腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物背景1、1855年,ThomasAddison及其同事報(bào)道了Addison’病2、直到1920年人們方認(rèn)識(shí)到腎上腺皮質(zhì)對(duì)于維持人體功能得極端重要性3、1936年自腎上腺皮質(zhì)提取物中制備了多種固醇結(jié)晶4、1948年人工制備了可得松并用于臨床研究5、1950年發(fā)現(xiàn)可得松本身無生物活性,其產(chǎn)物氫化可得松具有治療作用6、1958年發(fā)現(xiàn)了抗炎活性與穩(wěn)定性更好得地塞米松

腎上腺位于腎臟得上方,左右各一,腎上腺分為兩部分:外周部分為皮質(zhì),占大部分;中心部分為髓質(zhì),占小部分。

腎上腺皮質(zhì)得組織結(jié)構(gòu)自外向內(nèi)分為:球狀帶鹽皮質(zhì)激素,主要為醛固酮束狀帶糖皮質(zhì)激素,主要為氫化可得松網(wǎng)狀帶性激素

腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormones)就是腎上腺皮質(zhì)所分泌得激素得總稱。鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素

【腎上腺皮質(zhì)激素分泌得調(diào)節(jié)】ACTH得分泌有晝夜節(jié)律性,午夜12時(shí)血中濃度最低,凌晨漸升高,上午8-10時(shí)最高。由于ACTH分泌得節(jié)律波動(dòng),促使糖皮質(zhì)激素得分泌也出現(xiàn)相應(yīng)得波動(dòng)。ACTH分泌得這種節(jié)律波動(dòng)就是由下丘腦CRF節(jié)律性釋放所決定得。

皮質(zhì)激素分泌得晝夜節(jié)律性【糖皮質(zhì)激素得化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團(tuán):基本結(jié)構(gòu)為甾核C3得酮基C4-5得雙鍵C20得羰基C21得羥基

糖皮質(zhì)激素

鹽皮質(zhì)激素

性激素腎上腺皮質(zhì)激素:17位-羥基、11位-氧/羥基17位-無羥基、11位-無氧/與C18相連鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH,C11上無O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)改造:C1-2得為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜改造:C9引入-F,C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱常用GCS得比較根據(jù)GCs作用時(shí)間得長短,可將其分為:短效(＜12h):可得松、氫化可得松中效(12-36h):潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍長效(＞36h):地塞米松、倍她米松GCS得作用廣泛而復(fù)雜,且隨劑量得不同而變化,在生理情況下所分泌得糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)得代謝過程。缺乏時(shí),將引起代謝失調(diào)乃至死亡應(yīng)激狀態(tài)時(shí),機(jī)體分泌大量糖皮質(zhì)激素,通過允許作用等,使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生得強(qiáng)烈刺激。超生理劑量(藥理劑量)時(shí),除影響物質(zhì)得代謝外,還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制與抗休克等藥理作用?！旧硇?yīng)及藥理作用】【藥動(dòng)學(xué)】

吸收:口服、注射均吸收迅速、完全。

吸收后

10%游離型

10%清蛋白

90%結(jié)合型80%CBG(肝病時(shí)CBG合成↓,腎病時(shí)CBG排出↑,可使free-GCS↑)

生物轉(zhuǎn)化

在肝臟代謝轉(zhuǎn)化:第一步---C4-C5間雙鍵被加氫還原第二步---C3酮基由羥基取代第三步---羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合在肝內(nèi),可得松→氫化可得松、潑尼松→潑尼松龍而生效,故嚴(yán)重肝功能不全得病人只宜應(yīng)用氫化可得松或潑尼松龍。肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等可加速GCS得分解?？傻盟蓺浠傻盟蓾娔崴蓾娔崴升?/p>

問題:肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？

肝臟生物效應(yīng)【生理作用】1、糖代謝:肝、肌糖原↑,血糖↑

促進(jìn)糖原異生↓葡萄糖分解為CO2得氧化過程,有利于中間產(chǎn)物乳酸、丙酮酸等在肝臟與腎臟轉(zhuǎn)化為葡萄糖↓外周組織對(duì)葡萄糖得攝取與利用總結(jié):增加來路,減少去路,升高血糖---低糖飲食2、蛋白質(zhì)代謝

加速分解→負(fù)氮平衡,抑制合成(較大劑量時(shí))①提高Pr分解酶得活性。②加速氨基酸進(jìn)入肝臟,生成肝糖原。

尤以胸腺、淋巴腺、肌肉、皮膚、骨組織等明顯。過量得糖皮質(zhì)激素可使兒童生長減慢,肌肉萎縮無力、皮膚變薄,創(chuàng)傷難愈等。

注意:用藥期間應(yīng)多進(jìn)食高蛋白食物。3、脂肪代謝

短期應(yīng)用對(duì)脂肪代謝無明顯影響長期大劑量應(yīng)用升高血漿膽固醇

激活四肢皮下得脂酶,促使皮下脂肪重新分解,重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部,形成滿月臉與水牛背---向心性肥胖。

4、水與電解質(zhì)代謝

↑腎小球?yàn)V過率以及拮抗ADH,故能利尿;長期應(yīng)用胃腸道---Ca2+得吸收↓,腎小管---Ca2+得重吸收↓---骨質(zhì)脫鈣。定義:糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無直接活性,但可給其她激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。如:糖皮質(zhì)激素并不直接引起血管收縮,但必須有少量糖皮質(zhì)激素存在時(shí),兒茶酚胺得血管收縮作用才能表現(xiàn)出來。在應(yīng)激狀態(tài),使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生得強(qiáng)烈刺激二、允許作用(permissiveaction)【藥理作用】

三、抗炎作用(4倍于生理劑量):

1、抗炎作用強(qiáng)大2、對(duì)任何原因所致得炎癥均有效3、對(duì)炎癥得全程均有抑制作用炎癥早期:↓滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)(紅、腫、熱、痛)炎癥后期:↓毛細(xì)血管與成纖維細(xì)胞得增生,延緩肉芽組織生成,防止粘連及瘢痕形成。4、抗炎不抗菌降低機(jī)體得防御功能(感染擴(kuò)散、創(chuàng)口愈合延緩)糖皮質(zhì)激素得抗炎機(jī)制

糖皮質(zhì)激素與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)得糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合后影響了一些參與炎癥得基因得轉(zhuǎn)錄,從而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。

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作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素受體就是由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成得多肽組成,存在于細(xì)胞漿中,與幾種蛋白質(zhì)結(jié)合組成復(fù)合體而處于非激活狀態(tài)。這些蛋白質(zhì)主要包括熱休克蛋白90(heatshockprotein90,HSP90)與熱休克蛋白70(heatshockprotein70,HSP70)這些蛋白質(zhì)所起得作用就是幫助糖皮質(zhì)激素受體維持一定得構(gòu)型與處于未被激活狀態(tài),避免GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)29

Theglucocorticoidreceptor糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合,并與HSP90解聚。以二聚體得形式進(jìn)入核內(nèi),與DNA上得激素反應(yīng)組分(GRE)結(jié)合。GRE增加mRNA轉(zhuǎn)錄,并合成相應(yīng)得蛋白質(zhì)。而負(fù)性GRE(nGRE)則可阻遏mRNA轉(zhuǎn)錄,而減少相應(yīng)蛋白質(zhì)得合成。【作用機(jī)制】

GCS與其R結(jié)合后,通過阻遏或誘導(dǎo)特殊基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過程得某些環(huán)節(jié)

(1)對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶得影響增加炎癥抑制蛋白脂皮素得生成,抑制磷脂酶A2得活性,最終使炎癥介質(zhì)(如PG、LT等)生成與釋放減少。(與NSAID得作用靶點(diǎn)不同)(圖)抑制NO合酶與COX-2得表達(dá),減少NO與PG得產(chǎn)生。NO生成增多可增加炎性部位得血漿滲出,形成水腫及組織損傷,加重炎癥癥狀。

(2)抑制細(xì)胞因子與黏附分子得產(chǎn)生

細(xì)胞因子得作用機(jī)制(慢性炎癥):促進(jìn)白細(xì)胞得滲出、粘附激活內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞增加血管通透性,刺激LC增殖、分化。(3)誘導(dǎo)炎細(xì)胞得凋亡。(4)收縮血管:通過允許作用使血管對(duì)CA得敏感性提高,使血管收縮,通透性降低,炎癥減輕?？寡鬃饔玫美c弊

利:改善炎癥早期得紅、腫、熱、痛癥狀;防止炎癥后期得組織粘連及瘢痕形成

弊:↓機(jī)體防御功能→感染擴(kuò)散、創(chuàng)口愈合延遲四、免疫抑制與抗過敏作用(1)抑制免疫細(xì)胞得功能:治療量抑制細(xì)胞免疫;大劑量干擾體液免疫;特點(diǎn):

①抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原吞噬與處理;

②抑制免疫母細(xì)胞得增殖與分裂;抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞;

③破壞參與免疫反應(yīng)得淋巴細(xì)胞,并使淋巴細(xì)胞移行至血管外、血液中LC↓

④消除免疫反應(yīng)所致得炎癥反應(yīng)。注意:GCS對(duì)正常生理免疫與病理免疫無特異性,長期使用可使機(jī)體免疫力下降,易發(fā)感染。

(2)抗過敏作用機(jī)制:穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜,減少過敏介質(zhì)得釋放五、抗休克作用

抗炎、免疫抑制、抗毒作用得綜合結(jié)果抑制某些炎性因子得產(chǎn)生;減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征及組織損傷。穩(wěn)定溶酶體膜,減少心肌抑制因子得形成解除血管痙攣,改善微循環(huán);提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素得耐受力,但對(duì)外毒素?zé)o防御作用。休克BP

內(nèi)臟血管代償性收縮內(nèi)臟血管灌注降低酸中毒低氧缺血溶酶體破裂蛋白水解酶血漿蛋白(激肽原)心肌抑制因子(MDF)

心肌抑制內(nèi)臟血管持續(xù)收縮心輸出量降低休克時(shí)MDF形成及糖皮質(zhì)激素抗休克機(jī)制糖皮質(zhì)激素類藥物

1、退熱作用(迅速而良好)抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞得反應(yīng)性穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源得釋放

2、血液與造血系統(tǒng):(5多2少)增高:紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原、中性粒細(xì)胞(功能降低)降低:淋巴細(xì)胞、嗜酸性白細(xì)胞六、其她作用3、中樞神經(jīng)系統(tǒng):提高中樞興奮性,可誘發(fā)精神失常;且能降低大腦得電興奮閾值,促使癲癇發(fā)作,故精神病患者、癲癇患者慎用。4、骨骼與骨骼肌:長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。GCS可抑制成骨細(xì)胞活性,減少骨中膠原得合成,促進(jìn)膠原與骨基質(zhì)得分解,使骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。5、消化系統(tǒng):

胃酸及胃蛋白酶分泌↑,食欲↑,粘液↓,腸粘膜得抵抗力↓,大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍。【臨床應(yīng)用】1、嚴(yán)重感染(輔助治療)

(1)嚴(yán)重急性感染--主要用于中毒性感染同時(shí)伴有休克者。細(xì)菌性感染:足量、有效得抗菌藥物+GCS目得:利用其抗炎、抗毒與抗休克作用,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)應(yīng)激得耐受力,迅速緩解癥狀,防止心、腦等重要器官得損害,有助于病人渡過危險(xiǎn)期。病毒性感染:一般不宜應(yīng)用,因用后可減弱防御功能,有促使病毒擴(kuò)散得危險(xiǎn)。對(duì)于多種結(jié)核得急性期,特別就是滲出為主得結(jié)核病,如結(jié)核性腦膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎,在早期應(yīng)用抗結(jié)核藥物得同時(shí)輔以短程GCS,可迅速退熱,減輕炎癥滲出,使體液消退,減少愈合過程中發(fā)生得纖維增生及粘連。但劑量宜小,一般為常規(guī)劑量得1/2-2/3、(2)抗炎治療及防治某些炎癥得后遺癥

糖皮質(zhì)激素早期應(yīng)用可防止或減輕腦膜、胸膜、心包、關(guān)節(jié)以及眼部等重要器官得炎癥損害;炎癥后期可抑制粘連、阻塞,改善瘢痕過度形成造成得功能障礙。2、自身免疫性疾病與過敏性疾病

①自身免疫性疾病:如嚴(yán)重風(fēng)濕性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,紅斑狼瘡與腎病綜合征等?？删徑獍Y狀但不能根治。多發(fā)性皮肌炎首選。一般采取綜合療法,不宜長期應(yīng)用,以免引起不良反應(yīng)

紅斑狼瘡多發(fā)性皮肌炎②過敏性疾病:應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,可減輕組織損傷與炎癥過程(如蕁麻疹、濕疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、血管神經(jīng)性水腫與過敏性休克等)。治療時(shí)以腎上腺受體激動(dòng)藥與H1受體阻斷藥為主,對(duì)嚴(yán)重病例或其她藥物無效時(shí),可輔以GCS。

③器官移植排斥反應(yīng):肝、腎、骨髓移植后得排斥反應(yīng)。與環(huán)孢霉素等免疫抑制劑合用,療效更好。3、抗休克治療適用于各種休克,有助于病人渡過危險(xiǎn)期。感染中毒性休克:首選藥,在有效得抗菌藥物治療下,可及早、短時(shí)間、突擊使用大劑量GCs;待微循環(huán)改善、脫離休克狀態(tài)時(shí)停用,且盡可能在抗菌藥物使用之后,停藥則在撤去抗菌藥物之前。過敏性休克:與首選藥腎上腺素合用。低血容量性休克:補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì),合用大劑量GCs4、血液病兒童急淋、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、過敏性紫癜等停藥易復(fù)發(fā)。5、局部應(yīng)用一般性皮膚病,濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎宜用氫化可得松、潑尼松龍或氟輕松6、替代療法腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、腦垂體功能減退癥、腎上腺次全切除術(shù)后【不良反應(yīng)】1、長期大劑量應(yīng)用引起得不良反應(yīng):(1)消化系統(tǒng)并發(fā)癥:

因可刺激胃酸、胃蛋白酶得分泌并抑制胃粘液分泌,降低胃腸黏膜得抵抗力,故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍,甚至造成消化道出血或穿孔。潰瘍得特點(diǎn)就是表淺、多發(fā)生在幽門前竇部,癥狀少,呈隱匿性,出血或穿孔率較高,有“甾體激素潰瘍”之稱。GCS可抑制機(jī)體得防御功能,故長期應(yīng)用可誘發(fā)感染或使機(jī)體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散,如真菌、結(jié)核病灶擴(kuò)散惡化。這就是由于糖皮質(zhì)激素抗炎、抗免疫而不抗菌,降低機(jī)體防御功能得緣故。在治療嚴(yán)重感染性疾病時(shí),必須給予有效、足量、敏感得抗菌藥物。

(2)誘發(fā)或加重感染(3)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥:

就是過量使用激素引起脂質(zhì)代謝與水鹽代謝紊亂得結(jié)果。表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、皮膚變薄、多毛、浮腫、高血壓、高血脂、低血鉀、糖尿病等。停藥后一般可自行恢復(fù)正常,必要時(shí)可對(duì)癥治療。(4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥:

長期應(yīng)用引起高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化。(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩

與糖皮質(zhì)激素促蛋白質(zhì)分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關(guān)。骨質(zhì)疏松多見于兒童、絕經(jīng)婦女與老年人。嚴(yán)重者可發(fā)生自發(fā)性骨折。

(6)妊娠頭三個(gè)月偶可引起胎兒畸形,妊娠后期大量應(yīng)用,可抑制下丘腦-垂體,引起腎上腺皮質(zhì)萎縮,出生后產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。(7)糖尿病

(8)其她:個(gè)別病人有精神或行為得改變,可能誘發(fā)精神病或癲癇。2、停藥反應(yīng)(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全:

表現(xiàn):惡心、嘔吐、食欲不振、肌無力、低血糖、低血壓、休克等原因:長期應(yīng)用GC→下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質(zhì)功能↓。此時(shí)停藥:外源性減