）二線治療及其他治療二線治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)：AHA患者經(jīng)一線治療3～5周后，若抑制物滴度無(wú)明顯下降，考慮啟動(dòng)二線治療。推薦二線治療藥物：CD38單抗（達(dá)雷妥尤單抗）：機(jī)制：針對(duì)漿細(xì)胞表面高表達(dá)的CD38蛋白，清除漿細(xì)胞。適用場(chǎng)景：在糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗治療無(wú)效的患者中療效良好。硼替佐米：適用場(chǎng)景：個(gè)案報(bào)道顯示對(duì)難治性AHA（尤其利妥昔單抗治療不佳者）有效。其他二線治療藥物：包括霉酚酸酯、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿、環(huán)孢素A。治療抑制物清除（3）二線治療及其他治療難治復(fù)發(fā)患者的處理：可重復(fù)使用之前有效的藥物?？赏ㄟ^(guò)臨床試驗(yàn)探索新藥物的有效性及安全性。長(zhǎng)期治療無(wú)效或復(fù)發(fā)者，需再次排查腫瘤、自身免疫疾病等潛在病因。不推薦的治療方式：大劑量靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）：多項(xiàng)研究顯示其在AHA中療效不佳，不推薦用于清除抗體。特殊情況下的輔助治療：血漿置換或免疫吸附法：僅在難治性出血事件或需外科干預(yù)時(shí)應(yīng)用，可快速去除血漿中的抑制物并補(bǔ)充FⅧ以止血，但無(wú)法持續(xù)清除抑制物。治療抑制物清除（3）二線治療及其他治療療效分組與預(yù)后相關(guān)推薦國(guó)際療效分組（2020年AHA診療國(guó)際推薦）：良好組：FⅧ∶C≥1％且抑制物滴度≤20BU/ml。不良組：FⅧ∶C＜1％或抑制物滴度＞20BU/ml。治療抑制物清除（3）二線治療及其他治療療效分組與預(yù)后相關(guān)推薦國(guó)內(nèi)研究預(yù)后相關(guān)結(jié)論：抑制物滴度＞20BU/ml的患者，完全緩解率（60.6%）和部分緩解率（69.7%）均低于滴度≤20BU/ml者（86.7%、93.3%），是影響療效的不良預(yù)后因素。FⅧ∶C＜1％組的完全緩解率（66.7%）和部分緩解率（78.6%）低于FⅧ∶C≥1％組（85.7%、85.7%），單因素分析中為不良預(yù)后因素，但多因素分析中無(wú)顯著影響。不同亞組（按抑制物滴度、FⅧ∶C、年齡、性別等分類(lèi)）中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合單劑量利妥昔單抗與聯(lián)合環(huán)磷酰胺療效相當(dāng)。治療抑制物清除（3）二線治療及其他治療本指南推薦方案：預(yù)后良好組：一線方案推薦糖皮質(zhì)激素單藥。預(yù)后不良組：一線方案推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗；不能耐受利妥昔單抗者，可選擇聯(lián)合環(huán)磷酰胺。