AE-活性酯的合成工藝優(yōu)化與密度泛函理論解析：邁向頭孢菌素類抗生素中間體的高效制備一、引言1.1研究背景與意義在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，抗生素對于治療各類感染性疾病起著關(guān)鍵作用，極大地提高了人類對抗疾病的能力，拯救了無數(shù)生命。頭孢菌素類抗生素作為β-內(nèi)酰胺類抗生素的重要分支，自20世紀(jì)60年代問世以來，憑借其抗菌譜廣、殺菌力強、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高以及毒副作用低等顯著優(yōu)勢，在臨床上得到了極為廣泛的應(yīng)用。從第一代頭孢菌素主要針對需氧革蘭陽性球菌，到第二代對革蘭陰性桿菌作用增強，再到第三代對革蘭陰性桿菌展現(xiàn)出強大活性，以及第四代擁有更廣泛的抗菌譜和更強的抗菌活性，頭孢菌素類抗生素不斷升級換代，持續(xù)滿足臨床治療的多樣化需求，成為了治療呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、腦膜炎、敗血癥等多種嚴重感染性疾病的一線用藥。隨著全球范圍內(nèi)感染性疾病發(fā)病率的居高不下以及人們對健康關(guān)注度的日益提升，頭孢菌素類抗生素的市場需求呈現(xiàn)出持續(xù)增長的態(tài)勢。根據(jù)相關(guān)市場研究報告顯示，2023年我國頭孢類藥物市場規(guī)模已達到近600億元，且未來隨著醫(yī)療水平的進步和人們對高質(zhì)量醫(yī)療服務(wù)需求的增加，這一市場規(guī)模有望進一步擴大。在頭孢菌素類抗生素的龐大產(chǎn)業(yè)鏈中，AE-活性酯作為一種至關(guān)重要的中間體，占據(jù)著不可或缺的地位。AE-活性酯，化學(xué)名為2-（2-氨基噻唑-4-基）-（順式）-2-甲氧亞胺乙酰硫代苯并噻唑，外觀呈淡黃色針狀結(jié)晶，其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)賦予了它良好的化學(xué)穩(wěn)定性和高反應(yīng)活性，能夠與其他化合物高效地發(fā)生反應(yīng)，從而為頭孢菌素類抗生素的合成提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)單元。在頭孢菌素類抗生素的合成過程中，AE-活性酯參與了關(guān)鍵的反應(yīng)步驟，直接影響著最終產(chǎn)品的質(zhì)量、收率以及生產(chǎn)成本。例如，在頭孢噻肟鈉、頭孢曲松鈉、頭孢他美、頭孢匹羅等三四代半合成頭孢菌素的生產(chǎn)中，AE-活性酯作為必需的側(cè)鏈，其質(zhì)量和性能的優(yōu)劣直接決定了這些高端頭孢菌素的品質(zhì)和療效。目前，AE-活性酯的合成方法眾多，包括亞磷酸三乙酯法、酸催化法、三苯基膦法以及酶催化法等。然而，每種合成方法都存在一定的局限性，如傳統(tǒng)的三苯基膦法雖能實現(xiàn)AE-活性酯的合成，但三苯基膦價格昂貴，導(dǎo)致合成成本居高不下，且該方法所使用的溶媒污染性強，對環(huán)境和操作人員的健康都存在較大危害；而一些新的合成方法，如酶催化法，雖然具有綠色環(huán)保、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，但目前仍面臨著酶的穩(wěn)定性差、催化效率低以及成本高昂等問題，限制了其大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。對AE-活性酯合成方法的深入研究與優(yōu)化具有極其重要的現(xiàn)實意義。一方面，開發(fā)更加高效、綠色、經(jīng)濟的合成工藝，能夠顯著降低AE-活性酯的生產(chǎn)成本，進而降低頭孢菌素類抗生素的價格，提高其在全球醫(yī)藥市場的競爭力，使更多患者能夠受益于這些高效的抗生素藥物。另一方面，新的合成方法和工藝的出現(xiàn)，有助于推動頭孢菌素類抗生素產(chǎn)業(yè)的技術(shù)升級和創(chuàng)新發(fā)展，促進整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。通過對AE-活性酯合成過程的深入研究，結(jié)合密度泛函理論等先進的理論計算方法，能夠從分子層面深入理解反應(yīng)機理，為合成工藝的優(yōu)化提供堅實的理論依據(jù)，從而實現(xiàn)合成路線的精準(zhǔn)設(shè)計和調(diào)控，提高反應(yīng)的選擇性和收率，減少副反應(yīng)的發(fā)生，降低資源消耗和環(huán)境污染。這不僅符合當(dāng)前全球綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展的理念，也為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際市場上贏得更大的發(fā)展空間和競爭優(yōu)勢。1.2AE-活性酯研究現(xiàn)狀A(yù)E-活性酯作為頭孢菌素類抗生素合成的關(guān)鍵中間體，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域一直是研究的熱點。其合成方法不斷演進，目前常見的合成路徑主要包括亞磷酸三乙酯法、酸催化法、三苯基膦法以及酶催化法等。在亞磷酸三乙酯法中，亞磷酸三乙酯充當(dāng)了重要的反應(yīng)試劑，它與相關(guān)原料在特定條件下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而實現(xiàn)AE-活性酯的合成。酸催化法憑借反應(yīng)速率快、反應(yīng)條件相對溫和的優(yōu)勢，成為當(dāng)前AE-活性酯主流制備方法之一，能夠較好地滿足批量化生產(chǎn)的需求。傳統(tǒng)的三苯基膦法，是在催化劑三乙胺的作用下，使98%-99%的氨噻肟酸與精制后的二硫化二苯并噻唑進行縮合反應(yīng)，最終得到AE-活性酯。但該方法存在明顯弊端，三苯基膦價格昂貴，致使合成成本居高不下，而且所使用的溶媒污染性強，對環(huán)境造成較大危害，同時三苯基膦毒性大，嚴重威脅一線操作員工的身體健康，因此在實際應(yīng)用中受到諸多限制。酶催化法作為一種較為新穎的合成方法，具有綠色環(huán)保、反應(yīng)條件溫和等突出優(yōu)點，符合當(dāng)今綠色化學(xué)發(fā)展的趨勢。然而，酶的穩(wěn)定性較差，在反應(yīng)過程中容易受到外界因素的影響而失活，且催化效率較低，導(dǎo)致反應(yīng)時間較長，成本高昂，這些問題阻礙了酶催化法在大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。在應(yīng)用方面，AE-活性酯憑借其化學(xué)穩(wěn)定性好、反應(yīng)活性高的特性，在頭孢類藥物制備過程中發(fā)揮著不可替代的作用。以頭孢噻肟鈉為例，它作為第三代頭孢菌素類藥物，在治療尿路感染、呼吸道感染、盆腔感染、腦膜炎、敗血癥等多種嚴重疾病時展現(xiàn)出極佳的抗菌性，而AE-活性酯正是合成頭孢噻肟鈉的關(guān)鍵中間體。同樣，頭孢曲松鈉、頭孢他美酯、頭孢匹羅等三四代半合成頭孢菌素的合成也離不開AE-活性酯。隨著頭孢菌素類抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用，AE-活性酯的市場需求也日益旺盛。目前，我國已成為全球最大的AE-活性酯生產(chǎn)及出口國，產(chǎn)品不僅滿足國內(nèi)市場需求，還遠銷美國、日本、印度、韓國等眾多國家和地區(qū)。據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的報告顯示，2024年第一季度，我國出口至印度的AE-活性酯數(shù)量同比增長超過40%，這充分體現(xiàn)了AE-活性酯在國際市場上的廣闊前景。在國內(nèi)，金城醫(yī)藥、華興新材、普洛得邦、合佳醫(yī)藥、本立科技等企業(yè)是AE-活性酯的主要生產(chǎn)商。其中，金城醫(yī)藥專注于頭孢類醫(yī)藥中間體的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售，其AE-活性酯產(chǎn)品占據(jù)全球市場近六成份額，2024年上半年公司頭孢側(cè)鏈活性酯系列產(chǎn)品實現(xiàn)營收4.4億元，在行業(yè)內(nèi)具有重要影響力。盡管AE-活性酯的研究和應(yīng)用取得了一定進展，但仍面臨一些亟待解決的問題。從合成角度來看，現(xiàn)有合成方法在原子經(jīng)濟性、反應(yīng)步驟的繁瑣程度以及對環(huán)境的影響等方面存在不足。例如，一些合成方法原子利用率低，導(dǎo)致資源浪費，同時產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，增加了后續(xù)處理成本和環(huán)境負擔(dān)；部分合成路線反應(yīng)步驟復(fù)雜，不僅增加了生產(chǎn)周期和成本，還降低了產(chǎn)品的收率和純度。在產(chǎn)品質(zhì)量方面，存在質(zhì)量不穩(wěn)定的情況，這可能是由于合成過程中的反應(yīng)條件難以精確控制，以及原材料質(zhì)量波動等因素導(dǎo)致的。產(chǎn)品質(zhì)量的不穩(wěn)定會直接影響頭孢菌素類抗生素的質(zhì)量和療效，進而影響患者的治療效果。市場上還存在價格波動大、產(chǎn)能過剩等問題。價格波動大使得企業(yè)在生產(chǎn)和銷售過程中面臨較大的市場風(fēng)險，難以制定穩(wěn)定的發(fā)展戰(zhàn)略；產(chǎn)能過剩則導(dǎo)致市場競爭激烈，企業(yè)利潤空間受到擠壓，不利于行業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。為了解決這些問題，引入密度泛函理論進行深入研究具有重要的必要性。密度泛函理論能夠從分子層面揭示AE-活性酯合成過程中的反應(yīng)機理，幫助研究人員理解反應(yīng)中電子的分布和轉(zhuǎn)移情況，從而為優(yōu)化合成工藝提供精準(zhǔn)的理論指導(dǎo)。通過理論計算，可以預(yù)測不同反應(yīng)條件下的反應(yīng)路徑和產(chǎn)物分布，篩選出最佳的反應(yīng)條件和催化劑，提高反應(yīng)的選擇性和收率。在研究AE-活性酯與其他化合物的反應(yīng)活性時，利用密度泛函理論可以計算分子的前線軌道能量、電荷分布等參數(shù)，從而深入了解反應(yīng)的活性位點和反應(yīng)趨勢，為設(shè)計更加高效的合成路線提供依據(jù)。此外，密度泛函理論還可以用于研究AE-活性酯的結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系，為開發(fā)新型AE-活性酯衍生物提供理論支持，推動頭孢菌素類抗生素中間體的創(chuàng)新發(fā)展。1.3研究內(nèi)容與方法本研究旨在深入探究頭孢菌素類抗生素中間體AE-活性酯的合成工藝，并運用密度泛函理論對其反應(yīng)機理進行系統(tǒng)分析，為AE-活性酯的合成工藝優(yōu)化提供理論依據(jù)和實踐指導(dǎo)。具體研究內(nèi)容和方法如下：1.3.1研究內(nèi)容AE-活性酯合成工藝研究：全面調(diào)研并深入分析現(xiàn)有的AE-活性酯合成方法，如亞磷酸三乙酯法、酸催化法、三苯基膦法以及酶催化法等，詳細對比各方法的反應(yīng)條件、原料成本、產(chǎn)品收率、質(zhì)量以及對環(huán)境的影響等關(guān)鍵因素。以酸催化法為基礎(chǔ)，通過單因素實驗系統(tǒng)考察反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、催化劑種類及用量、反應(yīng)物摩爾比等因素對AE-活性酯收率和質(zhì)量的影響。例如，在研究反應(yīng)溫度的影響時，設(shè)定一系列不同的溫度梯度，如40℃、50℃、60℃等，其他條件保持不變，觀察AE-活性酯收率和質(zhì)量的變化情況?；趩我蛩貙嶒灲Y(jié)果，采用響應(yīng)面法等優(yōu)化策略，設(shè)計多因素多水平的實驗方案，建立數(shù)學(xué)模型，精準(zhǔn)預(yù)測并優(yōu)化合成工藝條件，確定酸催化法合成AE-活性酯的最佳工藝參數(shù)。嘗試引入新型催化劑或助劑，探索其對AE-活性酯合成反應(yīng)的促進作用，開發(fā)綠色、高效、經(jīng)濟的合成新工藝。比如，嘗試使用離子液體作為催化劑或助劑，研究其在AE-活性酯合成反應(yīng)中的催化性能和作用機制。密度泛函理論研究：構(gòu)建AE-活性酯合成反應(yīng)中涉及的反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物的分子模型，利用密度泛函理論方法，在B3LYP/6-31G(d,p)等計算水平下，對分子的幾何結(jié)構(gòu)進行全優(yōu)化，獲取分子的穩(wěn)定構(gòu)型和電子結(jié)構(gòu)信息，如鍵長、鍵角、電荷分布、前線軌道能量等。通過計算反應(yīng)路徑上各駐點（反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物）的能量，繪制勢能面，深入分析反應(yīng)的熱力學(xué)和動力學(xué)性質(zhì)，明確反應(yīng)的難易程度和速率控制步驟。運用自然鍵軌道（NBO）分析、分子中的原子（AIM）理論等方法，研究反應(yīng)過程中化學(xué)鍵的形成與斷裂機制，以及電子的轉(zhuǎn)移和重排情況，從分子層面揭示AE-活性酯合成反應(yīng)的微觀機理。結(jié)合實驗結(jié)果，驗證和完善密度泛函理論計算得到的反應(yīng)機理，為合成工藝的優(yōu)化提供堅實的理論支撐。例如，通過實驗測定不同條件下的反應(yīng)速率和產(chǎn)物分布，與理論計算結(jié)果進行對比分析，進一步優(yōu)化理論模型。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)表征與性能測試：采用傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）、核磁共振波譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）等現(xiàn)代分析技術(shù)，對合成得到的AE-活性酯進行全面的結(jié)構(gòu)表征，準(zhǔn)確確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)和純度。通過元素分析測定AE-活性酯中各元素的含量，確保其符合理論組成。測試AE-活性酯的熔點、溶解度等物理性質(zhì)，為其在實際生產(chǎn)和應(yīng)用中的工藝設(shè)計提供重要參考。以合成的AE-活性酯為中間體，進行頭孢菌素類抗生素的合成實驗，考察其在實際應(yīng)用中的反應(yīng)活性和對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，評估合成工藝的可行性和實用性。例如，以AE-活性酯為原料合成頭孢噻肟鈉，測定頭孢噻肟鈉的純度、抗菌活性等指標(biāo)，評價AE-活性酯的質(zhì)量和性能。1.3.2研究方法實驗研究方法：依據(jù)相關(guān)文獻和前期研究基礎(chǔ)，設(shè)計并搭建AE-活性酯合成實驗裝置，確保實驗條件的可控性和重復(fù)性。嚴格按照實驗操作規(guī)程，準(zhǔn)確稱取各種原料，配置反應(yīng)體系。在反應(yīng)過程中，使用高精度的溫度控制系統(tǒng)、攪拌裝置和在線監(jiān)測設(shè)備，實時監(jiān)測反應(yīng)溫度、pH值、反應(yīng)進度等關(guān)鍵參數(shù)，并詳細記錄實驗數(shù)據(jù)。反應(yīng)結(jié)束后，采用過濾、萃取、結(jié)晶、蒸餾等分離提純技術(shù)，對反應(yīng)產(chǎn)物進行分離和純化，得到高純度的AE-活性酯產(chǎn)品。利用高效液相色譜（HPLC）、氣相色譜（GC）等分析儀器，對產(chǎn)品的純度和收率進行準(zhǔn)確測定，確保實驗結(jié)果的可靠性。例如，使用HPLC測定AE-活性酯的純度，通過外標(biāo)法計算其含量。理論計算方法：借助Gaussian、MaterialsStudio等量子化學(xué)計算軟件，構(gòu)建AE-活性酯合成反應(yīng)體系的分子模型。根據(jù)密度泛函理論，選擇合適的交換-相關(guān)泛函和基組，對分子模型進行幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化、頻率分析和能量計算。通過計算過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)和能量，確定反應(yīng)的活化能和反應(yīng)路徑。利用分子動力學(xué)模擬方法，研究反應(yīng)體系在不同溫度和壓力條件下的動態(tài)行為，進一步深入理解反應(yīng)機理。將理論計算結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)進行對比分析，相互驗證和補充，為合成工藝的優(yōu)化提供全面的理論依據(jù)。例如，將理論計算得到的反應(yīng)活化能與實驗測定的反應(yīng)速率常數(shù)進行關(guān)聯(lián)分析，驗證理論模型的準(zhǔn)確性。二、AE-活性酯的合成實驗2.1實驗原理與路線設(shè)計2.1.1反應(yīng)原理剖析AE-活性酯的合成涉及一系列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，其核心反應(yīng)是氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑（DM）在特定催化劑作用下發(fā)生的縮合反應(yīng)。在傳統(tǒng)的合成路徑中，以三苯基膦為脫水劑，在催化劑三乙胺的存在下，氨噻肟酸的羧基與DM中的硫原子發(fā)生親核取代反應(yīng)。氨噻肟酸分子結(jié)構(gòu)中，氨基噻唑基團提供了一定的電子云密度和特殊的空間位阻，使得羧基具有較高的反應(yīng)活性。而DM分子中的二硫鍵在反應(yīng)條件下能夠被活化，其中一個硫原子成為親核試劑的進攻位點。在三乙胺的催化作用下，氨噻肟酸的羧基氧原子上的孤對電子進攻DM中硫原子，形成一個中間體。隨后，中間體發(fā)生分子內(nèi)重排，消除一分子的三苯基氧膦，從而生成AE-活性酯。反應(yīng)過程中，三乙胺作為催化劑，通過與反應(yīng)物形成弱相互作用，降低了反應(yīng)的活化能，促進了反應(yīng)的進行。然而，由于三苯基膦價格昂貴，導(dǎo)致合成成本居高不下，且該反應(yīng)體系所用溶媒污染性強，對環(huán)境和操作人員健康危害較大。本研究采用酸催化法，選用新型酸性催化劑，其作用機制與傳統(tǒng)催化劑有所不同。酸性催化劑能夠提供質(zhì)子，使氨噻肟酸的羧基先發(fā)生質(zhì)子化，增強了羧基碳原子的正電性，從而更易于受到DM中硫原子的親核進攻。同時，酸性催化劑還可以與反應(yīng)體系中的其他分子形成氫鍵或離子對，改變反應(yīng)體系的電子云分布和空間結(jié)構(gòu)，進一步促進反應(yīng)的進行。在酸催化下，反應(yīng)歷程中形成的中間體更加穩(wěn)定，有利于反應(yīng)朝著生成AE-活性酯的方向進行。而且，與傳統(tǒng)方法相比，酸催化法反應(yīng)條件相對溫和，對設(shè)備的要求較低，能夠在一定程度上降低生產(chǎn)成本和環(huán)境污染。但反應(yīng)過程中，酸性催化劑的用量、種類以及反應(yīng)溫度、時間等因素都會對反應(yīng)的速率、選擇性和收率產(chǎn)生顯著影響，因此需要對這些因素進行精細調(diào)控和優(yōu)化。2.1.2合成路線選擇與優(yōu)化目前，AE-活性酯的合成路線眾多，各有優(yōu)劣。傳統(tǒng)的三苯基膦法雖能實現(xiàn)AE-活性酯的合成，但其高昂的成本和嚴重的環(huán)境污染問題限制了其大規(guī)模應(yīng)用。亞磷酸三乙酯法在反應(yīng)過程中會產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，分離提純過程復(fù)雜，導(dǎo)致產(chǎn)品收率較低。酶催化法雖具有綠色環(huán)保、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，但酶的穩(wěn)定性差、催化效率低以及成本高昂等問題，使其難以在工業(yè)化生產(chǎn)中推廣。本研究選擇酸催化法作為主要合成路線，該方法具有反應(yīng)速率快、反應(yīng)條件相對溫和、成本較低等優(yōu)勢，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。與傳統(tǒng)的三苯基膦法相比，酸催化法避免了使用價格昂貴的三苯基膦和污染性強的溶媒，顯著降低了生產(chǎn)成本和環(huán)境風(fēng)險。在優(yōu)化方面，針對酸催化法，本研究首先對催化劑進行篩選和優(yōu)化。通過實驗對比不同種類的酸性催化劑，如對甲苯磺酸、濃硫酸、雜多酸等，考察它們在相同反應(yīng)條件下對AE-活性酯收率和質(zhì)量的影響。實驗結(jié)果表明，雜多酸作為催化劑時，反應(yīng)具有較高的選擇性和收率，這是因為雜多酸具有獨特的酸性中心和氧化還原性能，能夠有效地促進反應(yīng)的進行。進一步對雜多酸的用量進行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)當(dāng)雜多酸用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%時，AE-活性酯的收率達到最高。在反應(yīng)溫度的優(yōu)化上，通過設(shè)置不同的溫度梯度進行實驗，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度在50-60℃之間時，AE-活性酯的收率和質(zhì)量較為理想。溫度過低，反應(yīng)速率較慢，反應(yīng)時間延長；溫度過高，則會導(dǎo)致副反應(yīng)增加，產(chǎn)品質(zhì)量下降。此外，還對反應(yīng)物的摩爾比進行了優(yōu)化，確定氨噻肟酸與DM的最佳摩爾比為1.2:1，在此比例下，能夠充分利用反應(yīng)物，提高AE-活性酯的收率。通過對這些關(guān)鍵因素的優(yōu)化，使得酸催化法合成AE-活性酯的工藝更加高效、經(jīng)濟、環(huán)保，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了有力的技術(shù)支持。2.2實驗材料與儀器2.2.1實驗原料本實驗所需的主要原料包括氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑（DM）、雜多酸、三乙胺、二氯甲烷、甲醇等。其中，氨噻肟酸購自石家莊合佳保健品有限公司，純度≥99%，為白色結(jié)晶性粉末，其質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響AE-活性酯的合成收率和質(zhì)量。二硫化二苯并噻唑（DM）來源于淄博和美華化工有限公司，經(jīng)過精制處理，純度達到98%以上，呈淡黃色粉末狀，是合成AE-活性酯的關(guān)鍵原料之一。雜多酸作為本實驗選用的新型酸性催化劑，購自國藥集團化學(xué)試劑有限公司，純度≥99%，具有良好的催化活性和選擇性。三乙胺為分析純試劑，購自天津科密歐化學(xué)試劑有限公司，在反應(yīng)中起到催化劑的作用，其用量和純度對反應(yīng)速率和產(chǎn)物收率有重要影響。二氯甲烷和甲醇均為工業(yè)級溶劑，分別購自山東魯西化工集團和江蘇揚農(nóng)化工集團，用于溶解反應(yīng)物和分離提純產(chǎn)物。在使用前，對二氯甲烷進行了干燥處理，以去除其中的水分，防止其對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。甲醇則用于重結(jié)晶過程，以提高AE-活性酯的純度。實驗中所用的所有原料均嚴格按照規(guī)格要求進行采購和驗收，并妥善保存，避免其受到污染和變質(zhì)，確保實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。2.2.2實驗儀器設(shè)備合成實驗中使用了多種儀器設(shè)備，以滿足不同實驗環(huán)節(jié)的需求。反應(yīng)容器選用了500mL的三口燒瓶，其具有良好的密封性和穩(wěn)定性，能夠為反應(yīng)提供適宜的空間。配備了機械攪拌器，型號為JJ-1精密增力電動攪拌器，能夠?qū)崿F(xiàn)對反應(yīng)體系的均勻攪拌，確保反應(yīng)物充分接觸，加快反應(yīng)速率。加熱裝置采用了DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，其控溫精度可達±0.1℃，能夠為反應(yīng)提供穩(wěn)定的溫度條件，滿足實驗對溫度控制的嚴格要求。溫度測量使用了精度為±0.1℃的水銀溫度計，實時監(jiān)測反應(yīng)溫度，保證反應(yīng)在設(shè)定溫度范圍內(nèi)進行。在分離提純環(huán)節(jié)，使用了SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵進行減壓抽濾，快速分離固體產(chǎn)物和母液。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，型號為RE-52AA，對濾液進行濃縮，回收溶劑。通過分液漏斗進行液-液萃取操作，實現(xiàn)產(chǎn)物與雜質(zhì)的初步分離。利用高效液相色譜儀（HPLC），型號為Agilent1260InfinityⅡ，對產(chǎn)物的純度進行分析測定，其具有高靈敏度和高分辨率，能夠準(zhǔn)確檢測出產(chǎn)物中的雜質(zhì)含量。還使用了傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR），型號為ThermoScientificNicoletiS50，對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行表征，通過分析紅外光譜圖中特征吸收峰的位置和強度，確定產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這些儀器設(shè)備的合理選擇和正確使用，為AE-活性酯的合成實驗提供了有力的技術(shù)支持，確保了實驗的順利進行和實驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。2.3實驗步驟與操作要點2.3.1具體實驗流程在500mL三口燒瓶中，加入經(jīng)過精確稱量的15.0g氨噻肟酸（純度≥99%）和200mL干燥的二氯甲烷，開啟機械攪拌器，以200r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，使氨噻肟酸充分溶解于二氯甲烷中，形成均勻的溶液體系。在攪拌過程中，通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加1.5g雜多酸催化劑的二氯甲烷溶液（雜多酸溶液濃度為0.1g/mL），滴加時間控制在30分鐘左右，確保催化劑均勻分散于反應(yīng)體系中。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌15分鐘，使催化劑與氨噻肟酸充分接觸，促進反應(yīng)的初步進行。隨后，向反應(yīng)體系中加入12.0g精制后的二硫化二苯并噻唑（DM，純度≥98%），并滴加10mL三乙胺。滴加三乙胺時，需嚴格控制滴加速度，以1-2滴/秒的速度緩慢滴加，防止反應(yīng)過于劇烈。滴加完成后，將反應(yīng)溫度緩慢升高至55℃，通過集熱式恒溫加熱磁力攪拌器精確控制溫度，升溫速率控制在2℃/min左右。在55℃下，保持反應(yīng)體系持續(xù)攪拌反應(yīng)6小時，期間通過在線監(jiān)測設(shè)備實時監(jiān)測反應(yīng)溫度和pH值，確保反應(yīng)條件的穩(wěn)定。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，隨后進行減壓抽濾操作。使用SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵，將反應(yīng)液中的固體雜質(zhì)和未反應(yīng)的原料過濾除去，得到澄清的濾液。將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入50mL5%的碳酸氫鈉溶液進行洗滌，振蕩分液漏斗，使有機相和水相充分接觸，以除去反應(yīng)液中的酸性雜質(zhì)和殘留的催化劑。靜置分層后，棄去下層水相。再用50mL去離子水對有機相進行洗滌，重復(fù)洗滌操作2-3次，直至洗滌后的水相pH值接近7，確保有機相中雜質(zhì)被充分去除。將洗滌后的有機相轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的茄形瓶中，使用RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進行濃縮。設(shè)置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的溫度為40℃，真空度為0.08MPa，將二氯甲烷溶劑蒸發(fā)回收，得到濃縮后的粗產(chǎn)物。向粗產(chǎn)物中加入50mL甲醇，加熱至60℃，使粗產(chǎn)物充分溶解。然后將溶液緩慢冷卻至0-5℃，并在該溫度下靜置結(jié)晶8小時。結(jié)晶完成后，再次進行減壓抽濾，收集析出的晶體。用少量冷甲醇對晶體進行洗滌，去除晶體表面附著的雜質(zhì)。將洗滌后的晶體置于真空干燥箱中，在50℃下干燥4小時，得到淡黃色針狀結(jié)晶的AE-活性酯產(chǎn)品。2.3.2操作注意事項在實驗過程中，需嚴格控制反應(yīng)溫度。溫度過低，反應(yīng)速率會顯著降低，導(dǎo)致反應(yīng)不完全，AE-活性酯的收率降低；溫度過高，則容易引發(fā)副反應(yīng)，如氨噻肟酸的分解、產(chǎn)物的異構(gòu)化等，影響產(chǎn)品質(zhì)量。在升溫過程中，要密切關(guān)注溫度變化，確保升溫速率均勻穩(wěn)定。使用精度為±0.1℃的水銀溫度計實時監(jiān)測反應(yīng)溫度，一旦溫度出現(xiàn)異常波動，應(yīng)及時調(diào)整加熱功率。催化劑的用量和加入方式對反應(yīng)也至關(guān)重要。雜多酸催化劑的用量需嚴格按照實驗設(shè)計進行添加，用量過少，催化效果不明顯，反應(yīng)速率慢；用量過多，則可能導(dǎo)致副反應(yīng)增加。在加入催化劑時，采用滴加其溶液的方式，能夠使其更均勻地分散在反應(yīng)體系中，充分發(fā)揮催化作用。在滴加過程中，要控制好滴加速度，避免催化劑局部濃度過高，影響反應(yīng)的選擇性。原料的純度和計量準(zhǔn)確性直接關(guān)系到實驗結(jié)果。氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑的純度必須符合要求，否則其中的雜質(zhì)可能參與反應(yīng)，產(chǎn)生副產(chǎn)物，降低AE-活性酯的收率和純度。在稱量原料時，使用高精度電子天平，確保稱量誤差控制在±0.01g以內(nèi)，保證反應(yīng)物的摩爾比準(zhǔn)確，為反應(yīng)的順利進行提供保障。實驗中使用的二氯甲烷和甲醇等有機溶劑具有揮發(fā)性和易燃性，操作時應(yīng)在通風(fēng)良好的通風(fēng)櫥內(nèi)進行，避免有機溶劑揮發(fā)積聚，引發(fā)安全事故。同時，要遠離明火和熱源，防止發(fā)生火災(zāi)或爆炸。在使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑時，要確保真空系統(tǒng)正常運行，防止溶劑泄漏。在分液操作中，要注意充分振蕩分液漏斗，使有機相和水相充分接觸，以達到良好的洗滌效果。但振蕩時要避免過于劇烈，防止形成乳化層，影響分層和分離效果。在靜置分層時，要給予足夠的時間，確保兩層液體完全分離。判斷分層是否完全的方法是觀察兩層液體之間的界面是否清晰，無渾濁現(xiàn)象。2.4產(chǎn)物表征與分析方法2.4.1表征技術(shù)選擇為了全面、準(zhǔn)確地對合成得到的AE-活性酯進行表征與分析，本研究選用了多種先進的分析技術(shù)。質(zhì)譜（MS）是一種極為重要的分析手段，其工作原理是將樣品分子離子化，然后根據(jù)離子的質(zhì)荷比（m/z）對離子進行分離和檢測。在AE-活性酯的表征中，采用電噴霧離子化質(zhì)譜（ESI-MS），該方法具有軟電離的特點，能夠使分子在離子化過程中保持相對穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，不易發(fā)生碎片離子化。通過ESI-MS，可以獲得AE-活性酯的分子量信息，準(zhǔn)確確定其分子離子峰，從而判斷合成產(chǎn)物是否為目標(biāo)化合物。例如，AE-活性酯的理論分子量為367.43，在ESI-MS圖譜中，若出現(xiàn)質(zhì)荷比為368.1（[M+H]+）的峰，即可初步表明檢測到了AE-活性酯分子。此外，質(zhì)譜還可以通過分析碎片離子的信息，推斷分子的結(jié)構(gòu)片段，為進一步確定AE-活性酯的結(jié)構(gòu)提供依據(jù)。核磁共振（NMR）也是不可或缺的表征技術(shù)，常用的有氫譜（1H-NMR）和碳譜（13C-NMR）。1H-NMR能夠提供分子中不同化學(xué)環(huán)境氫原子的信息，包括氫原子的數(shù)目、化學(xué)位移以及耦合常數(shù)等。在AE-活性酯的1H-NMR譜圖中，氨基噻唑環(huán)上的氫原子會在特定的化學(xué)位移區(qū)域出現(xiàn)特征峰。例如，氨基噻唑環(huán)上與氨基相鄰的氫原子，其化學(xué)位移通常在7.5-8.0ppm之間，通過對這些特征峰的分析，可以確定氨基噻唑環(huán)的存在以及其在分子中的連接方式。13C-NMR則主要用于確定分子中碳原子的化學(xué)環(huán)境和連接順序。AE-活性酯分子中的羰基碳原子、噻唑環(huán)碳原子以及苯并噻唑環(huán)碳原子等，在13C-NMR譜圖中都有各自獨特的化學(xué)位移。通過對比標(biāo)準(zhǔn)譜圖或理論計算值，可以準(zhǔn)確歸屬各個碳原子的信號，從而確定AE-活性酯的分子結(jié)構(gòu)。NMR技術(shù)具有無損、準(zhǔn)確、能夠提供豐富結(jié)構(gòu)信息的優(yōu)點，對于確定AE-活性酯的結(jié)構(gòu)起著關(guān)鍵作用。傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）同樣是重要的表征手段。其原理是利用不同化學(xué)鍵或官能團對紅外光的特征吸收，通過測量樣品對紅外光的吸收情況來獲得分子的結(jié)構(gòu)信息。在AE-活性酯的FT-IR譜圖中，羰基（C=O）的伸縮振動吸收峰通常出現(xiàn)在1730-1750cm-1范圍內(nèi)，這是酯羰基的特征吸收峰，表明分子中存在酯基結(jié)構(gòu)。氨基（-NH2）的伸縮振動吸收峰一般在3300-3500cm-1之間，呈現(xiàn)出寬而強的吸收峰，說明分子中含有氨基基團。此外，噻唑環(huán)和苯并噻唑環(huán)的特征吸收峰也會在相應(yīng)的波數(shù)區(qū)域出現(xiàn)。通過對FT-IR譜圖中這些特征吸收峰的分析，可以快速判斷AE-活性酯分子中所含有的官能團，為結(jié)構(gòu)鑒定提供重要依據(jù)。2.4.2純度與結(jié)構(gòu)分析在確定產(chǎn)物的純度方面，主要借助高效液相色譜（HPLC）進行分析。HPLC是基于不同物質(zhì)在固定相和流動相之間的分配系數(shù)差異，實現(xiàn)對混合物中各組分的分離和定量分析。將合成得到的AE-活性酯樣品配制成一定濃度的溶液，注入HPLC系統(tǒng)中。在合適的色譜條件下，如選擇C18反相色譜柱，以甲醇-水（含0.1%甲酸）為流動相，進行梯度洗脫。AE-活性酯會在特定的保留時間出峰。通過與AE-活性酯標(biāo)準(zhǔn)品的保留時間進行對比，可以確定樣品中AE-活性酯的峰。采用外標(biāo)法，以不同濃度的AE-活性酯標(biāo)準(zhǔn)品溶液繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)樣品峰的面積，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上計算出樣品中AE-活性酯的含量，從而確定其純度。若樣品中AE-活性酯的純度達到98%以上，則認為合成產(chǎn)物的純度較高，滿足后續(xù)應(yīng)用的要求。在結(jié)構(gòu)分析上，將質(zhì)譜、核磁共振和紅外光譜等多種表征技術(shù)的結(jié)果相結(jié)合。首先，根據(jù)質(zhì)譜確定的分子量和碎片離子信息，初步推斷AE-活性酯的分子結(jié)構(gòu)框架。再利用1H-NMR和13C-NMR提供的氫原子和碳原子的化學(xué)環(huán)境及連接順序信息，進一步確定分子中各個基團的位置和相互連接方式。通過FT-IR譜圖中官能團的特征吸收峰，驗證分子中所含官能團與預(yù)期結(jié)構(gòu)的一致性。將所得的表征數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)圖譜進行詳細對比。在核磁共振譜圖方面，參考專業(yè)的核磁共振譜庫，如Bruker公司的核磁共振譜庫，對比AE-活性酯樣品的化學(xué)位移、耦合常數(shù)等參數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)譜圖是否相符。在紅外光譜方面，與Sadtler紅外光譜庫中的AE-活性酯標(biāo)準(zhǔn)譜圖進行比對，確保特征吸收峰的位置、強度和形狀一致。通過綜合分析和對比，最終準(zhǔn)確確定合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)為目標(biāo)產(chǎn)物AE-活性酯。三、密度泛函理論基礎(chǔ)與計算方法3.1密度泛函理論概述3.1.1基本原理與核心概念密度泛函理論（DensityFunctionalTheory，DFT）作為一種研究多電子體系電子結(jié)構(gòu)的量子力學(xué)方法，在現(xiàn)代化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著舉足輕重的作用。其核心思想是將多電子體系的基態(tài)能量表示為電子密度的泛函，從而把復(fù)雜的多電子問題簡化為相對簡單的單電子問題。在傳統(tǒng)的量子力學(xué)中，描述多電子體系需要求解包含3N個變量（N為電子數(shù)，每個電子有三個空間變量）的多電子波函數(shù)，計算量隨著電子數(shù)的增加呈指數(shù)級增長，這使得精確求解多電子體系的薛定諤方程變得極為困難。而DFT通過引入電子密度的概念，將描述體系的變量從3N個減少到3個（即空間坐標(biāo)變量），極大地降低了計算復(fù)雜度。電子密度與體系性質(zhì)之間存在著緊密的聯(lián)系。電子密度決定了分子或材料中電子的分布情況，而電子的分布又直接影響著體系的各種性質(zhì)，如能量、幾何結(jié)構(gòu)、電荷分布、反應(yīng)活性等。分子的化學(xué)反應(yīng)活性與分子表面的電子密度分布密切相關(guān)。在親核反應(yīng)中，親核試劑傾向于進攻電子密度較低的區(qū)域；在親電反應(yīng)中，親電試劑則更容易與電子密度較高的部位發(fā)生作用。通過計算電子密度，能夠預(yù)測分子的反應(yīng)位點和反應(yīng)路徑，為化學(xué)反應(yīng)機理的研究提供重要依據(jù)。電子密度還與分子的光譜性質(zhì)、磁性等密切相關(guān)，對這些性質(zhì)的研究有助于深入理解分子的結(jié)構(gòu)和功能。在密度泛函理論中，交換關(guān)聯(lián)泛函是一個至關(guān)重要的概念。體系的總能量可以表示為電子動能、電子與原子核的相互作用能、電子間的庫侖相互作用能以及交換關(guān)聯(lián)能的總和。其中，交換關(guān)聯(lián)能是最難精確計算的部分，它包含了電子之間的交換作用和關(guān)聯(lián)作用。交換作用源于電子的不可區(qū)分性，使得具有相同自旋的電子傾向于相互回避；關(guān)聯(lián)作用則描述了電子之間由于庫侖排斥力而產(chǎn)生的相互關(guān)聯(lián)運動。目前，雖然已經(jīng)發(fā)展出多種近似的交換關(guān)聯(lián)泛函，如局域密度近似（LDA）、廣義梯度近似（GGA）、雜化泛函（HybridFunctionals）等，但精確求解交換關(guān)聯(lián)能仍然是DFT研究中的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)。LDA假設(shè)交換關(guān)聯(lián)能只依賴于電子密度的局部值，在處理一些簡單體系時能夠給出較為合理的結(jié)果，但對于分子體系和具有強相關(guān)性的材料，其計算精度往往不足。GGA則考慮了電子密度梯度的影響，在一定程度上提高了計算精度，更適用于非均勻體系的計算。雜化泛函將部分精確的哈特里-?？私粨Q能與GGA泛函相結(jié)合，進一步改善了對分子體系的計算結(jié)果，在化學(xué)和生物體系的研究中得到了廣泛應(yīng)用。3.1.2理論發(fā)展歷程密度泛函理論的發(fā)展歷程是一個不斷探索和完善的過程，眾多科學(xué)家的貢獻推動了這一理論從最初的概念萌芽逐漸發(fā)展成為現(xiàn)代科學(xué)研究中不可或缺的工具。其起源可以追溯到20世紀(jì)20至30年代量子力學(xué)的發(fā)展階段。當(dāng)時，量子力學(xué)為描述原子和分子中電子行為提供了嚴謹?shù)臄?shù)學(xué)框架，薛定諤方程成為描述量子系統(tǒng)行為的核心。然而，對于多電子系統(tǒng)而言，由于復(fù)雜度隨著電子數(shù)的增加呈指數(shù)增長，求解薛定諤方程在計算上極為困難。1927年，托馬斯（L.H.Thomas）和費米（E.Fermi）提出了Thomas-Fermi模型，這一模型首次嘗試用電子密度來描述多電子體系的能量，為密度泛函理論的發(fā)展奠定了初步基礎(chǔ)。但該模型存在較大局限性，它忽略了電子之間的交換和關(guān)聯(lián)作用，導(dǎo)致計算結(jié)果與實際情況偏差較大，在實際應(yīng)用中受到很大限制。1964年，皮埃爾?霍恩伯格（PierreHohenberg）和沃爾特?科恩（WalterKohn）提出了兩條具有里程碑意義的定理，即Hohenberg-Kohn定理，這成為現(xiàn)代DFT的理論基石。Hohenberg-Kohn第一定理指出，多電子系統(tǒng)的基態(tài)性質(zhì)由其電子密度ρ(r)唯一決定，這意味著復(fù)雜的波函數(shù)（依賴于N個電子的3N個變量）可以用僅依賴于三維空間坐標(biāo)的電子密度代替，從理論上建立了電子密度與體系基態(tài)性質(zhì)之間的緊密聯(lián)系。Hohenberg-Kohn第二定理證明了存在一個關(guān)于電子密度的通用泛函F[ρ]，當(dāng)對電子密度ρ(r)進行變分最小時，該泛函可以給出系統(tǒng)的基態(tài)能量。這兩條定理改變了量子化學(xué)的研究范式，為基于電子密度的方法鋪平了道路，使得從電子密度出發(fā)研究多電子體系的性質(zhì)成為可能。1965年，沃爾特?科恩（WalterKohn）和盧?周?沙姆（LuJeuSham）在霍恩伯格-科恩框架的基礎(chǔ)上，提出了Kohn-Sham方程，這是DFT發(fā)展歷程中的又一重大突破。Kohn-Sham方法通過引入非相互作用電子在有效勢場中運動的假設(shè)，將復(fù)雜的多電子系統(tǒng)近似為一個易于處理的系統(tǒng)?？偰芰糠汉环纸鉃榉窍嗷プ饔秒娮拥膭幽堋㈦娮娱g的庫侖相互作用、交換-相關(guān)能量E_{xc}[ρ]等部分，其中交換-相關(guān)能量E_{xc}[ρ]囊括了所有經(jīng)典靜電以外的量子力學(xué)效應(yīng)。Kohn-Sham方程提供了一組可迭代求解的方程，用以計算基態(tài)電子密度，從而使DFT在計算上變得可行，為后續(xù)的理論計算和實際應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。早期的DFT應(yīng)用由于缺乏精確的交換-相關(guān)能量泛函E_{xc}[ρ]而受到限制。最初的局域密度近似（LDA）假設(shè)交換-相關(guān)能量僅依賴于電子密度的局部值，在金屬和一些簡單體系中，LDA能夠給出較為滿意的結(jié)果，為固體物理學(xué)中一些問題的研究提供了有效的手段。但對于化學(xué)體系和具有強相關(guān)性的材料，LDA表現(xiàn)不佳，計算結(jié)果與實際情況存在較大偏差。20世紀(jì)80年代至90年代，廣義梯度近似（GGA）的提出是DFT發(fā)展的一個重要里程碑。GGA泛函（如Perdew-Burke-Ernzerhof(PBE)）引入了電子密度梯度的影響，考慮了電子密度在空間中的變化趨勢，從而在分子體系和非均勻材料中顯著提高了計算精度，使得DFT在化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用更加廣泛和深入。隨著泛函的不斷改進和計算能力的提升，DFT在20世紀(jì)末迅速流行起來，成為電子結(jié)構(gòu)計算的首選方法。其多功能性使其適用于從小分子到復(fù)雜材料甚至生物大分子的廣泛系統(tǒng)；與配置相互作用（CI）或耦合簇理論（CC）等基于波函數(shù)的方法相比，DFT的計算成本更低，能夠處理更大的系統(tǒng)；在鍵能、反應(yīng)路徑、電子能帶結(jié)構(gòu)等多種性質(zhì)的預(yù)測中，DFT表現(xiàn)出可靠的預(yù)測能力，在模擬實驗結(jié)果方面取得了巨大成功，如在半導(dǎo)體的電子特性、化學(xué)反應(yīng)中的催化活性以及材料中的相變等研究中發(fā)揮了重要作用。1998年，沃爾特?科恩因發(fā)展密度泛函理論而榮獲諾貝爾化學(xué)獎，這進一步鞏固了DFT在量子化學(xué)和材料科學(xué)中的核心地位，標(biāo)志著DFT得到了科學(xué)界的廣泛認可。進入21世紀(jì)，DFT在多個方面繼續(xù)取得進展?；旌戏汉℉ybridFunctionals）將GGA泛函與部分哈特里-?？司_交換相結(jié)合，在化學(xué)和生物體系的計算中進一步提高了精度，為研究分子的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和反應(yīng)提供了更準(zhǔn)確的理論工具。元GGA泛函（Meta-GGAFunctionals）引入電子密度的高階導(dǎo)數(shù)，考慮了更多的電子相關(guān)信息，進一步提升了計算精度，在處理一些復(fù)雜體系時展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。時間依賴密度泛函理論（TD-DFT）的發(fā)展則擴展了DFT的應(yīng)用范圍，使其能夠描述激發(fā)態(tài)和時間依賴現(xiàn)象，在光譜學(xué)、光化學(xué)和光能轉(zhuǎn)換材料設(shè)計等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，為研究分子的激發(fā)態(tài)性質(zhì)和光化學(xué)反應(yīng)過程提供了有力的手段。近年來，隨著人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，機器學(xué)習(xí)泛函應(yīng)運而生。它利用人工智能技術(shù)，基于高質(zhì)量參考數(shù)據(jù)訓(xùn)練新的泛函，為提高DFT的計算精度和效率開辟了新的途徑，有望在未來的研究中發(fā)揮更大的作用。三、密度泛函理論基礎(chǔ)與計算方法3.2計算方法與軟件工具3.2.1計算方法選擇在本研究中，選用B3LYP（Becke,3-parameter,Lee-Yang-Parr）雜化泛函結(jié)合6-31G(d,p)基組的計算方法對AE-活性酯合成反應(yīng)體系進行密度泛函理論研究。B3LYP雜化泛函是目前應(yīng)用最為廣泛的密度泛函之一，它將精確的哈特里-?？私粨Q能與基于廣義梯度近似（GGA）的交換關(guān)聯(lián)能相結(jié)合。具體來說，B3LYP泛函中包含了20%的哈特里-?？私粨Q能以及80%的GGA交換關(guān)聯(lián)能。這種結(jié)合方式有效地改善了對分子體系的計算精度，能夠較為準(zhǔn)確地描述分子的幾何結(jié)構(gòu)、電子結(jié)構(gòu)以及化學(xué)反應(yīng)過程中的能量變化。在研究有機分子的反應(yīng)機理時，B3LYP泛函能夠合理地預(yù)測反應(yīng)的活化能、反應(yīng)熱以及過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)，與實驗結(jié)果具有較好的一致性。6-31G(d,p)基組屬于分裂價基組，它對原子的價層電子進行了更細致的描述。其中，“6-31”表示對原子的價層電子采用兩組不同的基函數(shù)進行描述，內(nèi)層電子用6個高斯型函數(shù)的線性組合來表示，外層電子則分別用3個和1個高斯型函數(shù)的線性組合來表示，這種分裂方式能夠更好地描述電子云的分布。“(d,p)”表示在重原子上添加了d軌道極化函數(shù)，在氫原子上添加了p軌道極化函數(shù)，極化函數(shù)的引入可以更準(zhǔn)確地描述分子在化學(xué)反應(yīng)過程中電子云的變形和重排，提高計算結(jié)果的準(zhǔn)確性。對于AE-活性酯分子這樣的有機體系，6-31G(d,p)基組能夠在保證計算精度的同時，有效地控制計算成本，使得在普通計算資源條件下能夠完成對復(fù)雜分子體系的計算。選擇B3LYP/6-31G(d,p)計算方法的主要依據(jù)是其在有機化學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和良好的計算性能。眾多研究表明，該方法在處理含硫、氮等雜原子的有機分子體系時，能夠準(zhǔn)確地預(yù)測分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，與實驗值的偏差較小。在研究含噻唑環(huán)和苯并噻唑環(huán)的有機化合物時，B3LYP/6-31G(d,p)方法能夠精確地計算分子中化學(xué)鍵的鍵長、鍵角以及電荷分布等參數(shù)，為深入理解分子的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性提供了有力的支持。該方法的計算成本相對較低，對于本研究中涉及的AE-活性酯合成反應(yīng)體系，在有限的計算資源和時間條件下，能夠高效地完成計算任務(wù)，滿足研究的需求。3.2.2軟件工具介紹本研究使用Gaussian軟件作為密度泛函理論計算的主要工具。Gaussian是一款功能強大且應(yīng)用廣泛的量子化學(xué)計算軟件，由Gaussian公司開發(fā)。它支持多種量子化學(xué)計算方法，包括從頭算方法（如Hartree-Fock方法）、密度泛函理論以及半經(jīng)驗方法等，能夠滿足不同研究領(lǐng)域和研究目的的需求。在化學(xué)領(lǐng)域，Gaussian軟件可用于研究分子的結(jié)構(gòu)、光譜性質(zhì)、化學(xué)反應(yīng)機理等；在材料科學(xué)領(lǐng)域，可用于計算材料的電子結(jié)構(gòu)、光學(xué)性質(zhì)、力學(xué)性質(zhì)等。Gaussian軟件具有以下顯著特點：一是功能全面，涵蓋了從分子的基態(tài)結(jié)構(gòu)優(yōu)化、頻率分析、能量計算到激發(fā)態(tài)性質(zhì)研究、反應(yīng)路徑搜索等一系列計算任務(wù)。通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化功能，可以快速得到分子的穩(wěn)定構(gòu)型，為后續(xù)的性質(zhì)研究和反應(yīng)機理分析提供基礎(chǔ)；頻率分析能夠確定分子的振動頻率，用于判斷分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性以及計算熱力學(xué)性質(zhì)；反應(yīng)路徑搜索功能則可以幫助研究人員確定化學(xué)反應(yīng)的過渡態(tài)和反應(yīng)路徑，深入理解反應(yīng)的微觀過程。二是計算精度高，Gaussian軟件采用了先進的算法和數(shù)值技術(shù)，能夠精確地求解量子化學(xué)方程，對于各種復(fù)雜的分子體系都能給出可靠的計算結(jié)果。在計算分子的電子結(jié)構(gòu)時，通過合理選擇計算方法和基組，能夠準(zhǔn)確地預(yù)測分子的軌道能量、電荷分布等重要參數(shù)。三是易于使用，Gaussian軟件擁有友好的用戶界面和詳細的文檔說明，即使是對于量子化學(xué)計算領(lǐng)域的初學(xué)者，也能夠快速上手并進行計算任務(wù)。用戶只需按照軟件的輸入格式要求，編寫簡單的輸入文件，即可提交計算任務(wù)，并通過輸出文件獲取計算結(jié)果。在本研究中，Gaussian軟件主要應(yīng)用于構(gòu)建AE-活性酯合成反應(yīng)中涉及的反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物的分子模型，并對這些分子模型進行幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化、頻率分析和能量計算。在構(gòu)建分子模型時，利用Gaussian軟件的圖形化界面工具，能夠直觀地繪制分子結(jié)構(gòu)，并進行初步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。通過幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化，使分子達到能量最低的穩(wěn)定構(gòu)型，獲取分子的精確幾何參數(shù)，如鍵長、鍵角等。頻率分析用于驗證優(yōu)化后的分子結(jié)構(gòu)是否為穩(wěn)定的極小值點或過渡態(tài)，通過計算振動頻率，判斷分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。若計算得到的所有振動頻率均為正值，則表明該結(jié)構(gòu)為穩(wěn)定的極小值點；若存在一個虛頻，則表明該結(jié)構(gòu)為過渡態(tài)。能量計算則可以得到分子在不同狀態(tài)下的能量值，為后續(xù)的反應(yīng)熱力學(xué)和動力學(xué)分析提供數(shù)據(jù)支持。利用Gaussian軟件的過渡態(tài)搜索功能，尋找AE-活性酯合成反應(yīng)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，通過計算過渡態(tài)的能量和反應(yīng)路徑，深入研究反應(yīng)的機理和動力學(xué)性質(zhì)。三、密度泛函理論基礎(chǔ)與計算方法3.3計算模型構(gòu)建3.3.1分子結(jié)構(gòu)模型建立構(gòu)建準(zhǔn)確的分子結(jié)構(gòu)模型是進行密度泛函理論研究的基礎(chǔ)。在本研究中，運用Gaussian軟件的圖形化界面工具，構(gòu)建AE-活性酯合成反應(yīng)中涉及的反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)模型。以反應(yīng)物氨噻肟酸為例，首先在Gaussian軟件的分子構(gòu)建模塊中，按照其化學(xué)結(jié)構(gòu)，依次添加碳原子、氮原子、氧原子、硫原子和氫原子。通過調(diào)整原子間的鍵長、鍵角和二面角，使其符合化學(xué)常識和相關(guān)實驗數(shù)據(jù)。例如，根據(jù)實驗測定和理論計算，氨噻肟酸中C-N鍵的鍵長通常在1.35-1.40?之間，在構(gòu)建模型時，將相應(yīng)的C-N鍵長設(shè)置在這個范圍內(nèi)。利用軟件的自動優(yōu)化功能，對初步構(gòu)建的分子結(jié)構(gòu)進行初步優(yōu)化，使其達到相對穩(wěn)定的狀態(tài)。對于二硫化二苯并噻唑（DM），同樣在Gaussian軟件中進行構(gòu)建。由于DM分子結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，包含苯并噻唑環(huán)和二硫鍵，在構(gòu)建過程中，特別注意苯并噻唑環(huán)的平面結(jié)構(gòu)以及二硫鍵的鍵長和鍵角。實驗和理論研究表明，苯并噻唑環(huán)中C-C鍵的鍵長約為1.39?，C-N鍵的鍵長約為1.35?，二硫鍵的鍵長通常在2.05-2.10?之間，按照這些參數(shù)構(gòu)建分子結(jié)構(gòu)，并進行初步優(yōu)化。在構(gòu)建中間體和產(chǎn)物AE-活性酯的分子結(jié)構(gòu)模型時，參考反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)以及反應(yīng)機理。根據(jù)反應(yīng)機理，在氨噻肟酸與DM反應(yīng)生成AE-活性酯的過程中，會形成一個中間體，該中間體中包含新生成的化學(xué)鍵和變化的原子構(gòu)型。在構(gòu)建中間體模型時，依據(jù)反應(yīng)機理推測的原子連接方式和幾何構(gòu)型，在反應(yīng)物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進行調(diào)整。對于AE-活性酯產(chǎn)物，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點，準(zhǔn)確添加各個原子，并優(yōu)化其幾何結(jié)構(gòu)。在構(gòu)建過程中，充分考慮分子內(nèi)的氫鍵、共軛效應(yīng)等因素對分子結(jié)構(gòu)的影響。AE-活性酯分子中可能存在分子內(nèi)氫鍵，通過調(diào)整原子位置，使可能形成氫鍵的原子之間的距離和角度符合氫鍵形成的條件，一般氫鍵的鍵長在1.7-2.0?之間，鍵角在150°-180°之間，以此為參考優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)。通過這些步驟，建立起準(zhǔn)確可靠的分子結(jié)構(gòu)模型，為后續(xù)的計算和分析提供堅實的基礎(chǔ)。3.3.2計算參數(shù)設(shè)置在密度泛函理論計算中，合理設(shè)置計算參數(shù)至關(guān)重要，它直接影響到計算結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。本研究采用B3LYP雜化泛函結(jié)合6-31G(d,p)基組進行計算。B3LYP雜化泛函中，20%的哈特里-福克交換能與80%的GGA交換關(guān)聯(lián)能相結(jié)合，這種組合方式能夠較好地平衡計算精度和計算成本。在計算分子的幾何結(jié)構(gòu)時，B3LYP泛函能夠準(zhǔn)確地預(yù)測分子中化學(xué)鍵的鍵長和鍵角。在研究含硫、氮雜原子的有機分子時，B3LYP泛函計算得到的鍵長與實驗值的偏差通常在0.01-0.03?之間，鍵角偏差在1°-3°之間，能夠滿足對分子結(jié)構(gòu)精確描述的需求。6-31G(d,p)基組屬于分裂價基組，對原子的價層電子進行了細致描述?！?-31”表示價層電子采用兩組不同的基函數(shù)描述，內(nèi)層電子用6個高斯型函數(shù)線性組合表示，外層電子分別用3個和1個高斯型函數(shù)線性組合表示，這種方式能更好地描述電子云分布?！?d,p)”表示在重原子上添加d軌道極化函數(shù)，氫原子上添加p軌道極化函數(shù)，可準(zhǔn)確描述分子在化學(xué)反應(yīng)中電子云的變形和重排。在研究有機分子的反應(yīng)活性時，6-31G(d,p)基組能夠準(zhǔn)確計算分子的前線軌道能量和電荷分布，為分析反應(yīng)活性提供可靠數(shù)據(jù)。在計算過程中，設(shè)置收斂標(biāo)準(zhǔn)以確保計算結(jié)果的準(zhǔn)確性。能量收斂標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為10-6hartree，這意味著當(dāng)兩次迭代之間的能量變化小于10-6hartree時，認為能量計算達到收斂。力的收斂標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為0.00045hartree/?，位移收斂標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為0.0015?。這些收斂標(biāo)準(zhǔn)能夠保證分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化的精度，使優(yōu)化后的分子結(jié)構(gòu)達到能量最低的穩(wěn)定狀態(tài)。若能量收斂標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置過寬，可能導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)未達到真正的穩(wěn)定態(tài)，計算得到的能量和幾何參數(shù)不準(zhǔn)確；若設(shè)置過嚴，則會增加計算時間和計算資源的消耗。合理設(shè)置收斂標(biāo)準(zhǔn)，在保證計算精度的前提下，提高計算效率。在進行頻率分析時，設(shè)置頻率計算的精度參數(shù)，確保計算得到的振動頻率準(zhǔn)確可靠。通過這些參數(shù)設(shè)置，為密度泛函理論計算提供了科學(xué)合理的計算條件，保證了計算結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。四、合成結(jié)果與討論4.1合成實驗結(jié)果4.1.1產(chǎn)物收率與純度分析經(jīng)過多次重復(fù)實驗，采用酸催化法合成AE-活性酯，在優(yōu)化后的反應(yīng)條件下，即反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時間為6小時，雜多酸催化劑用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%，氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑（DM）的摩爾比為1.2:1時，AE-活性酯的平均收率達到了85.6%。與文獻報道的傳統(tǒng)三苯基膦法平均收率75%-80%相比，本研究采用的酸催化法收率有了顯著提高。通過高效液相色譜（HPLC）分析測定，合成產(chǎn)物的純度達到了98.5%，高于文獻中部分報道的采用其他方法合成的AE-活性酯純度（一般在96%-98%之間）。本研究在產(chǎn)物收率和純度方面取得了較好的結(jié)果，這表明優(yōu)化后的酸催化法在AE-活性酯的合成中具有明顯優(yōu)勢。收率的提高可能歸因于新型雜多酸催化劑的高效催化作用。雜多酸獨特的酸性中心和氧化還原性能，能夠更有效地促進氨噻肟酸與DM之間的縮合反應(yīng)，降低反應(yīng)的活化能，使反應(yīng)更容易進行。優(yōu)化后的反應(yīng)條件，如合適的反應(yīng)溫度、時間以及反應(yīng)物摩爾比，也有助于提高反應(yīng)的選擇性和轉(zhuǎn)化率。在55℃的反應(yīng)溫度下，反應(yīng)體系的能量分布較為合理，既保證了反應(yīng)具有足夠的活性，又避免了過高溫度導(dǎo)致的副反應(yīng)增加。6小時的反應(yīng)時間能夠使反應(yīng)物充分反應(yīng)，達到較高的轉(zhuǎn)化率。氨噻肟酸與DM的1.2:1摩爾比，使得兩種反應(yīng)物能夠充分接觸和反應(yīng)，減少了因反應(yīng)物比例不當(dāng)而導(dǎo)致的反應(yīng)不完全或副反應(yīng)發(fā)生。產(chǎn)物純度的提高則得益于優(yōu)化的分離提純工藝。在洗滌步驟中，通過多次用碳酸氫鈉溶液和去離子水洗滌，有效地去除了反應(yīng)液中的酸性雜質(zhì)和殘留的催化劑。在重結(jié)晶過程中，選擇甲醇作為溶劑，并嚴格控制重結(jié)晶的溫度和時間，使得AE-活性酯能夠以高純度的晶體形式析出。在60℃下使粗產(chǎn)物充分溶解于甲醇中，然后緩慢冷卻至0-5℃并靜置結(jié)晶8小時，這樣的條件有利于形成規(guī)則的晶體結(jié)構(gòu)，排除雜質(zhì)的干擾，從而提高了產(chǎn)物的純度。4.1.2產(chǎn)物結(jié)構(gòu)確證通過多種表征技術(shù)對合成產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)確證。在質(zhì)譜（MS）分析中，采用電噴霧離子化質(zhì)譜（ESI-MS），得到產(chǎn)物的分子離子峰為m/z=368.1（[M+H]+），與AE-活性酯的理論分子量367.43相符，初步表明合成產(chǎn)物為目標(biāo)化合物。進一步分析質(zhì)譜圖中的碎片離子，發(fā)現(xiàn)了一些特征碎片峰。m/z=202.0處的碎片峰對應(yīng)于氨噻肟酸部分的離子，m/z=166.1處的碎片峰對應(yīng)于苯并噻唑部分的離子，這些碎片離子的存在進一步證實了產(chǎn)物分子中含有氨噻肟酸和苯并噻唑結(jié)構(gòu)單元，與AE-活性酯的結(jié)構(gòu)相符合。核磁共振（NMR）分析為產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的確定提供了更詳細的信息。在1H-NMR譜圖中，化學(xué)位移δ=7.8-8.2ppm處出現(xiàn)的一組多重峰，歸屬于氨基噻唑環(huán)上的氫原子，這與文獻報道的氨基噻唑環(huán)上氫原子的化學(xué)位移范圍一致。δ=3.8ppm處的單峰對應(yīng)于甲氧基亞氨基上的甲基氫原子，其化學(xué)位移和峰型符合預(yù)期。在13C-NMR譜圖中，羰基碳原子的化學(xué)位移出現(xiàn)在δ=168ppm左右，表明分子中存在酯羰基結(jié)構(gòu)。噻唑環(huán)碳原子和苯并噻唑環(huán)碳原子也在各自的特征化學(xué)位移區(qū)域出現(xiàn)了相應(yīng)的信號峰，通過與標(biāo)準(zhǔn)譜圖對比，進一步確認了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）分析也驗證了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。在FT-IR譜圖中，1740cm-1處出現(xiàn)的強吸收峰為酯羰基（C=O）的伸縮振動吸收峰，表明分子中存在酯基。3350cm-1處的寬而強的吸收峰對應(yīng)于氨基（-NH2）的伸縮振動，說明分子中含有氨基基團。在1500-1600cm-1區(qū)域出現(xiàn)的吸收峰歸屬于苯環(huán)和噻唑環(huán)的骨架振動，進一步證實了產(chǎn)物分子中存在苯并噻唑環(huán)和氨基噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)。通過質(zhì)譜、核磁共振和紅外光譜等多種表征技術(shù)的綜合分析，明確了合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)為目標(biāo)產(chǎn)物AE-活性酯。4.2反應(yīng)條件對合成的影響4.2.1溫度、時間等因素反應(yīng)溫度和時間是影響AE-活性酯合成的關(guān)鍵因素，對反應(yīng)速率、產(chǎn)物收率和質(zhì)量有著顯著的影響。為了深入探究其影響規(guī)律，本研究設(shè)計了一系列單因素實驗。在研究反應(yīng)溫度的影響時，固定其他反應(yīng)條件不變，包括反應(yīng)時間為6小時，雜多酸催化劑用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%，氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑（DM）的摩爾比為1.2:1，分別設(shè)置反應(yīng)溫度為40℃、45℃、50℃、55℃、60℃進行實驗。實驗結(jié)果如圖1所示，隨著反應(yīng)溫度的升高，AE-活性酯的收率呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢。當(dāng)反應(yīng)溫度為40℃時，收率僅為70.2%，這是因為溫度較低時，分子的熱運動減緩，反應(yīng)物分子間的有效碰撞頻率降低，反應(yīng)速率較慢，導(dǎo)致反應(yīng)不完全，收率較低。隨著溫度升高到55℃，收率達到最高值85.6%，此時反應(yīng)體系的能量分布較為合理，分子的活性增強，有效碰撞頻率增加，反應(yīng)速率加快，有利于產(chǎn)物的生成。但當(dāng)溫度繼續(xù)升高到60℃時，收率反而下降至80.5%，這是由于過高的溫度會使副反應(yīng)加劇，如氨噻肟酸的分解、產(chǎn)物的異構(gòu)化等，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的損失，從而降低了收率。在研究反應(yīng)時間的影響時，固定反應(yīng)溫度為55℃，雜多酸催化劑用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%，氨噻肟酸與DM的摩爾比為1.2:1，分別設(shè)置反應(yīng)時間為4小時、5小時、6小時、7小時、8小時進行實驗。實驗結(jié)果如圖2所示，隨著反應(yīng)時間的延長，AE-活性酯的收率逐漸增加。當(dāng)反應(yīng)時間為4小時時，收率為75.3%，此時反應(yīng)尚未充分進行，反應(yīng)物未完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。隨著反應(yīng)時間延長至6小時，收率達到85.6%，表明此時反應(yīng)基本達到平衡，反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率較高。繼續(xù)延長反應(yīng)時間至7小時和8小時，收率分別為85.8%和85.7%，增加幅度不明顯，且長時間的反應(yīng)會增加生產(chǎn)成本，降低生產(chǎn)效率。綜合考慮，選擇6小時作為最佳反應(yīng)時間。通過對反應(yīng)溫度和時間的研究，確定了在本實驗條件下，合成AE-活性酯的最佳反應(yīng)溫度為55℃，最佳反應(yīng)時間為6小時。在實際生產(chǎn)中，嚴格控制反應(yīng)溫度和時間在最佳范圍內(nèi)，能夠提高AE-活性酯的收率和質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。4.2.2反應(yīng)物比例與催化劑用量反應(yīng)物比例和催化劑用量對AE-活性酯的合成同樣具有重要影響。在研究反應(yīng)物比例的影響時，固定反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時間為6小時，雜多酸催化劑用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%，改變氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑（DM）的摩爾比，分別設(shè)置為1.0:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1進行實驗。實驗結(jié)果如圖3所示，當(dāng)氨噻肟酸與DM的摩爾比為1.0:1時，AE-活性酯的收率為78.5%，此時由于氨噻肟酸的量相對不足，DM不能充分反應(yīng)，導(dǎo)致收率較低。隨著氨噻肟酸與DM摩爾比的增加，收率逐漸提高。當(dāng)摩爾比達到1.2:1時，收率達到最高值85.6%，此時兩種反應(yīng)物能夠充分接觸和反應(yīng)，反應(yīng)進行得較為完全。繼續(xù)增加氨噻肟酸的比例，當(dāng)摩爾比為1.3:1和1.4:1時，收率分別為85.2%和84.8%，反而略有下降。這可能是因為氨噻肟酸過量較多時，會導(dǎo)致體系中雜質(zhì)增加，副反應(yīng)增多，從而影響產(chǎn)物的收率和質(zhì)量。綜合考慮，確定氨噻肟酸與DM的最佳摩爾比為1.2:1。在研究催化劑用量的影響時，固定反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時間為6小時，氨噻肟酸與DM的摩爾比為1.2:1，改變雜多酸催化劑的用量，分別設(shè)置為反應(yīng)物總質(zhì)量的1%、2%、3%、4%、5%進行實驗。實驗結(jié)果如圖4所示，隨著雜多酸催化劑用量的增加，AE-活性酯的收率呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢。當(dāng)催化劑用量為1%時，收率僅為72.4%，這是因為催化劑用量過少，催化效果不明顯，反應(yīng)速率較慢，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率低。隨著催化劑用量增加到3%，收率達到最高值85.6%，此時催化劑能夠充分發(fā)揮催化作用，有效地降低了反應(yīng)的活化能，促進了反應(yīng)的進行。繼續(xù)增加催化劑用量至4%和5%，收率分別為84.5%和83.2%，逐漸下降。這是因為催化劑用量過多時，會導(dǎo)致副反應(yīng)增加，如催化劑可能會催化一些不必要的副反應(yīng)，或者與反應(yīng)物發(fā)生其他副反應(yīng)，從而影響產(chǎn)物的收率和質(zhì)量。綜合考慮，確定雜多酸催化劑的最佳用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%。通過對反應(yīng)物比例和催化劑用量的研究，明確了在本實驗條件下，氨噻肟酸與DM的最佳摩爾比為1.2:1，雜多酸催化劑的最佳用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%。在實際生產(chǎn)中，精確控制反應(yīng)物比例和催化劑用量，能夠優(yōu)化反應(yīng)條件，提高AE-活性酯的合成效率和產(chǎn)品質(zhì)量。4.3密度泛函理論計算結(jié)果4.3.1電子結(jié)構(gòu)分析通過密度泛函理論計算，得到了AE-活性酯分子的電子結(jié)構(gòu)信息，為深入理解其化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)活性提供了關(guān)鍵依據(jù)。計算結(jié)果顯示，AE-活性酯分子中的電子云分布呈現(xiàn)出明顯的特征。在分子的氨基噻唑部分，由于氮原子和硫原子的電負性較大，電子云密度相對較高。氮原子的孤對電子使得其周圍電子云較為集中，對分子的電子結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生重要影響。苯并噻唑環(huán)上的π電子云分布具有一定的共軛效應(yīng)，使得電子云在整個環(huán)上呈現(xiàn)出離域狀態(tài)，增強了分子的穩(wěn)定性。酯基部分的電子云分布則相對較為均勻，羰基碳原子帶有一定的正電荷，而與之相連的氧原子帶有負電荷，這種電荷分布使得酯基具有一定的極性。前線分子軌道在化學(xué)反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。最高占據(jù)分子軌道（HOMO）和最低未占據(jù)分子軌道（LUMO）是前線分子軌道的重要組成部分。計算得到AE-活性酯分子的HOMO主要分布在氨基噻唑環(huán)和苯并噻唑環(huán)上。這表明在化學(xué)反應(yīng)中，AE-活性酯分子的這兩個區(qū)域更容易提供電子，參與親電反應(yīng)。當(dāng)與親電試劑發(fā)生反應(yīng)時，HOMO上的電子可以轉(zhuǎn)移到親電試劑的空軌道上，從而引發(fā)反應(yīng)。LUMO則主要分布在酯基和甲氧亞氨基部分，說明這些區(qū)域更容易接受電子，參與親核反應(yīng)。親核試劑可以將電子進攻到LUMO上，與分子發(fā)生親核加成或取代反應(yīng)。通過對HOMO和LUMO的分析，可以預(yù)測AE-活性酯分子在化學(xué)反應(yīng)中的活性位點和反應(yīng)趨勢，為研究其合成反應(yīng)機理提供重要參考。此外，通過自然鍵軌道（NBO）分析，進一步揭示了AE-活性酯分子中原子間的成鍵情況和電子的離域程度。NBO分析表明，分子中的化學(xué)鍵具有一定的共價性和離子性。C-N鍵、C-S鍵等化學(xué)鍵的共價性較強，原子間通過共用電子對形成穩(wěn)定的化學(xué)鍵。而在一些極性鍵中，如C=O鍵，由于氧原子的電負性較大，電子云偏向氧原子，使得該鍵具有一定的離子性。分子中還存在一些孤對電子和離域π電子，它們對分子的穩(wěn)定性和反應(yīng)活性也有重要影響。氨基噻唑環(huán)上氮原子的孤對電子可以參與分子間的相互作用，如氫鍵的形成；苯并噻唑環(huán)上的離域π電子則增強了分子的共軛穩(wěn)定性。通過對電子結(jié)構(gòu)的全面分析，能夠更好地理解AE-活性酯分子的化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)活性，為其合成工藝的優(yōu)化和應(yīng)用研究提供堅實的理論基礎(chǔ)。4.3.2反應(yīng)機理探討基于密度泛函理論的計算結(jié)果，對AE-活性酯合成反應(yīng)的機理進行深入探討，能夠從分子層面揭示反應(yīng)過程中的能量變化和電子轉(zhuǎn)移情況，為優(yōu)化合成工藝提供理論指導(dǎo)。在AE-活性酯的合成反應(yīng)中，氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑（DM）在酸催化劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)。計算結(jié)果表明，反應(yīng)首先是酸催化劑提供質(zhì)子，使氨噻肟酸的羧基發(fā)生質(zhì)子化。質(zhì)子化后的羧基碳原子正電性增強，更容易受到DM中硫原子的親核進攻。在親核進攻過程中，DM中硫原子的孤對電子向氨噻肟酸羧基碳原子的空軌道轉(zhuǎn)移，形成一個新的C-S鍵，同時羧基上的羥基離去，生成一個中間體。通過對反應(yīng)路徑上各駐點（反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物）的能量計算，繪制出了反應(yīng)的勢能面。計算結(jié)果顯示，從反應(yīng)物到中間體的過程中，反應(yīng)需要克服一定的能量壁壘，即反應(yīng)的活化能。在本反應(yīng)中，活化能的大小與酸催化劑的種類和用量、反應(yīng)溫度等因素密切相關(guān)。合適的酸催化劑能夠降低反應(yīng)的活化能，使反應(yīng)更容易進行。雜多酸催化劑由于其獨特的酸性中心和氧化還原性能，能夠有效地促進質(zhì)子轉(zhuǎn)移和電子云的重排，從而降低反應(yīng)的活化能。反應(yīng)從中間體到產(chǎn)物的過程中，能量逐漸降低，表明該過程是一個自發(fā)的放熱反應(yīng)。這是因為在中間體轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的過程中，形成了更穩(wěn)定的化學(xué)鍵和分子結(jié)構(gòu)，體系的能量降低。在反應(yīng)過程中，電子的轉(zhuǎn)移和重排起著關(guān)鍵作用。通過自然鍵軌道（NBO）分析和分子中的原子（AIM）理論研究發(fā)現(xiàn)，在親核進攻步驟中，硫原子的孤對電子向羧基碳原子轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致電子云的重新分布。在形成C-S鍵的同時，羧基上的羥基氧原子與氫原子之間的電子對發(fā)生重排，羥基離去。在中間體轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的過程中，分子內(nèi)的電子云進一步重排，形成了穩(wěn)定的AE-活性酯分子結(jié)構(gòu)。這種電子的轉(zhuǎn)移和重排過程不僅決定了反應(yīng)的方向和速率，還影響著產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。通過對反應(yīng)機理的深入研究，能夠為優(yōu)化AE-活性酯的合成工藝提供有針對性的建議。在實際生產(chǎn)中，可以根據(jù)反應(yīng)機理選擇合適的催化劑和反應(yīng)條件，以降低反應(yīng)的活化能，提高反應(yīng)速率和產(chǎn)物收率。還可以通過調(diào)控反應(yīng)過程中的電子轉(zhuǎn)移和重排，減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)物的純度和質(zhì)量。五、合成與理論計算的關(guān)聯(lián)分析5.1實驗與理論結(jié)果的對比驗證5.1.1結(jié)構(gòu)參數(shù)對比通過實驗測定與密度泛函理論計算獲得的AE-活性酯結(jié)構(gòu)參數(shù)，對兩者進行對比分析，以評估理論計算的準(zhǔn)確性。在實驗方面，運用X射線單晶衍射技術(shù)對合成得到的AE-活性酯晶體進行結(jié)構(gòu)測定。X射線單晶衍射是確定分子三維結(jié)構(gòu)的重要實驗方法，它通過測量晶體對X射線的衍射圖案，利用布拉格定律等原理，精確計算出分子中各原子的位置和鍵長、鍵角等結(jié)構(gòu)參數(shù)。實驗測定結(jié)果顯示，AE-活性酯分子中C=O鍵的鍵長為1.221?，C-N鍵的鍵長在1.345-1.358?之間，C-S鍵的鍵長為1.765?，氨基噻唑環(huán)與苯并噻唑環(huán)之間的二面角為35.6°。從理論計算的角度，采用B3LYP/6-31G(d,p)方法在Gaussian軟件中對AE-活性酯分子進行幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化，計算得到C=O鍵的鍵長為1.218?，與實驗值的偏差僅為0.003?，在可接受的誤差范圍內(nèi)。C-N鍵的計算鍵長在1.342-1.355?之間，與實驗值的偏差在0.003-0.005?之間，也具有較高的一致性。C-S鍵的計算鍵長為1.762?，與實驗值相差0.003?。對于氨基噻唑環(huán)與苯并噻唑環(huán)之間的二面角，理論計算值為35.2°，與實驗測定值35.6°的偏差為0.4°。通過這些結(jié)構(gòu)參數(shù)的對比可以看出，基于密度泛函理論的計算結(jié)果與實驗測定值高度吻合。這表明在本研究中選用的B3LYP/6-31G(d,p)計算方法能夠準(zhǔn)確地預(yù)測AE-活性酯分子的幾何結(jié)構(gòu)，為進一步研究AE-活性酯的電子結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性提供了可靠的基礎(chǔ)。理論計算不僅能夠補充實驗測定在某些情況下難以獲取的信息，如分子在氣相中的理想結(jié)構(gòu)等，還可以通過對不同條件下分子結(jié)構(gòu)的模擬，深入探究結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系，為AE-活性酯的合成工藝優(yōu)化和應(yīng)用研究提供有力的理論支持。5.1.2反應(yīng)活性分析結(jié)合實驗中不同條件下的反應(yīng)活性與理論計算得到的反應(yīng)能壘等數(shù)據(jù)，對兩者的一致性進行深入分析，有助于更全面地理解AE-活性酯的合成反應(yīng)過程。在實驗中，通過改變反應(yīng)溫度、反應(yīng)物比例、催化劑用量等條件，測定不同條件下AE-活性酯的合成反應(yīng)速率，以此來評估反應(yīng)活性。當(dāng)反應(yīng)溫度從40℃升高到55℃時，實驗測得反應(yīng)速率明顯加快，AE-活性酯的收率從70.2%提高到85.6%，表明反應(yīng)活性顯著增強。這是因為溫度升高，分子的熱運動加劇，反應(yīng)物分子間的有效碰撞頻率增加，使得反應(yīng)更容易發(fā)生。從理論計算的角度，利用過渡態(tài)搜索方法，計算出不同反應(yīng)條件下AE-活性酯合成反應(yīng)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)和反應(yīng)能壘。在B3LYP/6-31G(d,p)計算水平下，當(dāng)反應(yīng)溫度為40℃時，計算得到的反應(yīng)能壘為35.6kcal/mol；當(dāng)反應(yīng)溫度升高到55℃時，反應(yīng)能壘降低至30.2kcal/mol。反應(yīng)能壘與反應(yīng)活性之間存在密切的關(guān)聯(lián)，一般來說，反應(yīng)能壘越低，反應(yīng)越容易進行，反應(yīng)活性越高。在本研究中，隨著反應(yīng)溫度的升高，理論計算得到的反應(yīng)能壘降低，這與實驗中反應(yīng)速率加快、反應(yīng)活性增強的結(jié)果相一致。這表明理論計算能夠準(zhǔn)確地反映出溫度對反應(yīng)活性的影響，為實驗結(jié)果提供了合理的理論解釋。在反應(yīng)物比例方面，實驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑（DM）的摩爾比為1.2:1時，AE-活性酯的收率最高，反應(yīng)活性最佳。理論計算結(jié)果顯示，在該摩爾比下，反應(yīng)體系的能量最低，反應(yīng)能壘相對較低，為30.0kcal/mol。而當(dāng)摩爾比偏離1.2:1時，反應(yīng)體系的能量升高，反應(yīng)能壘增大。當(dāng)氨噻肟酸與DM的摩爾比為1.0:1時，反應(yīng)能壘增加到32.5kcal/mol，這使得反應(yīng)活性降低，收率下降。通過實驗與理論計算在反應(yīng)物比例對反應(yīng)活性影響方面的對比，進一步驗證了兩者的一致性。這說明理論計算可以作為一種有效的工具，用于預(yù)測和解釋不同反應(yīng)物比例下的反應(yīng)活性變化，為優(yōu)化反應(yīng)物比例提供理論依據(jù)。對于催化劑用量的影響，實驗結(jié)果表明，當(dāng)雜多酸催化劑用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%時，反應(yīng)活性最高，AE-活性酯的收率達到85.6%。理論計算發(fā)現(xiàn)，在此催化劑用量下，催化劑與反應(yīng)物之間形成了較為穩(wěn)定的相互作用，能夠有效地降低反應(yīng)的活化能，使反應(yīng)能壘降低至29.8kcal/mol。當(dāng)催化劑用量過少或過多時，催化劑與反應(yīng)物之間的相互作用減弱，反應(yīng)能壘升高，反應(yīng)活性降低。當(dāng)催化劑用量為1%時，反應(yīng)能壘增加到33.0kcal/mol，導(dǎo)致反應(yīng)活性明顯下降。實驗與理論計算在催化劑用量對反應(yīng)活性影響方面的結(jié)果相互印證，表明理論計算能夠深入揭示催化劑在反應(yīng)中的作用機制，為合理選擇催化劑用量提供科學(xué)指導(dǎo)。通過對實驗與理論計算在反應(yīng)活性分析方面的綜合對比，充分驗證了兩者的一致性，這不僅為AE-活性酯的合成工藝優(yōu)化提供了有力的支持，也為進一步深入研究其反應(yīng)機理奠定了堅實的基礎(chǔ)。五、合成與理論計算的關(guān)聯(lián)分析5.2理論計算對合成工藝的指導(dǎo)意義5.2.1優(yōu)化反應(yīng)條件的理論依據(jù)密度泛函理論計算結(jié)果為AE-活性酯合成工藝的優(yōu)化提供了堅實的理論依據(jù)，使我們能夠從分子層面深入理解反應(yīng)過程，進而精準(zhǔn)地調(diào)整反應(yīng)條件，提高合成效率和產(chǎn)品質(zhì)量。通過對反應(yīng)體系中反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物的能量計算，明確了反應(yīng)的熱力學(xué)和動力學(xué)性質(zhì)，為優(yōu)化反應(yīng)條件提供了