藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP管理手冊2.2部門職責(zé)質(zhì)量保證部（QA）：負(fù)責(zé)GMP體系監(jiān)督、偏差與變更管理、驗(yàn)證管理、投訴與召回、文件控制及自檢。質(zhì)量控制部（QC）：負(fù)責(zé)物料、中間產(chǎn)品、成品的檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室管理，穩(wěn)定性考察及留樣。生產(chǎn)部：負(fù)責(zé)生產(chǎn)計(jì)劃執(zhí)行、批生產(chǎn)記錄填寫、生產(chǎn)過程控制及現(xiàn)場管理。物料部：負(fù)責(zé)供應(yīng)商管理、物料采購、儲存與發(fā)放。設(shè)備部：負(fù)責(zé)設(shè)備選型、安裝、維護(hù)、校準(zhǔn)及驗(yàn)證。人力資源部：負(fù)責(zé)人員招聘、培訓(xùn)及資質(zhì)管理。2.3人員資質(zhì)質(zhì)量負(fù)責(zé)人：藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷，5年以上藥品生產(chǎn)/質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，其中1年以上質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人：藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷，3年以上藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。關(guān)鍵崗位（如車間主任、QC主管、設(shè)備主管）：中專以上學(xué)歷，2年以上相關(guān)崗位經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)培訓(xùn)考核合格。一線操作人員：初中以上學(xué)歷，經(jīng)崗位培訓(xùn)（如GMP基礎(chǔ)知識、操作技能）合格后上崗。2.4培訓(xùn)管理培訓(xùn)計(jì)劃：人力資源部每年12月制定下一年度培訓(xùn)計(jì)劃，內(nèi)容包括：GMP基礎(chǔ)知識（如法規(guī)、偏差管理、文件控制）；崗位操作技能（如設(shè)備操作、檢驗(yàn)方法）；衛(wèi)生知識（如潔凈區(qū)更衣、消毒）；特殊事件處理（如偏差、召回）。培訓(xùn)實(shí)施：各部門負(fù)責(zé)本部門培訓(xùn)的具體執(zhí)行，QA負(fù)責(zé)監(jiān)督。培訓(xùn)方式包括內(nèi)部授課、外部培訓(xùn)、實(shí)操演練?？己伺c記錄：培訓(xùn)后通過筆試、實(shí)操或現(xiàn)場考核評估效果，考核不合格者需重新培訓(xùn)。培訓(xùn)記錄（如簽到表、考核成績、培訓(xùn)內(nèi)容）由人力資源部歸檔，保存3年。2.5衛(wèi)生管理人員衛(wèi)生：進(jìn)入潔凈區(qū)需按規(guī)定更衣（一更：換鞋→二更：穿潔凈服→三更：消毒手）；禁止化妝、戴首飾；定期進(jìn)行健康檢查（每年1次）。廠房衛(wèi)生：潔凈區(qū)每日清潔（用純化水擦拭墻面、地面），每周消毒（用75%乙醇噴霧）；一般生產(chǎn)區(qū)每周清潔1次。設(shè)備衛(wèi)生：生產(chǎn)結(jié)束后按《設(shè)備清潔SOP》清潔，關(guān)鍵設(shè)備需進(jìn)行清潔驗(yàn)證。3廠房與設(shè)施3.1選址與設(shè)計(jì)選址：遠(yuǎn)離污染源（如化工廠、垃圾填埋場），交通便利，水源/電力穩(wěn)定。設(shè)計(jì)：符合“人流、物流分開”原則，生產(chǎn)區(qū)與非生產(chǎn)區(qū)分隔（如行政樓與車間相距≥30米）。3.2布局與分區(qū)潔凈區(qū)：根據(jù)產(chǎn)品要求劃分A、B、C、D級（如無菌藥品生產(chǎn)需A/B級，非無菌藥品需C/D級），布局遵循“從低潔凈級到高潔凈級”流程（如原料預(yù)處理→制?！鷫浩隆b）。一般生產(chǎn)區(qū)：用于非潔凈工藝（如物料暫存、外包裝），與潔凈區(qū)通過緩沖間分隔。輔助區(qū)：包括實(shí)驗(yàn)室、倉庫、設(shè)備房、更衣室等。3.3潔凈區(qū)管理溫濕度控制：A/B級（20-24℃，45-65%RH）；C/D級（18-26℃，45-65%RH）。壓差控制：潔凈區(qū)與相鄰區(qū)域壓差≥10Pa（A級區(qū)需保持正壓）。清潔與消毒：每日生產(chǎn)前用純化水清潔，生產(chǎn)后用消毒劑（如過氧乙酸）消毒；每月進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測（沉降菌、浮游菌、表面微生物）。3.4設(shè)施維護(hù)空調(diào)系統(tǒng)：定期更換過濾器（初效每月1次，中效每3個(gè)月1次，高效每1年1次），每年進(jìn)行驗(yàn)證。照明：潔凈區(qū)照度≥300lux，檢驗(yàn)區(qū)≥500lux；定期檢查燈具，避免破損。4設(shè)備管理4.1設(shè)備選型與安裝選型：符合工藝要求，材質(zhì)耐腐（如不銹鋼316L）、易清潔；避免使用玻璃等易碎材料。安裝：按廠家說明書安裝，留有足夠操作空間（如設(shè)備與墻面間距≥50cm）；安裝后進(jìn)行IQ（安裝驗(yàn)證）。4.2設(shè)備驗(yàn)證驗(yàn)證類型：IQ（安裝驗(yàn)證）、OQ（運(yùn)行驗(yàn)證）、PQ（性能驗(yàn)證）。驗(yàn)證流程：設(shè)備部制定驗(yàn)證方案→QA審核→實(shí)施驗(yàn)證→編寫報(bào)告→QA批準(zhǔn)→發(fā)放驗(yàn)證證書。4.3設(shè)備維護(hù)與校準(zhǔn)維護(hù)：制定《設(shè)備維護(hù)計(jì)劃》（日常維護(hù)：每日清潔、檢查；定期維護(hù)：每6個(gè)月拆機(jī)檢查），記錄維護(hù)內(nèi)容（如更換零件、潤滑）。校準(zhǔn)：計(jì)量設(shè)備（如天平、pH計(jì)）需定期校準(zhǔn)（內(nèi)部校準(zhǔn)或外部校準(zhǔn)），校準(zhǔn)周期按設(shè)備類型確定（如天平每3個(gè)月1次）；校準(zhǔn)記錄保存至設(shè)備報(bào)廢。4.4設(shè)備清潔與報(bào)廢清潔：生產(chǎn)結(jié)束后按《設(shè)備清潔SOP》清潔，關(guān)鍵設(shè)備（如壓片機(jī)）需進(jìn)行清潔驗(yàn)證（確認(rèn)殘留量≤規(guī)定限度）。報(bào)廢：設(shè)備無法修復(fù)或修復(fù)成本過高時(shí)，由設(shè)備部提出申請→QA評估→總經(jīng)理批準(zhǔn)→報(bào)廢處理（如拆解、回收），記錄報(bào)廢原因及處理方式。5物料管理5.1供應(yīng)商管理供應(yīng)商評估：物料部對新供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)審核（營業(yè)執(zhí)照、GMP證書、生產(chǎn)許可證）、樣品檢驗(yàn)及現(xiàn)場審計(jì)（每2年1次）；評估合格后納入《合格供應(yīng)商名錄》。供應(yīng)商考核：每季度對供應(yīng)商進(jìn)行評分（基于物料質(zhì)量、交貨及時(shí)性、服務(wù)），評分低于80分的供應(yīng)商需整改，整改不合格者剔除。5.2物料接收與取樣接收：物料到達(dá)后，倉庫人員核對送貨單（物料名稱、批號、數(shù)量）、檢查包裝（無破損、受潮）；填寫《物料接收記錄》。取樣：QC按《取樣SOP》取樣（隨機(jī)抽取，取樣量符合檢驗(yàn)要求），取樣后貼“取樣標(biāo)簽”（注明樣品名稱、批號、取樣人、日期）。5.3物料檢驗(yàn)與放行檢驗(yàn)：QC按《物料檢驗(yàn)規(guī)程》進(jìn)行檢驗(yàn)（如原料需檢驗(yàn)含量、雜質(zhì)、微生物），出具《檢驗(yàn)報(bào)告》。放行：QA審核檢驗(yàn)報(bào)告（確認(rèn)合格）后，在物料標(biāo)簽上蓋“合格”章，倉庫憑此入庫。5.4物料儲存與發(fā)放儲存：物料按“分區(qū)分類”原則存放（如原料區(qū)、輔料區(qū)、包裝材料區(qū)），每批物料貼“狀態(tài)標(biāo)簽”（待驗(yàn)、合格、不合格）；儲存條件符合要求（如陰涼庫2-10℃，常溫庫10-30℃），溫濕度每日監(jiān)控（記錄保存1年）。發(fā)放：遵循“先進(jìn)先出（FIFO）、近效期先出（FEFO）”原則，發(fā)放時(shí)填寫《物料發(fā)放記錄》（物料名稱、批號、數(shù)量、領(lǐng)用部門）。5.5不合格物料處理不合格物料：檢驗(yàn)不合格或儲存過程中變質(zhì)的物料，由倉庫隔離存放（貼“不合格”標(biāo)簽）→QA評估→決定處理方式（退貨、銷毀）→記錄處理結(jié)果。銷毀：不合格物料需由物料部、QA共同監(jiān)督銷毀（如焚燒、填埋），填寫《物料銷毀記錄》。6生產(chǎn)管理6.1生產(chǎn)計(jì)劃與指令生產(chǎn)計(jì)劃：生產(chǎn)部根據(jù)銷售計(jì)劃制定月度生產(chǎn)計(jì)劃→生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)→下達(dá)至車間。生產(chǎn)指令：車間主任根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃下達(dá)《生產(chǎn)指令》（產(chǎn)品名稱、批號、批量、工藝要求），指令需經(jīng)QA審核。6.2批生產(chǎn)記錄管理批生產(chǎn)記錄（BPR）：每批生產(chǎn)需填寫B(tài)PR，內(nèi)容包括：生產(chǎn)指令；領(lǐng)料記錄（物料名稱、批號、數(shù)量）；生產(chǎn)過程記錄（溫度、濕度、壓力、時(shí)間）；中間產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄（如顆粒粒度、水分）；成品包裝記錄（包裝數(shù)量、標(biāo)簽使用情況）；清場記錄（生產(chǎn)結(jié)束后清潔情況）。記錄要求：及時(shí)填寫、字跡清晰、不得涂改（如需修改，注明修改人、日期及原因）；BPR由車間主任審核→QA復(fù)核→歸檔保存（至有效期后1年）。6.3工藝規(guī)程與控制工藝規(guī)程：每個(gè)產(chǎn)品需制定《工藝規(guī)程》（由生產(chǎn)部編制→QA審核→質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)），內(nèi)容包括處方、工藝流程、操作步驟、工藝參數(shù)（如制粒溫度60-70℃）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。工藝控制：生產(chǎn)過程中需監(jiān)控工藝參數(shù)（如混合時(shí)間、干燥溫度），偏離參數(shù)時(shí)需立即停止生產(chǎn)→報(bào)告QA→調(diào)查原因→采取糾正措施（如重新混合）。6.4清潔與交叉污染控制清場：每批生產(chǎn)結(jié)束后，車間進(jìn)行清場（清潔設(shè)備、地面、墻面），填寫《清場記錄》→QA檢查合格后，發(fā)放《清場合格證》（方可進(jìn)行下一批生產(chǎn)）。交叉污染控制：不同產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，需更換設(shè)備、清潔場地；易混淆物料（如原料A與原料B）需隔離存放（間距≥1米）；人員進(jìn)入不同車間需重新更衣。6.5中間產(chǎn)品與成品管理中間產(chǎn)品：需檢驗(yàn)合格（如顆粒水分≤5%）后，由車間填寫《中間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移單》→QA審核→轉(zhuǎn)入下一道工序；存放時(shí)貼“中間產(chǎn)品標(biāo)簽”（名稱、批號、數(shù)量、狀態(tài)）。成品：生產(chǎn)結(jié)束后，QC檢驗(yàn)合格→QA審核（確認(rèn)批生產(chǎn)記錄完整、工藝符合要求）→發(fā)放《成品放行單》→倉庫入庫（貼“合格”標(biāo)簽）。7質(zhì)量控制7.1實(shí)驗(yàn)室管理實(shí)驗(yàn)室布局：按功能分區(qū)（如理化檢驗(yàn)區(qū)、微生物檢驗(yàn)區(qū)、天平室），微生物檢驗(yàn)區(qū)需達(dá)到C級潔凈度。設(shè)備管理：實(shí)驗(yàn)室設(shè)備（如高效液相色譜儀）需定期校準(zhǔn)（每6個(gè)月1次），填寫《儀器校準(zhǔn)記錄》；試劑需標(biāo)注有效期（如乙醇有效期1年），過期試劑需銷毀。7.2檢驗(yàn)方法驗(yàn)證驗(yàn)證范圍：新的檢驗(yàn)方法（如HPLC法測定含量）、方法變更（如修改流動(dòng)相比例）需進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證項(xiàng)目：準(zhǔn)確性（回收率____%）、精密度（RSD≤2%）、線性（r≥0.999）、檢測限（LOD）、定量限（LOQ）、耐用性（如流動(dòng)相pH變化±0.2，結(jié)果無顯著差異）。驗(yàn)證報(bào)告：驗(yàn)證完成后，QC編寫《檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告》→QA審核→質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)→實(shí)施。7.3檢驗(yàn)記錄與報(bào)告檢驗(yàn)記錄：每批檢驗(yàn)需填寫《檢驗(yàn)記錄》（樣品名稱、批號、檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法、結(jié)果），記錄需由檢驗(yàn)人簽字→QC主管審核。檢驗(yàn)報(bào)告：QC根據(jù)檢驗(yàn)記錄出具《檢驗(yàn)報(bào)告》（注明檢驗(yàn)結(jié)果、結(jié)論）→QA審核→發(fā)放至相關(guān)部門（如倉庫、生產(chǎn)部）。7.4穩(wěn)定性考察考察類型：加速穩(wěn)定性考察（40℃/75%RH，6個(gè)月）、長期穩(wěn)定性考察（25℃/60%RH，至有效期）?？疾炝鞒蹋篞C按《穩(wěn)定性考察SOP》抽取樣品→置于穩(wěn)定性試驗(yàn)箱→定期檢驗(yàn)（如每月1次）→編寫《穩(wěn)定性考察報(bào)告》→QA審核→歸檔。7.5留樣管理留樣類型：成品（每批留樣，量為全檢量的2倍）、原料（每批留樣，量為全檢量的1倍）。留樣條件：符合產(chǎn)品儲存要求（如陰涼庫2-10℃）；留樣期限：成品至有效期后1年，原料至有效期。留樣使用：用于投訴調(diào)查、偏差分析或法規(guī)檢查，需經(jīng)QA批準(zhǔn)后方可取出。8文件管理8.1文件分類與編制標(biāo)準(zhǔn)文件（SMP）：包括《質(zhì)量手冊》《工藝規(guī)程》《檢驗(yàn)規(guī)程》《SOP》（如《設(shè)備清潔SOP》）。記錄文件（QR）：包括批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄、培訓(xùn)記錄、偏差記錄。編制：標(biāo)準(zhǔn)文件由相關(guān)部門編制（如《工藝規(guī)程》由生產(chǎn)部編制），記錄文件由使用部門編制。8.2文件審核與批準(zhǔn)審核：編制完成后，由部門負(fù)責(zé)人審核（如《工藝規(guī)程》由生產(chǎn)部主任審核）。批準(zhǔn)：審核通過后，由質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)文件）或QA批準(zhǔn)（記錄文件）。8.3文件發(fā)放與修訂發(fā)放：文件管理員按《文件發(fā)放SOP》發(fā)放文件（注明發(fā)放日期、接收人），收回舊文件（銷毀或歸檔）。修訂：文件需要修改時(shí)，由原編制部門提出申請→QA評估→質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)→發(fā)放新文件（舊文件作廢，標(biāo)注“作廢”章）。8.4文件歸檔與保存歸檔：文件管理員將批準(zhǔn)后的文件歸檔（按部門、類別分類），建立《文件臺賬》（記錄文件名稱、版本、發(fā)放情況）。保存期限：標(biāo)準(zhǔn)文件保存至廢止后2年，記錄文件保存至有效期后1年（如BPR）或3年（如培訓(xùn)記錄）。9偏差與變更管理9.1偏差定義與分類偏差：偏離標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程或預(yù)期結(jié)果的情況（如生產(chǎn)過程中溫度超標(biāo)、物料混淆）。分類：重大偏差（影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性，如成品含量不合格）；次要偏差（不影響產(chǎn)品質(zhì)量，如記錄填寫錯(cuò)誤）。9.2偏差報(bào)告與調(diào)查報(bào)告：當(dāng)事人發(fā)現(xiàn)偏差后，立即報(bào)告部門負(fù)責(zé)人→部門負(fù)責(zé)人在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告QA→填寫《偏差報(bào)告》（偏差描述、發(fā)生時(shí)間、地點(diǎn)、當(dāng)事人）。調(diào)查：QA組織相關(guān)部門（生產(chǎn)部、QC、設(shè)備部）進(jìn)行調(diào)查，采用“5Why分析法”或“魚骨圖”找出根本原因（如溫度超標(biāo)原因：空調(diào)系統(tǒng)故障）。9.3偏差處理與預(yù)防處理：根據(jù)調(diào)查結(jié)果采取糾正措施（如重新生產(chǎn)、銷毀不合格產(chǎn)品）→QA審核→質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)→實(shí)施。預(yù)防：采取預(yù)防措施（如定期檢查空調(diào)系統(tǒng)、培訓(xùn)操作人員）→跟蹤措施效果（如1個(gè)月內(nèi)無類似偏差）。9.4變更定義與分類變更：對產(chǎn)品、工藝、設(shè)備、物料、文件等的修改（如工藝參數(shù)調(diào)整、供應(yīng)商變更）。分類：重大變更（影響產(chǎn)品質(zhì)量，如工藝路線改變）；一般變更（不影響產(chǎn)品質(zhì)量，如文件格式修改）。9.5變更申請與評估申請：變更發(fā)起部門填寫《變更申請單》（變更內(nèi)容、原因、影響）→QA審核。評估：QA組織相關(guān)部門（生產(chǎn)部、QC、設(shè)備部）評估變更的影響（如對產(chǎn)品質(zhì)量、GMP的影響）→提出評估意見（如需要驗(yàn)證）。9.6變更實(shí)施與驗(yàn)證實(shí)施：評估通過后，由變更發(fā)起部門實(shí)施變更（如調(diào)整工藝參數(shù)）→QA監(jiān)控實(shí)施過程。驗(yàn)證：重大變更需進(jìn)行驗(yàn)證（如工藝變更需進(jìn)行工藝驗(yàn)證）→驗(yàn)證合格后，變更生效→QA更新相關(guān)文件（如《工藝規(guī)程》）。10驗(yàn)證管理10.1驗(yàn)證計(jì)劃與分類驗(yàn)證計(jì)劃：QA每年12月制定下一年度驗(yàn)證計(jì)劃（包括驗(yàn)證項(xiàng)目、時(shí)間、責(zé)任部門）→質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。驗(yàn)證分類：工藝驗(yàn)證（確認(rèn)工藝能夠持續(xù)生產(chǎn)符合要求的產(chǎn)品）；設(shè)備驗(yàn)證（IQ/OQ/PQ）；清潔驗(yàn)證（確認(rèn)清潔方法有效）；分析方法驗(yàn)證（確認(rèn)檢驗(yàn)方法可靠）。10.2驗(yàn)證方案與實(shí)施方案：每個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目需制定《驗(yàn)證方案》（由責(zé)任部門編制→QA審核→質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)），內(nèi)容包括驗(yàn)證目的、范圍、方法、標(biāo)準(zhǔn)、責(zé)任人員。實(shí)施：按方案進(jìn)行驗(yàn)證（如工藝驗(yàn)證需連續(xù)生產(chǎn)3批，檢驗(yàn)合格），記錄數(shù)據(jù)（如每批產(chǎn)品的含量、粒度）。10.3驗(yàn)證報(bào)告與周期報(bào)告：實(shí)施完成后，編寫《驗(yàn)證報(bào)告》（包括驗(yàn)證結(jié)果、結(jié)論、建議）→QA審核→質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)→發(fā)放《驗(yàn)證證書》。周期：工藝驗(yàn)證每3年1次，設(shè)備驗(yàn)證每2年1次，清潔驗(yàn)證每1年1次（或當(dāng)工藝、設(shè)備變更時(shí)重新驗(yàn)證）。10投訴與召回管理（注：原10章為驗(yàn)證，此處調(diào)整為11章）11.1投訴接收與記錄記錄：填寫《投訴記錄》（投訴人信息、投訴內(nèi)容、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)日期）。11.2投訴調(diào)查與處理調(diào)查：QA組織相關(guān)部門（生產(chǎn)部、QC、物料部）進(jìn)行調(diào)查（如檢查BPR、檢驗(yàn)記錄、留樣）→找出原因（如產(chǎn)品受潮原因：包裝密封不良）。處理：根據(jù)調(diào)查結(jié)果采取處理措施（如更換產(chǎn)品、退款、道歉）→反饋投訴人→填寫《投訴處理記錄》（處理結(jié)果、投訴人反饋）。11.3召回分類與流程召回分類：主動(dòng)召回（企業(yè)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問題，主動(dòng)召回）；責(zé)令召回（監(jiān)管部門責(zé)令召回）。流程：1.啟動(dòng)：質(zhì)量負(fù)責(zé)人決定召回→通知經(jīng)銷商、消費(fèi)者（通過官網(wǎng)、短信）；2.實(shí)施：物料部負(fù)責(zé)收回產(chǎn)品（登記召回?cái)?shù)量、批號）→QA檢查收回產(chǎn)品（確認(rèn)質(zhì)量問題）；3.評估：QA評估召回效果（如召回率≥90%）→編寫《召回報(bào)告》→提交監(jiān)管部門。11.4召回評估與報(bào)告評估：召回完成后，QA評估召回的及時(shí)性、有效性（如是否所有受影響產(chǎn)品都被收回）。報(bào)告：向監(jiān)管部門提交《召回報(bào)告》