派安普利單抗注射液Penpulimab英文名稱:PenpulimabInjection活性成份:派安普利單抗,通過DNA重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞制得。輔料:三水合乙酸鈉,冰醋酸,山梨醇,聚山梨酯80。性狀：本品為無色至淡黃色澄明液體,可略帶乳光。適應(yīng)癥本品適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤成人患者?；谝豁梿伪叟R床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間附條件批準(zhǔn)上述適應(yīng)癥。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中確實證性隨機(jī)對照臨床試驗?zāi)芊褡C實派安普利單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。規(guī)格100mg(10mL)/瓶。用法用量本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。推薦劑量本品采用靜脈輸注的方式給藥,推薦劑量為200mg,每2周給藥一次,直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。有可能觀察到非典型反響(例如,治療最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病灶,隨后腫瘤縮小);如果患者臨床病癥穩(wěn)定或持續(xù)減輕,即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù),基于總體臨床獲益的判斷,可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療,直至證實疾病進(jìn)展。根據(jù)個體患者的平安性和耐受性,可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的具體調(diào)整方案,請見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南,請參見［考前須知］。目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù),中度或重度肝功能損害患者不推薦使用。輕度肝功能損害患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品,如需使用,無需進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能不全目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù),重度腎功能損害患者不推薦使用。輕度或中度腎功能損害患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品,如需使用,無需進(jìn)行劑炎患者的病癥和體征(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全),并排除其他病因。監(jiān)測和評估垂體相關(guān)的激素水平,必要時行功能試驗,考慮垂體MRI檢查和自身免疫性抗體檢查。對于病癥性2級或3級垂體炎,應(yīng)暫停本品治療,并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎,可給予皮質(zhì)類固醇治療。對于4級垂體炎,必須永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能、腎上腺功能和激素水平,根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代治療(參見［用法用量］)高血糖癥及1型糖尿病在接受本品治療的患者中出現(xiàn)了高血糖癥（參見［不良反響］）。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平或其他糖尿病病癥和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對于1型糖尿病伴3級高血糖癥,應(yīng)暫停本品。對于1型糖尿病伴4級高血糖癥,須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平,保證適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療（參見［用法用量］）。腎上腺功能不全應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腎上腺功能不全的病癥和體征,并排除其他病因。監(jiān)測和評估腎上腺功能相關(guān)的激素水平,必要時行功能試驗。對于病癥性2級腎上腺功能不全,應(yīng)暫停本品治療,并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療至病癥緩解。對于3級或4級腎上腺功能不全須永久停用本品。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法。(參見［用法用量］)o免疫相關(guān)性腎炎接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎的報告（參見［不良反響］）。應(yīng)定期監(jiān)測患者是否出現(xiàn)腎功能的變化,及監(jiān)測是否有腎炎相關(guān)的病癥和體征。多數(shù)無病癥患者出現(xiàn)血肌酊升高。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎,應(yīng)增加腎功能檢測頻率。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。對于2級或3級血肌酊升高,應(yīng)暫停本品治療,給予皮質(zhì)類固醇治療。4級血肌酊升高應(yīng)永久停止本品治療（參見［用法用量］）免疫相關(guān)性皮膚不良反響接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反響的報告(參見［不良反響］)。應(yīng)監(jiān)測患者的強(qiáng)烈或廣泛性的皮膚不良反響,及時記錄病變的類型特征和程度變化,并排除其他病因。對1級或2級皮疹,可在醫(yī)生指導(dǎo)下繼續(xù)本品治療,并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級皮疹時應(yīng)暫停本品治療,并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級皮疹、確診SJS或TEN時應(yīng)永久停止本品治療(參見［用法用量］)。免疫相關(guān)性心肌炎應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心肌炎的臨床病癥和體征。對于疑似免疫相關(guān)性心肌炎,應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因并排除其他病因,并進(jìn)行心肌酶譜標(biāo)志物等相關(guān)檢查。發(fā)生2級心肌炎時,應(yīng)暫停本品治療,并給予皮質(zhì)類固醇治療,心肌炎恢復(fù)至。?1級后能否重新開始本品治療的平安性尚不明確。發(fā)生3級或4級心肌炎的患者應(yīng)永久停止本品治療,并給予皮質(zhì)類固醇治療,應(yīng)密切監(jiān)測心肌酶譜、心功能等(參見［用法用量］)。免疫相關(guān)性胰腺炎應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)胰腺炎的臨床病癥和體征在治療開始時、治療期間定期以及基于臨床評估具有指征時進(jìn)行血淀粉酶或脂肪酶以及胰腺影像學(xué)檢查。發(fā)生3級或4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級或3級胰腺炎時,應(yīng)暫停本品治療。發(fā)生4級胰腺炎或任何級別復(fù)發(fā)的胰腺炎時,應(yīng)永久停止本品治療(參見［用法用量］）。免疫相關(guān)性血小板減少癥應(yīng)密切監(jiān)測患者血小板水平及有無出血傾向的病癥和體征（如牙齦出血、瘀斑、血尿等）,并排除其他病因及合并用藥因素。發(fā)生3級血小板減少時,應(yīng)暫停本品治療,給予對癥支持治療,直至改善至0?I級,根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始本品治療。發(fā)生4級血小板成少時,永久停止本品治療并積極對癥處理,必要時給予皮質(zhì)類固醇治療（參見［用法用量］）。免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反響外周神經(jīng)毒性接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性神經(jīng)損傷的報告(參見［不良反響］)。應(yīng)密切監(jiān)測患者的運(yùn)動和感覺神經(jīng)系統(tǒng)異常的病癥和體征。發(fā)生2級外周神經(jīng)毒性應(yīng)暫停本品治療,3級或4級外周神經(jīng)毒性必須永久停止本品治療(參見［用法用量］)。重癥肌無力應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)肌張力改變的病癥和體征,并排除其他病因。必要時行肌電圖及乙酰膽堿受體抗體滴度等檢測。發(fā)生2級重癥肌無力應(yīng)暫停本品治療,給予口服比咤斯的明治療,可根據(jù)病癥增加劑量,并考慮開始給予皮質(zhì)類固醇治療。3級或4級重癥肌無力必須永久停止本品治療,開始皮質(zhì)類固醇治療。根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療(參見［用法用量］)。其他免疫相關(guān)性不良反響對于其他疑似免疫相關(guān)性不良反響,應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因并排除其他病因。根據(jù)不良反響的嚴(yán)重程度,首次發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性不良反響,應(yīng)暫停本品治療,需要時給予皮質(zhì)類固醇。一旦病情改善,可在醫(yī)生指導(dǎo)下皮質(zhì)類固醇減量后重新開始派安普利單抗治療。對于任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性不良反響(除外內(nèi)分泌疾病)和任何4級免疫相關(guān)性不良反響,必須永久停止本品治療,根據(jù)臨床指征,給予皮質(zhì)類固醇治療。(參見［用法用量］)。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤異基因干細(xì)胞移植的并發(fā)癥在同類抗PD-1抗體產(chǎn)品中,在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植(HSCT),均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD.慢性GVHD.降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關(guān)并發(fā)癥,并及時進(jìn)行干預(yù)。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用抗PD-1抗體治療的獲益與風(fēng)險。輸液相關(guān)反響在接受本品治療的患者中已觀察到輸液相關(guān)反響(參見［不良反響］）。輸液期間需密切觀察臨床病癥和體征,包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、僵硬、瘙癢、低血壓、胸部不適、皮疹、尊麻疹、血管性水腫、喘息或心動過速;也可能發(fā)生罕見的危及生命的反響。對于發(fā)生1級輸液相關(guān)反響的患者,在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受本品治療;發(fā)生2級輸液相關(guān)反響者,可降低滴速或暫停給藥,可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥,當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察;發(fā)生3級或4級輸液相關(guān)反響時須立即停止輸液并永久停止本品治療,給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟▍⒁姡塾梅ㄓ昧浚?。對駕駛和操作機(jī)器能力的影響基于本品可能出現(xiàn)乏力等不良反響(參見［不良反響］）,因此,建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品,直至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。配伍禁忌本品尚未與其他醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行配伍性研究,因此本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合,也不應(yīng)與其他醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相通的靜脈通道合并輸注。孕期及哺乳期婦女用藥妊娠期:尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性(參見［藥理毒理］)。人類中IgG可通過胎盤屏障,作為一種人IgGl亞型抗體,本品可能會從母體轉(zhuǎn)運(yùn)至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風(fēng)險,不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌。以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中,本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險,故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5個月內(nèi)停止哺乳。避孕：育齡女性在接受本品治療期間,以及最后一次用藥后5個月內(nèi)采取有效避孕措施。生殖力尚未進(jìn)行本品對兩性生育力的研究,故本品對男性和女性生育力的影響不詳。兒童用藥:尚未確立本品在18歲以下患者的平安性與療效。老年用藥:本品目前臨床試驗中＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的21.9%,老年患者(＞65歲)與非老年患者(W65歲)所有級別的藥物不良反響發(fā)生率分別為68.6%和83.5%、3級及以上的藥物不良反響發(fā)生率分別為16.7%和20.4%,導(dǎo)致暫停本品治療的不良反響發(fā)生率分別為15.7%和18.5%、導(dǎo)致永久停止本品治療的不良反響為4.9%和4.1%,臨床試驗中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗中老年患者人數(shù)有限,建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用,如需使用,無需進(jìn)行劑量調(diào)整。藥物相互作用:本品是一種人源化單克隆抗體,尚未進(jìn)行與其它藥物藥代動力學(xué)相互作用研究。因為單克隆抗體不經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP)酶或其他藥物代謝酶代謝,所以合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響本品的藥代動力學(xué)?？紤]其干擾本品藥效學(xué)活性可能性,應(yīng)防止在開始本品治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。如果為了治療免疫相關(guān)性不良反響,可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見［考前須知］）。藥物過量：臨床試驗中尚未報告過藥物過量病例。假設(shè)出現(xiàn)藥物過量,必須密切監(jiān)測患者不良反響的病癥和體征,并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。藥理毒理:藥理作用T細(xì)胞中表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合,可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。局部腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào),通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。在同源小鼠腫瘤模型中,阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。派安普利單抗是一種人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體(IgGl),可與PD-1受體結(jié)合,阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用,阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反響,包括抗腫瘤免疫反響。遺傳毒性:尚未開展派安普利單抗遺傳毒性研究。生殖毒性:尚未開展派安普利單抗生育力試驗。食蟹猴6周和13周重復(fù)給藥毒性試驗中,派安普利單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響。但研究中的局部動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性,導(dǎo)致胎仔喪失增加。妊娠期間給予派安普利單抗有潛在的風(fēng)險,包括流產(chǎn)或死胎的比例增加?；谂砂财绽麊慰沟淖饔脵C(jī)制,胎仔暴露于派安普利單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。致癌性倘未開展派安普利單抗致癌性研究。其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示,在動物模型中,抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反響。與野生型小鼠比,感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低,這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反響增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。藥代動力學(xué):本品的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自于6項臨床試驗(AK105-101.AK105-201.AK105-202.AK105-203.AK105-204和AK105-301研究)的332例晚期惡性腫瘤患者的群體藥代動力學(xué)分析,及29例晚期惡性腫瘤患者的非房室模型藥代動力學(xué)分析。上述患者每2周接受劑量為1.3.10mg/kg或200mg,或每3周接受200mg本品。非房室模型分析結(jié)果顯示,單次給予本品后,在1-10mg/kg劑量范圍內(nèi)派安普利單抗的藥物暴露量(峰濃度Cmax和藥時曲線下面積AUC0-14d)隨給藥劑量成比例增加。屢次給藥(200mg,每2周1次)后,第3周期第15天時根據(jù)峰濃度Cmax和藥時曲線下面積AUC計算的平均蓄積比分別為1.82和2.80。吸收:本品采用靜脈輸注方式給藥,因此生物利用迅速且完全。分布基于群體藥代動力學(xué)分析,派安普利單抗注射液的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（士SD）為6.52±1.17L。消除：基于群體藥代動力學(xué)分析,派安普利單抗的平均清除率（±SD）為0.238±0.105L/天,平均消除半衰期（±SD）為23.3±9.51天。特殊人群藥代動力學(xué)兒童與青少年本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗數(shù)據(jù)。腎損害:本品尚未開展直接評價腎功能損害對藥代動力學(xué)影響的臨床試驗。基于群體藥代動力學(xué)分析,輕度或中度腎功能損害患者未對本品藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。本品在重度腎功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。肝損害本品尚未開展直接評價肝功能損害對藥代動力學(xué)影響的臨床試驗。基于群體藥代動力學(xué)分析,輕度或中度肝功能損害患者未對本品藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。本品在重度肝功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。貯藏：將藥品于2~8℃的冷藏環(huán)境下避光保存和運(yùn)輸,防止劇烈晃動,請勿冷凍。量調(diào)整。兒童人群尚無本品在18歲以下患者的臨床試驗資料。老年人群本品目前在>65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限,建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用,如需使用,無需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法本品應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下靜脈輸注給藥,采用無菌技術(shù)進(jìn)行稀釋。輸液宜在60分鐘內(nèi)完成,無法耐受的患者可延長至120分鐘。本品不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下:溶液制備和輸液請勿搖晃藥瓶。藥瓶從冰箱取出后,稀釋前可在室溫下(25P或以下)最長放置24小時。給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種無色至淡黃色澄明液體,無異物。如觀察到可見顆粒,應(yīng)丟棄藥瓶。抽取2瓶本品注射液(200mg),轉(zhuǎn)移到含有9mg/ml(0.9%)氯化鈉溶液的靜脈輸液袋中,制備終濃度范圍為o將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。從微生物學(xué)的角度,本品一經(jīng)稀釋必須在下述規(guī)定時間范圍內(nèi)使用完畢,中途不得冷凍(<0℃)o本品配伍稀釋穩(wěn)定性研究說明,稀釋配制后的樣品在2-8%避光可保存24小時,該24時包括20-25℃室內(nèi)光照下最多保存6小時(6小時包括給藥時間)。冷藏后,藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復(fù)至室溫。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑0.22或請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。不良反響:本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與派安普利單抗相關(guān)的不良反響的近似發(fā)生率。由于臨床試驗是在不同患者人群和各種不同條件下進(jìn)行的,不同臨床試驗中觀察到的不良反響的發(fā)生率不能直接比擬,也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。平安性特征總結(jié)本品的平安性信息來自6項單藥或聯(lián)合治療的臨床試驗,涉及465例患者。腫瘤類型包括:經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)(N=94)、鼻咽癌(N=130)、非小細(xì)胞肺癌(N=56)、肝細(xì)胞癌(N=54)、胃癌(N=21)、卵巢癌(N=20)、膽管癌(N=12)、胰腺癌(N=ll),食管鱗癌(N=ll),結(jié)直腸癌(N=8)、小細(xì)胞肺癌(N=7)、子宮內(nèi)膜癌(N=7)、頭頸鱗癌(N=5)、宮頸癌(N=5)、乳腺癌(N=4)、腎癌(N=4)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(N=3)、間皮瘤(N=3)、脊索瘤(N=2)、黑色素瘤(N=2)、其他腫瘤類型(N=6)o上述研究中372例接受了200mg每2周1次的派安普利單抗單藥治療,77例接受了200mg每3周1次的派安普利單抗聯(lián)合化療/靶向治療,16例分別接受了lmg/kg,3mg/kg和10mg/kg每2周1次的派安普利單抗治療。派安普利單抗中位給藥時間為5.1個月(范圍：月),45.6%的患者接受派安普利單抗治療N6個月,24.9%的患者接受派安普利單抗治療212個月。接受派安普利單抗治療的465例患者中所有級別的不良反響發(fā)生率為73.8%,發(fā)生率210%的不良反響包括:甲狀腺功能減退癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、貧血。3級及以上不良反響發(fā)生率為19.6%,發(fā)生率21%的不良反響包括:血小板計數(shù)降低、貧血、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、肺部感染。臨床試驗中的不良反響經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤AK105-201研究為一項在至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中開展的開放、多中心、單臂、1/11期臨床試驗,評估派安普利單抗單藥的平安性和有效性。94例患者入組并接受派安普利單抗200mg,每2周給藥一次。中位派安普利單抗的暴露時間為14.8個月(范圍:月),91.5%的患者派安普利單抗治療26個月,76.6%的患者派安普利單抗治療212個月。本研究中,所有級別的不良反響發(fā)生率為95.7%O發(fā)生率210%的不良反響為甲狀腺功能減退癥、發(fā)熱、皮疹、貧血、骨骼肌肉疼痛、輸液相關(guān)反響。3級及以上的不良反響發(fā)生率為26.6%,發(fā)生率N2%的包括皮疹、高脂血癥、肺部感染。與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率為10.6%,未發(fā)生超過1例患者的與藥物相關(guān)的SAE。5例(5.3%)患者因不良反響永久停止派安普利單抗治療,分別為2例免疫介導(dǎo)性肺炎(1例2級;1例3級)、1例嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(5級)、1例腎損傷(IgA腎病,3級）、1例系膜增生性腎小球腎炎(2級）。20例(21.3%）患者因不良反應(yīng)暫停派安普利單抗治療,發(fā)生率三2%導(dǎo)致暫停給藥的不良反響包括白細(xì)胞減少癥和甲狀腺功能減退癥。該研究中,接受派安普利單抗單藥治療的患者中不良反響（發(fā)生率,5%）匯總見表2,實驗室檢查異常（發(fā)生率,10%）見表3o*本說明書中的不良反響定義為：研究者判斷為與研究藥物肯定相關(guān)、可能相關(guān)或無法判斷的CTCAE1級和2級不良事件,除外研究者判斷可能無關(guān)、肯定無關(guān)的不良事件；研究者判斷為與研究藥物肯定相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的CTCAE3級及以上不良事件,僅除外研究者判斷肯定無關(guān)的不良事件。數(shù)據(jù)截止日期為2020年11月08日。t首選術(shù)語依據(jù)ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典(MedDRA）22.0中文版。t不良反響嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAEv4.03o對于同一PT發(fā)生屢次的不良事件,只匯總一次。先按照SOC總發(fā)生率降序排列,再按照PT總發(fā)生率降序排列。以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件,而不是單一事件。表3AK105-201研究中發(fā)生率210%的實驗室檢查異常**不良反響定義為：研究者判斷為與研究藥物肯定相關(guān)、可能相關(guān)或無法判斷的CTCAE1級和2級不良事件,除外研究者判斷可能無關(guān)、肯定無關(guān)的不良事件；研究者判斷為與研究藥物肯定相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的CTCAE3級及以上不良事件,僅除外研究者判斷肯定無關(guān)的不良事件。數(shù)據(jù)截止日期為2020年11月08日。特定不良反響描述本品的特定不良反響來自于上述6項臨床試驗共465例患者的平安性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反響數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反響管理指南詳見［考前須知］。免疫相關(guān)性肺炎在接受本品治療的患者中,7例(1.5%)發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎,其中1級為1例(0.2%),2級為3例(0.6%),3級為3例(0.6%)。至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為3.6個月（范圍：月）,中位持續(xù)時間為1.4個月（范圍：月）。1例（0.2%）患者暫停本品治療,4例（0.9%）患者永久停止本品治療。7例中6例（85.7%）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）,中位起始劑量為62.5mg/天（范圍：30.0-150.0mg/天）,中位給藥持續(xù)時間為0.8個月（范圍月）。7例中1例（14.3%）患者緩解,至緩解時間為1.1個月。免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎在接受本品治療的患者中,3例(0.6%)發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎,其中2例發(fā)生2級免疫相關(guān)性腹瀉,1例發(fā)生2級結(jié)腸炎。至免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎發(fā)生的中位時間為0.9個月（范圍：月）,中位持續(xù)時間為。7個月（范圍：0.5-0,8月）。3例（0.6%）患者均暫停本品治療。3例均未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）。3例患者均緩解,至緩解的中位時間為0.7個月（范圍：月）。免疫相關(guān)性肝炎在接受本品治療的患者中,3例(0.6%)發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎,均為3級。至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為0.9個月(范圍:月),中位持續(xù)時間為2.0個月（范圍：0.1-3,7月）。2例（0.4%）患者暫停本品治療,1例（0.2%）患者永久停止本品治療。3例中2例（66.7%）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）,起始劑量為分別為100mg/天和112.5mg/天,給藥持續(xù)時間分別為0.4個月和2.5個月。3例中2例（66.7%）患者緩解,至緩解時間分別為0.1個月和2.0個月。免疫相關(guān)性腎炎在接受本品治療的患者中共2例(0.4%)發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎,2級為1例(0.2%),3級為1例(0.2%)o至免疫相關(guān)性腎炎的發(fā)生時間分別為5.4個月和8.0個月,持續(xù)時間分別為8.5個月和6.1個月。2例（0.4%）患者均永久停止本品治療,均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）,起始劑量分別為40mg/天和50mg/天給藥持續(xù)時間分別為0.4個月和4.2個月。2例中,1例患者緩解,至緩解時間為8.5個月。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病甲狀腺功能減退在接受本品治療的患者中,75例(16.1%)發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退,1級為42例(9.0%),2級為33例(7.1%)。至免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為2,8個月（范圍：月）,中位持續(xù)時間為4,6個月（范圍：月）。9例（1.9%）患者暫停本品治療。75例中44例（58.7%）患者接受甲狀腺激素替代治療。75例中31例（41.3%）患者緩解,至緩解的中位時間為1,4個月（范圍：月）。甲狀腺功能亢進(jìn)在接受本品治療的患者中,29例(6.2%)發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn),1級為25例(5.4%),2級為4例(0.9%)0至免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時間為1.4個月（范圍：月）,中位持續(xù)時間為1.4個月（范圍：月）。2例（0.4%）患者暫停本品治療。29例中5例（17.2%）患者接受抗甲狀腺藥物治療。29中24例（82.8%）患者緩解,至緩解的中位時間為1.4個月（范圍：月）。其他甲狀腺疾病在接受本品治療的患者中,7例(1.5%)發(fā)生其他甲狀腺疾病,包括:4例發(fā)生甲狀腺炎,其中1級為3例(0.9%),2級為1例(0.6%);1例發(fā)生1級甲狀腺功能檢查異常;1例發(fā)生2級甲狀腺腫塊;1例發(fā)生2級自身免疫性甲狀腺病。至其他甲狀腺疾病發(fā)生的中位時間為2,8個月（范圍：1.0-6,6月）,中位持續(xù)時間為3.0個月（范圍：月）。3例（0.6%）患者暫停本品治療。7例中2例（28.6%）患者接受抗甲狀腺藥物治療。7例中3例（42.9%）患者緩解,至緩解的中位時間為1.0個月（范圍：月）。垂體炎在接受本品治療的患者中,3例(0.6%)發(fā)生免疫相關(guān)性垂體炎,其中2級為1例(0.2%),3級為2例(0.4%)o至免疫相關(guān)性垂體炎發(fā)生的時間為7.2個月（范圍：月）,中位持續(xù)時間為1.4個月（范圍：月）。2例（0.4%）患者暫停本品治療。3例中1例（33.3%）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）,起始劑量為50mg/天,給藥持續(xù)時間為0.7個月。3例中2例（66.7%）患者緩解,至緩解時間分別為0.3個月和1.4個月。高血糖癥及1型糖尿病在接受本品治療的患者中,4例(0.9%)發(fā)生1級免疫相關(guān)性血葡萄糖升高。至免疫相關(guān)性血葡萄糖升高發(fā)生的時間為8.5個月(范圍:月),中位持續(xù)時間為1.4個月(范圍月)。4例(0.9%)患者均未暫停本品治療,未接受胰島素替代治療。4例中1例(25.0%)患者緩解,至緩解時間為0.53個月。免疫相關(guān)性皮膚不良反響在接受本品治療的患者中,27例(5.8%)發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反響,1級為14例(3.0%),2級為7例(1.5%),3級為6例(1.3%)o至免疫相關(guān)性皮膚不良反響發(fā)生的中位時間為1.2個月（范圍：月）,中位持續(xù)時間為1.7個月（范圍月）。6例（1.3%）患者暫停本品治療,2例（0.4%）患者永久停止本品治療。27例中1例（3.7%）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）,起始劑量為60mg/天,給藥持續(xù)時間分別為0.2個月。27例中18例（66.7%）患者緩解,至緩解的中位時間為1.1個月（范圍：月）。免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反響在接受本品治療的患者中,1例(0.2%)發(fā)生2級免疫相關(guān)性神經(jīng)損傷。至免疫相關(guān)性神經(jīng)損傷發(fā)生的時間為7.1個月,持續(xù)時間為6.1個月?；颊邥和１酒分委?接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量),起始劑量為50mg/天,給藥持續(xù)時間為0.4個月。至數(shù)據(jù)截止日,患者在恢復(fù)中。本品臨床試驗中未發(fā)生的其他PD-1/PD-L1抗體報道的（W1%)免疫相關(guān)性不良反響:血管與淋巴管類疾病:血管炎、全身炎癥反響綜合征;心臟器官疾病:心包炎、心肌炎、心肌梗死;眼器官疾病:伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、結(jié)膜炎、虹膜炎;免疫系統(tǒng)疾病:實體器官移植排斥反響、肉狀瘤病、移植物抗宿主病;各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病:多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解癥、運(yùn)動功能障礙、肌炎;各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病:腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征(Guillain-BarrUsyndrome)、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、風(fēng)濕性多肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹);皮膚及皮下組織類疾病:史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,S〕S）、中毒性表皮壞死松解癥(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN）、類天皰瘡、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎;血液及淋巴系統(tǒng)疾病:溶血性貧血、血小板減少性紫瘢、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis,又名Kikuchilymphadenitis）;消化系統(tǒng)疾病：胃炎、十二指腸炎、口腔黏膜炎、胰腺炎,?腎臟疾?。耗I病綜合征。輸液相關(guān)反響在接受本品治療的患者中,17例(3.7%)出現(xiàn)輸液相關(guān)反響/超敏反響,其中16例(3.4%)出現(xiàn)輸液相關(guān)反響,1級為3例(0.6%),2級為13例(2.8%);1例(0.2%)出現(xiàn)4級超敏反響。2例(0.4%)患者暫停本品治療,1例(0.2%)患者永久停止本品治療。4例(0.9%)患者接受系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療。17例患者病癥均痊愈。免疫原性所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w(ADA)發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān),并且受多種因素的影響,包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥,以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比擬不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應(yīng)慎重?？顾幙贵w檢測流程為,通過電化學(xué)發(fā)光方法篩選,進(jìn)一步確證血清中抗藥抗體和抗體滴度,再經(jīng)過驗證的配體結(jié)合方法檢測血清中抗藥中和抗體(Nab）。在接受本品200mg每2周1次或每3周1次治療的可評價334例中國患者中,46例（13.8%）患者檢測到治療期間出現(xiàn)的ADAO基于現(xiàn)有數(shù)據(jù),尚不能判斷ADA產(chǎn)生對本品藥代動力學(xué)、平安性及有效性有明顯影響。禁忌對本說明書［成份］項下的活性成份和輔料過敏者禁用。考前須知免疫相關(guān)不良反響接受派安普利單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反響,包括嚴(yán)重病例。免疫相關(guān)不良反響可能發(fā)生在本品治療期間及停藥以后,可累及任何組織器官?；颊咴诮邮芘砂财绽麊慰怪委熎陂g及治療結(jié)束后一段時間內(nèi),應(yīng)在醫(yī)生建議及指導(dǎo)下定期或不定期通過對相關(guān)檢驗指標(biāo)或臟器功能進(jìn)行檢測,從而及時盡早發(fā)現(xiàn)不同時間點出現(xiàn)的免疫相關(guān)不良反響。對于疑似免疫相關(guān)不良反響,應(yīng)進(jìn)行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反響是可逆的,并且可通過中斷本品治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言,對于大局部2級以及某些特定的3級和4級免疫相關(guān)性不良反響需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)性不良反響需永久停止本品治療(參見［用法用量］)。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反響,根據(jù)臨床指征