染色體疾病兒科學(xué)——遺傳性疾病醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)目錄CONTANTS一、21-三體綜合征Trisomy21syndrome二、先天性卵巢發(fā)育不良綜合征Turnersyndrome，TS三、DiGeorge綜合征DiGeorge一、21-三體綜合征概述21-三體綜合征（trisomy21syndrome）又稱唐氏綜合征（Downsyndrome，DS），在活產(chǎn)嬰兒中發(fā)生率約為1∶（600～1000）。遺傳學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞遺傳學(xué)特征是第21號染色體呈三體征其發(fā)生主要是由于親代之一的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂形成配子時(shí)，或受精卵在有絲分裂時(shí)，21號染色體發(fā)生不分離，胚胎體細(xì)胞內(nèi)存在一條額外的21號染色體。主要特征：智力發(fā)育落后、特殊面容和生長發(fā)育遲緩，并可伴有多種畸形。臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度隨異常細(xì)胞核型所占百分比而異。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)具體臨床表現(xiàn)：特殊面容：出生時(shí)即有明顯特殊面容，表現(xiàn)為表情呆滯、瞼裂小、眼距寬、雙眼外眥上斜，可有內(nèi)眥贅皮，鼻梁低平、頭小而圓、頸短而寬等。智力發(fā)育落后：是本病最突出嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。大部分患兒有不同程度智力發(fā)育障礙，隨年齡增長日益明顯；行為動作傾向于定型化，抽象思維能力受損最大。生長發(fā)育遲緩：患兒出生時(shí)身長和體重均較正常兒低，生后體格發(fā)育、動作發(fā)育均遲緩，身材矮小，骨齡落后于實(shí)際年齡，出牙遲且順序異常。伴發(fā)畸形：部分男孩可有隱睪，成年后大多無生育能力；女孩無月經(jīng)，僅少數(shù)可有生育能力。約50%的患兒伴有先天性心臟病，其次是消化道畸形。皮紋特點(diǎn)：手掌出現(xiàn)猿線（俗稱通貫手），軸三角的atd角一般大于45°，第4、5指橈箕增多。實(shí)驗(yàn)室檢查細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：根據(jù)核型分析可分為三型：標(biāo)準(zhǔn)型：約占患兒總數(shù)的95%，患兒體細(xì)胞染色體為47條，有一條額外的21號染色體，核型為47，XX（或XY），+21。易位型：約占2.5%～5%，染色體總數(shù)為46條，其中一條是額外的21號染色體的長臂與一條近端著絲粒染色體長臂形成的易位染色體（即近端著絲粒染色體相互易位，稱羅伯遜易位，亦稱著絲粒融合）。易位染色體以13號與14號染色體最為多見，如14號染色體與21號染色體羅伯遜易位導(dǎo)致21-三體，核型例如46，XY，der（14；21）（q10；q10），+21。嵌合體型：約占2%～4%，因受精卵早期分裂過程中發(fā)生21號染色體不分離，患兒體內(nèi)存在兩種細(xì)胞系（正常細(xì)胞和21-三體細(xì)胞），形成嵌合體，核型為46，XY（或XX）/47，XY（或XX），+21?；純号R床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與正常細(xì)胞所占百分比有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢查2.熒光原位雜交：以21號染色體的相應(yīng)部位序列作為探針，與外周血中的淋巴細(xì)胞或羊水細(xì)胞進(jìn)行雜交，可快速、準(zhǔn)確地進(jìn)行診斷。診斷與鑒別診斷典型病例根據(jù)特殊臨床表現(xiàn)不難做出診斷，但應(yīng)進(jìn)行染色體核型分析以確診。新生兒或癥狀不典型者更需進(jìn)行核型分析確診。本病應(yīng)與先天性甲狀腺功能減退癥鑒別，后者有顏面黏液性水腫、頭發(fā)干燥、皮膚粗糙、喂養(yǎng)困難、便秘、腹脹等癥狀，可測血清TSH、T4和染色體核型分析進(jìn)行鑒別。治療目前尚無有效治療方法。主要采用綜合措施，包括醫(yī)療和社會服務(wù)，對患者長期耐心地教育和培訓(xùn)，掌握一定的工作技能。對患兒宜注意預(yù)防感染，如伴有先天性心臟病、胃腸道或其他畸形，可考慮手術(shù)矯治。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：標(biāo)準(zhǔn)型21-三體綜合征：再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1%，母親年齡越大（≥35歲），風(fēng)險(xiǎn)率明顯上升。易位型：再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4%～10%。特殊情況：若父母一方為21號染色體與21號染色體羅伯遜易位攜帶者，后代：單體：無法存活到出生。易位型21-三體綜合征患者。建議措施：生育過21-三體綜合征患兒的孕婦及其他高危孕婦（如高齡孕婦），孕期應(yīng)進(jìn)行羊水染色體檢查明確診斷。遺傳咨詢產(chǎn)前篩查1.孕母外周血血清學(xué)篩查：是目前被普遍接受的孕期篩查方法。具體方式：測定孕婦血清中β絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、甲胎蛋白（AFP）、游離雌三醇（FE3）濃度，根據(jù)這三項(xiàng)值的結(jié)果并結(jié)合孕婦年齡，計(jì)算出本病的危險(xiǎn)度，將孕婦區(qū)分為高危與低危兩類。后續(xù)處理：高危孕婦需進(jìn)一步進(jìn)行羊水穿刺做出最終診斷。優(yōu)點(diǎn)：接受度高，只需采血一次即可完成。缺點(diǎn)：假陽性率高與漏檢率高。2.無創(chuàng)性產(chǎn)前篩查（non-invasiveprenataltesting，NIPT）：可檢測到胎兒游離DNA（cellfreefetalDNA，cf-DNA），用于胎兒染色體異常的篩查。效果：能夠?qū)z出率提高到99%的水平，并且將假陽性率降低至1%以內(nèi)。二、先天性卵巢發(fā)育不良綜合征概述又稱為Turner綜合征（Turnersyndrome，TS），在活產(chǎn)女嬰中約占0.4‰，該病是人類唯一能生存的單體綜合征。遺傳學(xué)基礎(chǔ)病因：細(xì)胞內(nèi)X染色體缺失或結(jié)構(gòu)改變所致，可能機(jī)制為：親代生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂發(fā)生不分離。有絲分裂過程中X染色體的部分丟失。染色體核型：包括單體型、嵌合型及結(jié)構(gòu)變異型，其中X染色體單體型最為常見。結(jié)構(gòu)變異型：涵蓋長臂等臂X染色體、短臂或長臂部分缺失，少數(shù)患者存在Y染色體片段或來源不明的染色體。臨床表現(xiàn)新生兒時(shí)期：可見頸后皮膚過度折疊以及手、足背水腫等特異性癥狀。兒童期：3歲后身高增長緩慢，生長速率明顯下降，大多低于同年齡同性別兒童均值-3S；青春期無生長加速，成年期身高約135～140cm。頸短，50%有頸蹼，后發(fā)際低，兩乳頭距離增寬，隨年齡增長乳暈色素變深；皮膚多痣，有肘外翻。青春期無性征發(fā)育，原發(fā)性閉經(jīng)，外生殖器呈幼稚型，不育。常伴有其他先天性畸形，如主動脈縮窄、腎臟畸形（馬蹄腎、易位腎等）、指/趾甲發(fā)育不良，第4、5掌骨較短等。智力正?；蛏缘汀ＥR床表現(xiàn)其他表現(xiàn)：約50%存在先天性心血管異常，如主動脈夾層動脈瘤、主動脈縮窄等；50%左右出現(xiàn)心電圖異常，表現(xiàn)為電軸右偏、T波異常、AV傳導(dǎo)加速、QT間期延長等。兒童青少年期發(fā)生系統(tǒng)性高血壓的比例為20%～40%，多為特發(fā)性或與腎臟畸形有關(guān)。30%左右有先天性腎結(jié)構(gòu)異常，如馬蹄腎、部分和整個(gè)腎重復(fù)、腎缺失、多囊腎、集合管輸尿管異常。40%可出現(xiàn)屈光不正；斜視和弱視的發(fā)生率均為30%左右。1/3左右可出現(xiàn)聽力喪失，部分患者早至6歲左右出現(xiàn)傳導(dǎo)性耳聾和進(jìn)行性感應(yīng)神經(jīng)性耳聾；中耳炎發(fā)生率較高。骨量減少常見，與雌激素缺乏等因素有關(guān)，骨折發(fā)生率明顯高于同齡人。實(shí)驗(yàn)室檢查染色體核型分析：TS的異常核型有以下類型：?單體型：45，X是最多見的一種，約占60%。?嵌合型：嵌合型TS可以是45，X與正常核型的嵌合（45，X/46，XX），也可以是45，X與其他異常核型的嵌合（如45，X/47，XXX），約占該病的25%。?X染色體結(jié)構(gòu)異常：也可能導(dǎo)致TS，其中短臂或長臂的整臂缺失相對多見，也可能發(fā)生部分片段的丟失（如46，X，del（X）（p12）代表X染色體短臂1區(qū)2帶以遠(yuǎn)的片段丟失）；臨床上還常見特殊的X染色體結(jié)構(gòu)異常（如X染色體長臂等臂染色體）；各類X染色體結(jié)構(gòu)異常（標(biāo)記染色體、環(huán)狀X染色體）與45，X的嵌合核型也很多見內(nèi)分泌激素檢查：垂體促性腺激素黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）明顯升高，E2降低，提示卵巢功能衰竭。?B超檢查：顯示子宮、卵巢發(fā)育不良，嚴(yán)重者呈纖維條索狀。?實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查其他檢查：?心臟彩超、心臟磁共振、心電圖、血壓檢測評估心血管系統(tǒng)。?腎臟彩超評估泌尿系統(tǒng)。?TS診斷后，或1歲至1歲半左右由眼科評估有無視力問題。?4歲齡以上的患者需行骨密度檢查。治療治療內(nèi)容：改善成人期最終身高促進(jìn)性征發(fā)育輔助生殖技術(shù)社會心理治療相關(guān)疾病防治治療矮身材的治療：采用重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH），對TS患者身高改善有一定作用。治療時(shí)機(jī)：患者一旦出現(xiàn)生長障礙或身高位于正常女性兒童生長曲線的P5以下時(shí)即可開始，一般在4～6歲，甚至可在2歲時(shí)開始。劑量：起始治療劑量為0.15U/（kg?d），最大劑量不宜超過0.2U/（kg?d），每晚臨睡前皮下注射。影響療效因素：開始治療的年齡及骨齡、GH用藥劑量及療程、遺傳靶身高、雌激素替代治療的時(shí)間等。停藥指征：達(dá)到滿意身高或生長潛能已較?。ü驱g≥14歲，年生長速率＜2cm），可考慮停用rhGH治療。注意事項(xiàng)：治療過程中應(yīng)充分強(qiáng)調(diào)科學(xué)、合理、規(guī)范應(yīng)用，明確禁忌證、重視不良反應(yīng)及安全性監(jiān)測。治療雌激素替代治療：青春期可用雌激素進(jìn)行替代治療，一般從12～14歲開始，先用小劑量治療6～12個(gè)月，逐步增加到成年人替代治療劑量，以促使乳房及外陰發(fā)育。后續(xù)治療：雌激素治療2～4年后或子宮內(nèi)膜有突破性出血后，可進(jìn)行周期性的雌激素-孕激素治療（人工周期治療），有助于患者的第二性征發(fā)育。注意事項(xiàng)：由于性激素具有促進(jìn)骨骺愈合、限制骨骼生長的作用，故在青春期前慎用。生育相關(guān)：極少數(shù)嵌合型患者可能有生育能力，但其流產(chǎn)或死胎率極高，30%的后代有染色體畸變。產(chǎn)前診斷TS的產(chǎn)前診斷可采用羊水穿刺、臍帶血的核型分析。注意事項(xiàng)：僅僅依靠胎兒細(xì)胞的核型分析，而缺乏特征性（胎兒期）臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)正確認(rèn)識到細(xì)胞遺傳學(xué)檢測的特異性和敏感性，尤其應(yīng)充分重視嵌合子存在的可能性。三、DiGeorge綜合征DiGeorge綜合征是以先天性甲狀旁腺功能減退和胸腺發(fā)育不良所致的細(xì)胞免疫缺陷為特征的一類染色體微缺失綜合征。是由于22號染色體q11.2區(qū)域微小缺失所導(dǎo)致，因此現(xiàn)在被更廣泛地稱為22q11.2缺失綜合征，涵蓋了DiGeorge綜合征以及腭心面綜合征等一系列擁有相同遺傳缺陷的疾病。DiGeorge綜合征遺傳學(xué)基礎(chǔ)該綜合征由22號染色體長臂11.2區(qū)域包含約30～40個(gè)基因的片段連續(xù)性缺失所致。約300～600kb的共同缺失片段稱為DiGeorge關(guān)鍵區(qū)域（DGCR）。位于22q11.21的TBX1基因的缺失可能是導(dǎo)致大多數(shù)臨床特征的原因（盡管大部分缺失基因的功能尚不十分明確遺傳學(xué)基礎(chǔ)）。臨床表現(xiàn)臨床癥狀多變，具體表現(xiàn)：多同時(shí)患有先天性心臟病，尤其是圓錐動脈干畸形，常見法洛四聯(lián)癥和主動脈弓離斷等。因免疫系統(tǒng)缺陷（胸腺發(fā)育不良致T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答受損）出現(xiàn)反復(fù)感染。常見上腭畸形，典型如腭咽閉合不全和腭裂等。多有發(fā)育遲緩、認(rèn)知功能及學(xué)習(xí)障礙。其他癥狀：低鈣血癥、腎臟畸形、聽覺喪失等，少數(shù)可并發(fā)惡性腫瘤。大部分22q11.2微小缺失可通過熒光原位雜交（FISH）檢測到。多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）和微陣列比較基因組雜交技術(shù)（aCGH）也是常用檢測手段。少數(shù)癥狀典型的患者可有正常核型或FISH檢測結(jié)果正常，因不典型部位的缺失導(dǎo)致。實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷診斷：依靠典型的臨床癥狀和遺傳學(xué)檢測。主要鑒別診斷：眼-耳-脊柱（Goldenhar）綜合征：以眼、耳、顏面部及脊柱畸形為主要癥狀的罕見先天性畸形，累及部位和嚴(yán)重程度不同，病因尚不明確。CHARGE綜合征：以眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、先天性心臟病、后鼻孔閉鎖、生長發(fā)育遲滯、泌尿生殖道畸形及耳部畸形為特征的聯(lián)合畸形，為常染色體顯性遺傳，常見CHD7基因致病性突變。治療目前對于病因尚無有效治療方法，治療方案主要集中于：主要畸形的糾正（如先心病、腭裂等的矯正）。并發(fā)癥的針對性治療（如低鈣血癥、生長激素缺乏、免疫缺陷所致感染等）。精神癥狀的早期診斷和干預(yù)，以改善長期預(yù)后。遺傳咨詢遺傳方式：常染色體顯性遺傳。發(fā)病情況：90%以上的患者為新發(fā)22q11.2缺失，