兒童性早熟兒科學(xué)——內(nèi)分泌疾病醫(yī)學(xué)生文獻學(xué)習(xí)概述性早熟（sexualprecocity/precociouspuberty）：既往指女孩8歲、男孩9歲以前呈現(xiàn)第二性征。由于青春期開始的年齡具有種族差異，且近年國內(nèi)外研究顯示兒童青春期發(fā)育時間有提前趨勢，我國最新《中樞性性早熟診斷和治療專家共識（2022）》根據(jù)國內(nèi)資料將其定義修改為：女童7.5歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育或10.0歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮，男童9.0歲前出現(xiàn)第二性征。青春期定義：指從第二性征開始出現(xiàn)到完全成熟的時段。青春期性發(fā)育規(guī)律：性發(fā)育遵循一定規(guī)律，具體如下：女孩青春期發(fā)育順序：乳房發(fā)育→陰毛、外生殖器的改變→月經(jīng)來潮→腋毛。整個過程約需1.5～6年，平均4年；在乳房開始發(fā)育1年后，出現(xiàn)生長加速。男孩青春期發(fā)育順序：首先表現(xiàn)為睪丸容積增大（睪丸容積≥4ml時即標志著青春期開始）→繼之陰莖增長增粗→出現(xiàn)陰毛、遺精、腋毛生長及聲音低沉、胡須等成年男性體態(tài)特征。整個過程需5年以上；在第二性征出現(xiàn)時，身高和體重增長加速。性發(fā)育分期：性發(fā)育過程的分期（Tanner分期）見表16-2。正常青春發(fā)育表16-2?性發(fā)育過程的分期（Tanner）分期乳房（B）睪丸、陰莖（G）陰毛（P）其他1幼兒型幼兒型，睪丸直徑<2.5cm（1～3ml）*無2出現(xiàn)硬結(jié)，乳頭及乳暈稍增大雙睪和陰囊增大；睪丸直徑>2.5cm（4～8ml）；陰囊皮膚變紅、變薄、起皺紋；陰莖稍增大少許稀疏直毛，色淺；女孩限陰唇處；男孩限陰莖根部生長增速3乳房和乳暈增大，側(cè)面呈半圓狀陰囊、睪丸增大，睪丸長徑約3.5cm（10～15ml）；陰莖開始增長毛色變深、變粗，見于恥骨聯(lián)合上生長速率漸達高峰；女孩出現(xiàn)腋毛；男孩漸見胡須、痤瘡、聲音變調(diào)4乳暈、乳頭增大，側(cè)面觀突起于乳房半圓上陰囊皮膚色澤變深；陰莖增長、增粗，龜頭發(fā)育；睪丸長徑約4cm（15～20ml）如同成人，但分布面積較小生長速率開始下降；女孩見初潮5成人型成人型，睪丸長徑>4cm（>20ml）成人型病因和分類性早熟按下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）功能是否提前啟動分為兩類：中樞性性早熟（centralprecociouspuberty，CPP）：又稱GnRH依賴性、真性、完全性性早熟。外周性性早熟（peripheralprecociouspuberty，PPP）：又稱非GnRH依賴性、假性性早熟。不完全性性早熟（或部分性、變異型青春期）為性早熟的變異，包括單純?nèi)榉吭绨l(fā)育（prematurethelarche）、單純陰毛早現(xiàn)（prematurepubarche）和單純早初潮（prematuremenarche）等。病因和分類1.中樞性性早熟：別稱：亦稱真性性早熟。成因：由于下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動，GnRH脈沖分泌增強所致。特征：患兒除有第二性征發(fā)育外，還有卵巢或睪丸的發(fā)育；性發(fā)育過程和正常青春期發(fā)育的順序一致，只是年齡提前。病因和分類中樞性性早熟：特發(fā)性性早熟（idiopathicprecociouspuberty）：別稱：又稱體質(zhì)性性早熟。成因：由于下丘腦對性激素負反饋的敏感性下降、促性腺素釋放激素過早增加分泌所致。性別差異：女性多見，約占女孩CPP的80%以上。基因相關(guān)：近年研究顯示部分家族性性早熟患兒存在基因變異，常見的有MKRN3、DLK1、KISS1和KISS1R基因變異等。繼發(fā)性性早熟：多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括：腫瘤或占位性病變：下丘腦錯構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。獲得性損傷：外傷、術(shù)后、放療或化療。先天發(fā)育異常：腦積水，視-隔發(fā)育不全等。其他疾?。荷贁?shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者可出現(xiàn)中樞性性早熟。病因和分類2.外周性性早熟：別稱：亦稱假性性早熟。成因：是非受控于下丘腦-垂體-性腺軸功能的性早熟。特征：有第二性征發(fā)育和性激素水平升高，但無性腺的發(fā)育，下丘腦-垂體-性腺軸不成熟。常見原因：性腺腫瘤：卵巢顆粒細胞瘤、黃體瘤、睪丸間質(zhì)細胞瘤、畸胎瘤等。腎上腺疾?。耗I上腺腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等。外源性：如含雌激素的藥物、食物、化妝品等。其他疾?。喝鏜cCune-Albright綜合征。病因和分類3.部分性性早熟：包括單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、單純陰毛早現(xiàn)、單純早初潮等。性別差異：性早熟以女孩多見，女孩發(fā)生特發(fā)性性早熟約為男孩的9倍；而男孩性早熟患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（如腫瘤）等的發(fā)生率較高。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)中樞性性早熟的臨床特征：性征發(fā)育順序：提前出現(xiàn)的性征發(fā)育與正常青春期發(fā)育順序相似。發(fā)病特點：在青春期前的各個年齡組都可以發(fā)病，癥狀發(fā)展快慢不一；有些可在性發(fā)育至一定程度后停頓一段時期再發(fā)育，亦有的癥狀消退后再出現(xiàn)。生長發(fā)育情況：性發(fā)育過程中，男孩和女孩皆有身高和體重過快的增長和骨骼成熟加速；早期患兒身高較同齡兒童高，但由于骨骼過快增長可使骨骺融合過早，成年后的身材反而較矮小。其他：部分患者可出現(xiàn)心理社會問題。臨床表現(xiàn)外周性性早熟的臨床特征：性發(fā)育過程：與中樞性性早熟的規(guī)律迥異。男孩特異性表現(xiàn)：應(yīng)注意睪丸的大小，睪丸容積增大提示中樞性性早熟；如果睪丸未見增大，但男性化進行性發(fā)展，則提示外周性性早熟，其雄性激素可能來自腎上腺、腫瘤等。顱內(nèi)腫瘤所致性早熟的臨床特征：病程早期常僅有性早熟表現(xiàn)后期始見顱內(nèi)壓增高、視野缺損等定位征象，需加以警惕。臨床表現(xiàn)實驗室檢查1.GnRH刺激試驗：適用情況：特發(fā)性性早熟患兒血FSH、LH基礎(chǔ)值可能正常，需借助該試驗（亦稱黃體生素釋放激素（LHRH）刺激試驗）診斷。試驗方法：一般采用靜脈注射GnRH，按2.5μg/kg（最大劑量100μg），于注射前（基礎(chǔ)值）和注射后30、60、90及120min分別采血測定血清LH和FSH。診斷標準：當LH峰值＞5U/L（免疫化學(xué)發(fā)光法）且LH/FSH峰值≥0.6，可認為其性腺軸功能已經(jīng)啟動。實驗室檢查血/尿LH水平：分泌特點：LH呈脈沖式分泌，且受晝夜節(jié)律、性發(fā)育分期等多種因素的影響。診斷意義：基礎(chǔ)血LH水平的診斷意義有限。有推薦LH的基礎(chǔ)值＞0.3U/L可作為篩選性發(fā)育啟動的指標，但LH基礎(chǔ)值＜0.3U/L不能完全排除CPP。其他應(yīng)用：亦有文獻報道可用晨尿LH水平作為中樞性性早熟的早期篩查以及治療隨訪監(jiān)測指標。骨齡測定：患兒骨齡一般超過實際年齡。4.B超檢查：檢查部位及對象：盆腔B超檢查女孩卵巢、子宮的發(fā)育情況；男孩注意睪丸、腎上腺皮質(zhì)等部位。結(jié)果判斷：若盆腔B超顯示卵巢內(nèi)可見4個以上直徑≥4mm的卵泡，則提示青春期發(fā)育；若發(fā)現(xiàn)單個直徑＞9mm的卵泡，則多為囊腫；若卵巢不大而子宮長度＞3.5cm并見內(nèi)膜增厚則多為外源性雌激素作用。實驗室檢查實驗室檢查CT或MRI檢查：對懷疑顱內(nèi)腫瘤或腎上腺疾病所致者，應(yīng)進行頭顱MRI或腹部CT檢查。其他檢查：根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)可進一步選擇其他檢查，如懷疑甲狀腺功能減退可測定T3、T4、TSH；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒血17-羥孕酮（17-OHP）、脫氫表雄酮（DHEA）、雄烯二酮明顯增高?；驒z測：有性早熟家族史的患兒可考慮行基因分析。診斷和鑒別診斷診斷步驟：性早熟的診斷包括3個步驟：首先確定是否為性早熟；其次判斷性早熟屬于中樞性性早熟還是外周性性早熟；第三是尋找性早熟的病因。特發(fā)性性早熟診斷要點：診斷過程主要是排除其他原因所致的性早熟，特別是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺、性腺、肝臟的腫瘤鑒別。診斷和鑒別診斷女孩特發(fā)性性早熟需與以下疾病鑒別：1.單純?nèi)榉吭绨l(fā)育：性質(zhì)：女孩不完全性性早熟的表現(xiàn)。特征：起病年齡小，常＜2歲，僅出現(xiàn)乳腺發(fā)育，且常呈現(xiàn)周期性變化；不伴有生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。實驗室檢查：血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高，GnRH刺激試驗中FSH峰值明顯增高。注意事項：部分患者可逐步演變?yōu)檎嫘孕栽缡?，故需注意追蹤檢查。診斷和鑒別診斷女孩特發(fā)性性早熟需與以下疾病鑒別：2.外周性性早熟：常見誘因：多見于誤服含雌激素的藥物、食物或接觸含雌激素的化妝品。女孩表現(xiàn)：常有不規(guī)則陰道出血，且與乳房發(fā)育不相稱，乳頭、乳暈著色加深；單純出現(xiàn)陰道出血時，需排除陰道感染、異物或腫瘤等。男孩表現(xiàn)：出現(xiàn)性發(fā)育征象而睪丸容積仍與其年齡相稱者，應(yīng)考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺腫瘤；單側(cè)睪丸增大者需除外性腺腫瘤診斷和鑒別診斷女孩特發(fā)性性早熟需與以下疾病鑒別：3.McCune-Albright綜合征：好發(fā)人群：多見于女性。病因：由于GNAS基因突變導(dǎo)致G蛋白α亞基（Gsα）持續(xù)激活所致。臨床表現(xiàn)：除性早熟征象外，尚伴有皮膚咖啡牛奶斑和骨纖維發(fā)育不良，偶見卵巢囊腫；性發(fā)育過程與特發(fā)性性早熟不同，常先有陰道流血，而后才有乳房發(fā)育等其他性征出現(xiàn)。診斷和鑒別診斷女孩特發(fā)性性早熟需與以下疾病鑒別：4.原發(fā)性甲狀腺功能減退伴性早熟：發(fā)病情況：僅見于少數(shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，多見于女孩。發(fā)病機制：可能和下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。臨床表現(xiàn)：除甲狀腺功能減退癥狀外，可同時出現(xiàn)性早熟表現(xiàn)，如女孩乳房增大、泌乳和陰道流血等；一般不出現(xiàn)或極少出現(xiàn)陰毛或腋毛發(fā)育。1治療中樞性性早熟的治療目的：抑制或減慢性發(fā)育進程，避免女孩過早月經(jīng)初潮；抑制骨骼成熟，改善成人期最終身高；預(yù)防與性早熟相關(guān)的社會心理問題。1.病因治療：腫瘤相關(guān)：腫瘤引起者應(yīng)手術(shù)切除或進行化療、放療；對非進行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常（如下丘腦錯構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等），則宜謹慎處理。繼發(fā)疾?。簩^發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時針對原發(fā)病治療，如甲狀腺功能減退所致者予補充甲狀腺激素糾正甲狀腺功能；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者可采用腎上腺皮質(zhì)激素治療。治療治療藥物治療：主要藥物：目前國內(nèi)外對中樞性性早熟的治療主要采用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）。作用機制：通過受體下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而抑制性發(fā)育，延遲骨骼成熟，最終改善成人期身高。治療指征：并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療，指征為：快進展型中樞性性早熟；預(yù)測成人身高受損者；出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題者。治療2.藥物治療：常用藥物及結(jié)構(gòu)：主要有曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprorelin），前者為天然GnRH10肽的第6位氨基酸L-甘氨酸被D-色氨酸替代，后者則被D-亮氨酸替代。國內(nèi)推薦劑量及用法：每次80～100μg/kg，或通常應(yīng)用每次