預(yù)防接種不良反應(yīng)個案評估通用技術(shù)規(guī)范2025-04-23實施2025-04-23實施中國疫苗行業(yè)協(xié)會中國標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會聯(lián)合發(fā)布I 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 4預(yù)防接種不良事件個案評估準(zhǔn)則 4.1因果關(guān)系評估概述 4.2因果關(guān)系評估要點 5預(yù)防接種不良事件個案評估 45.1AEFI評估概述 45.2AEFI評估應(yīng)用場景 45.3AEFI評估主要范圍 45.4AEFI病例資料準(zhǔn)備 55.5預(yù)防接種不良反應(yīng)判定 56預(yù)防接種不良事件個案判定流程 6.1個案資料質(zhì)量審查 56.2有效診斷及發(fā)病時間 66.3AEFI可解釋病因 66.4AEFI判定路徑 66.5預(yù)防接種不良反應(yīng)評估分類及依據(jù) 7參考文獻(xiàn) 8圖1AEFI個案因果關(guān)系評估 4圖2AEFI個案因果關(guān)系判定路徑 7圖3預(yù)防接種不良反應(yīng)個案判定分類及依據(jù) 7本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定本文件由北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院提出。本文件由中國疫苗行業(yè)協(xié)會歸口。本文件起草單位：北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查大灣區(qū)分中心、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀(jì)壇醫(yī)院、江蘇省疾病預(yù)防控制中心、浙江省疾病預(yù)防控制中心、河南省疾病預(yù)防控制中心、四川省疾病預(yù)防控制中心、內(nèi)蒙古自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心、山東省疾病預(yù)防控制中心、云南省疾病預(yù)防控制中心、北京市海淀區(qū)疾病預(yù)防控制中心、中國疫苗行業(yè)協(xié)會供應(yīng)鏈分會。本文件主要起草人：劉志科、詹思延、黃曉龍、李海峰、楊仁池、王玉華、潘紅星、呂華坤、戚小華、梁輝、王彥霞、祝小平、田曉靈、張麗、劉曉強、史如晶、蔡潤、楊煥。和處理預(yù)防接種不良事件(尤其是嚴(yán)重不良事件)具有重要意義，已經(jīng)納入《中華人民共和國疫苗管理法》(簡稱《疫苗管理法》)。然而，長期以來我國對預(yù)防接種不良事件的定義在上市前與上市后階段預(yù)防接種不良事件(AdverseEventsFollowingImmunization,AEFI)的發(fā)生原因很復(fù)雜，世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganazati均無過錯的藥品不良反應(yīng)；但一般反應(yīng)、疫苗質(zhì)量問題、違反接種工作規(guī)范、種不良反應(yīng)個案評估與WHO指南兼容并接案評估通用技術(shù)規(guī)范”,即總體原則；2)參考布萊頓指南，結(jié)合特殊人群、特別關(guān)注不良事件等臨床1模接種監(jiān)測以及藥物警戒(包括風(fēng)險管理/風(fēng)險最小化措施)等安全性相關(guān)的研究，為疫苗接種不良事僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本研究參與者/受種者接受藥品(疫苗)后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常等，但不一定與藥品(疫苗)有因果關(guān)系。研究參與者/受種者接受藥品(疫苗)后發(fā)生的死亡、危及生命、需要住院治療或延長當(dāng)前住院時間、永久或嚴(yán)重的殘疾/功能喪失、先天性一類對藥品(疫苗)或研究項目特有的在科學(xué)和醫(yī)學(xué)上關(guān)注的事件(無論嚴(yán)重與否),且應(yīng)采取持續(xù)性監(jiān)測，進(jìn)一步確定與藥品(疫苗)的關(guān)系。短時期內(nèi)集中出現(xiàn)2例及以上相同或相似臨床癥狀的不良事件，可呈現(xiàn)理位置或同一批號疫苗(或相鄰批號)聚集性出現(xiàn)的特點。一個或多個來源的安全性信息，提示藥品(疫苗)與事件之間可能存在新的關(guān)聯(lián)性或已知關(guān)聯(lián)性出在上市前新藥/新用途的臨床試驗中，發(fā)生任何與試驗用藥品(疫苗)可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應(yīng)。或已上市的合格藥品(疫苗)在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。上2性質(zhì)或嚴(yán)重程度超出了已有藥品(疫苗)資料信息(例如，試驗藥物研究者手冊、己上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要)的不良反應(yīng)。符合可疑、非預(yù)期和嚴(yán)重三個標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)。其中，“可疑”是指存在由藥品(疫苗)引起不良反應(yīng)的合理可能性；“非預(yù)期”見上文非預(yù)期藥品不良反應(yīng)定義；“嚴(yán)重”同前述嚴(yán)重由疫苗產(chǎn)品(包括由疫苗生產(chǎn)商提供的接種裝置)一種或多種質(zhì)量缺陷所致預(yù)防接種不良事件。疫苗接種失誤相關(guān)反應(yīng)ImmunizationError-RelatedReactions違反預(yù)防接種工作規(guī)范、免疫程序/接種方案、疫苗技術(shù)指南或處方失誤等疫苗接種心因性反應(yīng)Immunizatio或稱個例調(diào)查/研究，對某一特定個體的研究，廣泛收集有關(guān)資料，詳報告或被調(diào)查的預(yù)防接種不良事件的個案診斷應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)的病例定義(cas3致病因素與不良事件之間的因果聯(lián)系，除該4.1.1應(yīng)對預(yù)防接種不良事件個案的所有相關(guān)資料進(jìn)行全面審查，識別并排除疫苗質(zhì)量缺陷、疫苗接4.1.3預(yù)防接種不良事件個案評估中，合理時序關(guān)a)接種24小時內(nèi)：如過敏性休克、不伴休克的過敏反應(yīng)(蕁麻疹、斑丘疹、喉頭水腫等)、中b)接種5天內(nèi)：如發(fā)熱(腋溫≥38.6℃)、血管性水腫、全身化膿性感染(毒血癥、敗血癥、膿毒血癥)、接種部位發(fā)生的紅腫(直徑>2.5cm)、硬結(jié)(直徑>2.5cm)、局部化膿性感染(局部膿腫、淋巴管炎和淋巴結(jié)炎、蜂窩組織炎)等；c)接種15天內(nèi)：如麻疹樣或猩紅熱樣皮疹、過敏性紫癜、局部過敏壞死反應(yīng)(Arthus反應(yīng))、d)接種6周內(nèi)：如血小板減少性紫癜、格林巴利綜合征、疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎等；e)接種3個月內(nèi)：如臂叢神經(jīng)炎、接種部位發(fā)生的無菌性膿腫等；f)接種12個月內(nèi)：接種卡介苗后12個月內(nèi)發(fā)生的淋巴結(jié)炎或淋巴管炎、骨髓炎、全身播散性疾病、免疫缺陷病、接種前已有疾病前驅(qū)狀態(tài)、或疾病潛伏期/疾病無癥狀期、中疫苗后多次報告相同或相似不良事件；接種其他疫苗后相同或44.2.6疫苗相關(guān)不良反應(yīng)確切證據(jù)疫苗所致不良事件的直接證據(jù)，可常見于減毒活疫苗相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)。例如，從無菌性腦膜炎病例的腦脊液分離出腮腺炎疫苗的Urabe病毒毒株(或基因序列);從骨髓炎病灶分離出卡介苗的細(xì)菌成分(或基因序列)。4.2.7特異性疫苗接種是導(dǎo)致不良事件發(fā)生的唯一證據(jù)。4.2.8關(guān)聯(lián)強度在群體水平上，通過流行病學(xué)研究設(shè)計開展疫苗接種與不良事件的關(guān)聯(lián)研究，評估疫苗接種后不良事件發(fā)生的風(fēng)險大小及臨床或統(tǒng)計學(xué)意義。4.2.9劑量反應(yīng)關(guān)系隨疫苗接種劑量或劑次增加，不良事件發(fā)生風(fēng)險增加或疾病程度更嚴(yán)重的現(xiàn)象。4.2.10關(guān)聯(lián)一致性通過在不同人群、場景或方法下重復(fù)開展疫苗接種與不良事件的關(guān)聯(lián)研究，分析關(guān)聯(lián)結(jié)論的相似性或相同性。5預(yù)防接種不良事件個案評估5.1AEFI評估概述5.1.1AEFI評估首先應(yīng)明確科學(xué)研究或?qū)ｎ}研究的評估目標(biāo)及場景。5.1.2其次，根據(jù)特定場景與目的，明確需評估不良事件范圍。5.1.3然后，針對需評估的不良事件，收集與準(zhǔn)備完整的、可靠的個案資料。5.1.4最終，對個案資料進(jìn)行充分、全面審閱，判定疫苗與不良事件之間因果關(guān)系，并給出合理依據(jù)AEFIAEFI評估應(yīng)用場景AEFI評估范圍資料收集準(zhǔn)備不良反應(yīng)判定圖1AEFI個案因果關(guān)系評估5.2AEFI評估應(yīng)用場景預(yù)防接種不良事件個案評估貫穿疫苗安全性監(jiān)管的全生命周期，主要應(yīng)用場景包括疫苗臨床試驗、上市后研究評價、大規(guī)模接種監(jiān)測以及藥物警戒(包括風(fēng)險管理/風(fēng)險最小化措施)等安全性相關(guān)的研5.3AEFI評估主要范圍進(jìn)行預(yù)防接種不良事件個案評估的范圍應(yīng)有所側(cè)重，主要包括：a)疫苗嚴(yán)重不良事件；5b)疫苗非預(yù)期不良事件，指產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽未列出的不良事件，其性質(zhì)或嚴(yán)重程度等超出已e)特定開展的專項研究或?qū)ｎ}調(diào)查，包括不明原因重大疫苗安全性不良事件；引起社會或家庭嚴(yán)重關(guān)切不良事件[如高熱、驚厥、無菌性腦炎、卡介苗淋巴結(jié)炎等];其他一些特殊專題調(diào)查，如疫苗接種失誤的相關(guān)不良事件(嚴(yán)重局部反應(yīng)、細(xì)菌性膿腫等)。5.4.1全面準(zhǔn)確收集疫苗接種與不良事件發(fā)生的相關(guān)證據(jù)及信息是5.4.2個案調(diào)查員應(yīng)具備豐富的相關(guān)工作經(jīng)驗、良好的溝通技巧和解決問題能力，嚴(yán)格把控個案資料b)不良事件發(fā)生之前的自身健康狀況，如疾病既往史、飲食習(xí)慣和運動史等，及相關(guān)時間信息；d)不良事件發(fā)病信息，包括疾病前驅(qū)狀態(tài)、潛伏期/無癥狀期的全身狀況，以及發(fā)病早期的臨床e)不良事件發(fā)生的所有其他細(xì)節(jié)，包括醫(yī)學(xué)檢查、疾病進(jìn)展、臨床治療、預(yù)后轉(zhuǎn)歸，及相關(guān)時f)對于死因不明須進(jìn)行尸體解剖檢查的病例，應(yīng)按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行尸檢。5.5.1對于新疫苗注冊臨床試驗安全性評估，以及復(fù)雜/疑難的、或嚴(yán)重/罕見的預(yù)防接種不案評估，應(yīng)成立預(yù)防接種不良反應(yīng)個案判定專家委員會(簡稱“專家委員會”)。5.5.2專家委員會應(yīng)盡量涵蓋臨床專科醫(yī)學(xué)(特定疾病或人群)、流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)、疫苗學(xué)、免5.5.3專家委員會的人數(shù)應(yīng)采取3人或5人以上奇數(shù)組成；專家成員應(yīng)來自組織者/主要研究者以外的5.5.4由專家委員會推選主席組織專家成員詳細(xì)審閱個案資料、分析不良事件產(chǎn)生與發(fā)展的過程、內(nèi)6.1.1個案資料應(yīng)滿足因果關(guān)系判定的基本要求，避免“無法判定”等情形，至少包括以下內(nèi)容：b)潛在病因信息，包括特異性相關(guān)檢查，疾病相關(guān)輔助檢查及其他可解釋原因的相關(guān)檢查，藥c)預(yù)防接種信息，包括疫苗生產(chǎn)、流通及接種信息，如果同時接種多種疫苗，則多種疫苗信息d)發(fā)病時間信息，包括疾病潛伏期、前驅(qū)狀態(tài)或無癥狀期的全身狀況，本次發(fā)病的早期臨床癥f)若缺乏上述資料中1)～4)的任意一項，應(yīng)嘗試額外收集上述相關(guān)信息，或?qū)υu估結(jié)果不進(jìn)66.1.2疫苗-不良事件對應(yīng)的因果關(guān)系評估b)受種者同期診斷了多種疾病或癥狀，需分別評估個案中特定疫苗與每一種不良事件的因果關(guān)c)發(fā)生多個不良事件的受種者，需采用國際/國內(nèi)通用的病例定義(如布萊頓指南、臨床指南和公認(rèn)的專家共識),根據(jù)上述信息復(fù)核并確認(rèn)病例的診斷結(jié)論；結(jié)合疾病前驅(qū)狀態(tài)、或潛a)除疫苗之外其他原因?qū)е虏涣际录l(fā)生的可能性及合理證據(jù)，包括受種者、監(jiān)護人、醫(yī)生針b)疫苗導(dǎo)致不良事件發(fā)生的可能性及合理證據(jù)，包括疫苗包裝插頁或說明書、預(yù)防接種指南和c)因果關(guān)聯(lián)的一致性證據(jù)，包括是否存在單篇或一系列經(jīng)同行評閱、高質(zhì)量的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)研d)其他輔助證據(jù)或線索提示，包括既往類似疫苗接種后疾病發(fā)生情況，類似不良事件在未接種任何疫苗時的既往發(fā)生情況，不良事件在未接種疫苗人群的背景發(fā)生率，疫苗接種前的藥物 (包括中草藥)、過敏原、毒素的暴露情況，或具有充分證據(jù)的病例報告與病例系列報告。b)第二步，根據(jù)國際或國內(nèi)通用的病例定義，對不良事件做出有效診斷；d)第四步，根據(jù)不良反應(yīng)個案因果關(guān)系判定路徑進(jìn)行綜合研判，給出判定結(jié)論及分類依據(jù)。e)在上述判定過程中，如果個案資料不符合每一步的判定最低標(biāo)準(zhǔn)，即“無法判定”,應(yīng)嘗試6.4.2在實際判定時，需逐項審閱病例診斷情況、接種操作規(guī)范、疫苗接種與不良事件時序關(guān)系、疫學(xué)依據(jù)或合理解釋(見圖2)。7疫苗接種前或其他明確病因口是6.疫苗接種是導(dǎo)致AEFI的唯一原因口是在疫苗接種后1.AEFI診斷口有效診斷其他潛在可解釋原因是□否6.5.1預(yù)防接種不良事件個案評估的因果關(guān)系由弱到強共包括5級水平：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)，此相關(guān)性判定分類和依據(jù)詳見下圖3。6.5.2在疫苗不良反應(yīng)因果關(guān)系判定過程中通常會存在3種關(guān)系：存在因果關(guān)系(肯定有關(guān))、不能排除因果關(guān)系(很可能有關(guān)、可能有關(guān))和無相關(guān)性(可能無關(guān)、無關(guān));其中，存在因果關(guān)系、不能強弱因果關(guān)系6.5.3考慮到不完整、不合格個案資料對判定結(jié)論的影響較大，為避免判定結(jié)果確和可靠性。強弱因果關(guān)系口肯定有關(guān)1)明確的疫苗接種記錄；2)AEFI發(fā)生在疫苗接種后合理時間窗內(nèi)；3疫苗接種是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的唯一原因；5)疫苗與AEPI存在合理生物學(xué)解釋，和(或)關(guān)聯(lián)關(guān)系、劑量反應(yīng)關(guān)系?？诤芸赡苡嘘P(guān)1)明確的疫苗接種記錄；2)AEFI發(fā)生在疫苗接種后合理時間窗內(nèi)；4)疫苗與AEFI存在合理生物學(xué)解釋，和(或)關(guān)聯(lián)關(guān)系、劑量反應(yīng)關(guān)系?？诳赡苡嘘P(guān)1)明確的疫苗接種記錄；2)AEFI發(fā)生在疫苗接種后合理時間窗內(nèi)；1)明確的疫苗接種記錄；2)AEFI沒有發(fā)生在疫苗接種后合理時間窗內(nèi)；3)疫苗接種與AEFI發(fā)生之間的關(guān)系缺乏合理、可靠的解釋或證據(jù)。1)明確的疫苗接種記錄；2)AEFI發(fā)生在疫苗接種之前；8[1]全國人大常委會.中華人民共和國疫苗管理法.北京：法[2]世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrgnization).Causalityassessmentofanadverseeventedition.2019./publications-detail-redirec[3]布萊頓協(xié)調(diào)組織(BrightonCollaboration).https://brightoncollaboration.o[4]世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrgnization).COVID-19vaccines:safetysurveillancemanual[OL].secondedition.2021./publications/i/item/9789240032781[5]國際藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會(ICH).E6(R3)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)[OL].2023./main/news/viewInfoCommon/2fdefefa[6]國家藥品監(jiān)督管理局，國家衛(wèi)生健康/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/2020042616240124[7]國家藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會指導(dǎo)原則(試行)[OL].2020./xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/[8]國家藥品監(jiān)督管理局.藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范[OL].2021./directory/web/nmpa/yaopin/ypfgw[9]國家衛(wèi)生健康委員會，國家藥品監(jiān)督[OL].2022./jkj/s3581/201402/5dd5633d93174a7[10]國家藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序[OL].2018./main/news/viewInfoCommon/f86be6d655db5c711fe660bef22c3工[11]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.疫苗臨床試驗嚴(yán)重不良事件報告管理規(guī)定(試行)工[0L].2016./xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp[12]國際藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會(ICH).E2