由睡眠剝奪探討腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究進(jìn)展2025骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種臨床常見的以骨密度(bonemineraldensity,BMD)降低和骨微結(jié)構(gòu)退化為特征的代謝性疾病，極易發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)，隨著人口老齡化OP已成為全球重大的公共衛(wèi)生問題[1]。睡眠剝奪(sleepdeprivation,SD)指由于環(huán)境或自身原因不能滿足個(gè)人正常睡眠(睡眠時(shí)間充裕、睡眠質(zhì)量良好)的一種現(xiàn)象，既往研究表明，SD可致機(jī)體認(rèn)知功能下降、代謝紊亂以及免疫功能受損，與心血管疾病、肥胖、精神疾病、糖尿病等密切相關(guān)[2],研究表明SD也可通過信號(hào)通路以及激素水平改變(例如生長(zhǎng)激素、雌激素等)影響OP發(fā)展進(jìn)程[3-4]。而腸道菌群(gutmicrobiota,GM)作為人體復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，是由數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物組成，不僅參與人體的消化與營(yíng)養(yǎng)吸收，還通過與免疫系統(tǒng)的相互作用起到調(diào)節(jié)代謝、炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)功能，越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群與骨骼健康密切相關(guān)[5]?，F(xiàn)就“SD-GM-OP”三者的關(guān)聯(lián)機(jī)制分述如下。腸道-微生物群軸(BGMA)相互作用以維持人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，研究表明BGMA走神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和細(xì)菌代謝物作用于BGMA,從而影響GM的問題極具意義，研究表明腸道微生物群及其代謝物的變化會(huì)刺激內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，影響睡眠活動(dòng)[8]。平衡的BGMA對(duì)于維持生理睡眠與保持GM平衡具有睡眠質(zhì)量與GM密切相關(guān)，厚壁菌門(Fimmicutes)和擬桿菌門(Bacteroidetes)在包括人類在內(nèi)的脊椎動(dòng)物的腸道門，在腸道微生物群占主導(dǎo)地位，因此F:B的比率是衡量GM結(jié)構(gòu)變化的重要指標(biāo)[9],國(guó)外一項(xiàng)研究通過評(píng)估28名年輕健康受試者睡眠質(zhì)量與微生物多樣性研究中表明睡眠質(zhì)量與微生物多樣性以及F/B比值之間存壁菌門下的兩個(gè)屬)的相對(duì)豐度[10]。同時(shí)，有研究表明[11]睡眠質(zhì)量差會(huì)使腸道微生物群如丁酸代謝和丙酸代謝功能受Elusimicrobia門(是一個(gè)較新的細(xì)菌門)的相對(duì)豐度。不健康的生活方式會(huì)擾亂腸道微生物群和代謝平衡，Song等[12]通過為期4周的睡眠剝Proteobacteria(變形菌門)和Actinobacteria(放線菌門)的豐度顯著降低，在代謝變化方面脂質(zhì)含量顯著增加。國(guó)外研究者[13]通過對(duì)63名成年人進(jìn)行跨區(qū)域研究發(fā)現(xiàn)短睡者(每晚睡眠時(shí)間小于6小時(shí))的Sutterella(梭特氏菌屬)相對(duì)豐度顯著低于正常睡者(每晚睡眠時(shí)間為6～8小時(shí)),而Pseudomonas(假單胞菌屬)的相對(duì)豐度則顯著高于SD還與腸道微生物群的多樣性降低和潛在的病原菌豐度增加有關(guān)[14],有研究表明SD能夠顯著增加大鼠的平均動(dòng)脈壓，隨著睡眠時(shí)間的屬于厚壁菌門(Firmicutes)中的Coprococcus科及Clostridiaceae眠問題在臨床抑郁癥、焦慮癥患者中的發(fā)生率高達(dá)90%,同時(shí)失眠也是抑睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)將40例患者樣本(抑郁癥患者32例，焦慮癥8例)等[19]的實(shí)驗(yàn)研究表明SD可使阿氏擬桿菌(Candida和腸桿菌屬(Enterobacter)的相對(duì)豐度增加，而乳酸桿菌(Lactobacillus)、乳酸菌(Muribaculum)、單胞菌(Monoglobus)、腸道的不同區(qū)域(如遠(yuǎn)端回腸、盲腸和近端結(jié)腸)在解剖結(jié)構(gòu)和生理功能上存在顯著差異，這些差異也能夠影研究發(fā)現(xiàn)急性和慢性SD均可引起腸道微生物群失調(diào)，但主要在遠(yuǎn)端回腸最為顯著,并且慢性SD會(huì)增加遠(yuǎn)端回腸隱窩深度，減少遠(yuǎn)端回腸和盲腸1.2腸道菌群對(duì)睡眠的影響Negativicutes綱和Selenomonadales目(均屬于厚壁菌門)、Oxalobacter屬(屬于變形菌門)與失眠顯著相關(guān)，而厚壁菌門下菌1714對(duì)壓力、焦慮和抑郁相關(guān)行為能夠產(chǎn)生積極的作用。該菌株能改變健康成年人在靜息狀態(tài)和面臨社會(huì)壓力時(shí)的腦電波活動(dòng)模式[23],研究表明[24-25]長(zhǎng)雙歧桿菌1714能夠調(diào)節(jié)社會(huì)壓力下的神經(jīng)反應(yīng)，并改善健康成年人在考試壓力下的睡眠質(zhì)量，證明該共生微生物群，在人體維持健康狀態(tài)具有十分重其可降低宿主對(duì)由于各種復(fù)雜行為導(dǎo)致的睡眠障善睡眠健康[27],益生菌NVP-1704是一種從健康人體腸道微生物群中分離出來(lái)的混合菌株，韓國(guó)一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)、雙盲研究表明[28],益生菌NVP-1704改善健康成人睡眠的主要機(jī)制為NVP-1704能夠增加腸道微生物群組成中的雙歧桿菌科(Bifidobacteria不僅如此，腸道微生物可調(diào)節(jié)由SD引起的炎癥反應(yīng)和認(rèn)知障礙[29],研菌群移植(FMT)是將從健康供體的糞便中獲得的腸道微生物群移植氏菌(PrevotellahisticolaP.histicol)發(fā)現(xiàn)P.histicola的補(bǔ)充可通過調(diào)節(jié)腸-腦軸改善睡眠結(jié)構(gòu)，接受P.histicola補(bǔ)增加，尤其是在增加總睡眠時(shí)間和非快速動(dòng)果[33]。2腸道菌群與OP的相關(guān)性：腸道菌群可通過發(fā)揮調(diào)控腸道上皮屏障功能、謝的調(diào)節(jié)[37-38]。不同膳食營(yíng)養(yǎng)素(如蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等)的攝入和不同膳食模式(如西方膳食、素食、地中海膳食等)的采用都可也可能影響宿主的代謝狀態(tài)，從而調(diào)整骨代謝[39-40],研究表明對(duì)于乳糜瀉這種對(duì)麩質(zhì)敏感的自身免疫性疾病的患者，乳糜瀉兒童的骨骼健康[41]。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和2.2益生菌-腸道菌群-OP益生菌對(duì)骨質(zhì)疏松癥的調(diào)控是一個(gè)新興領(lǐng)域，益生菌是一種對(duì)宿主有益的活性微生物，可改善微生態(tài)平衡，發(fā)揮有究雙歧桿菌乳制品亞種probio-M8治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的Probio-M8與常規(guī)藥物或保健品聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用藥物或保健品治療益生菌菌株，因其具有顯著的抗炎和調(diào)節(jié)腸道菌群的能力而被廣泛研究，還可通過抑制NF-KB/TNF-a通路，減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型小鼠的骨少數(shù)本土乳酸桿菌之一[46],研究表明每日補(bǔ)充該菌可減少雌激素缺乏小蘭氏陰性厭氧菌，屬于擬桿菌門(Bacteroidetes)中的擬桿菌屬(Bacteroides),研究指出B.vulgatus作為一種益生菌可以通過下調(diào)TLR-4/p-NF-KB/TNF-a信號(hào)通路，減少炎癥因子TNF-a的表達(dá)，從而2.3激素-腸道菌群-OP然而長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失和腸道通透性、引發(fā)炎癥反應(yīng)加劇OP的發(fā)展[50]。而補(bǔ)充益生菌能明高GIOP模型大鼠血清中吡嗪和y-谷氨酰半胱氨酸的水平，通過促成骨作可調(diào)節(jié)抗生素誘導(dǎo)的OP,其作用機(jī)制可能與調(diào)控NLRP3/cleavedcaspase-1/IL-1β信號(hào)通路改善腸道緊密連接蛋白和骨代謝有關(guān)[52]。雌激素在維持骨密度和調(diào)節(jié)骨代謝中起重要作用。雌激素的缺乏(如絕經(jīng)后)通常會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失，研究表明雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能的下降，腸道通透性增加，從而促使腸道菌群產(chǎn)生的炎癥因子(如TNF-a和腸道通透性增加，這使得其他細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物(如脂多糖等)更容易進(jìn)起血清脂多糖(LPS)水平的升高，而體內(nèi)LPS的升高會(huì)促使骨質(zhì)流失，并顯著降低小鼠模型的骨小梁體積以及腰椎BMD[55]。短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道微生物代謝的重要產(chǎn)物，不僅是腸上皮細(xì)胞的主要能量骨形成，并可通過促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)和胰高血糖素樣肽充益生菌或移植菌群通過維持腸道菌群的平衡可恢復(fù)睡眠，減少SD對(duì)機(jī)體的損害。而多因素影響腸道菌群失衡或造成質(zhì)流失，加速OP進(jìn)程。故此，本研究認(rèn)為SD是可以通過影響GM加速OP進(jìn)展，但關(guān)于“SD-GM-OP”軸在OP的相關(guān)研究目前在國(guó)內(nèi)外研究中較為少見，因此還需要實(shí)驗(yàn)研究或臨床研究證實(shí)該軸在OP中的影響。國(guó)外研究者發(fā)現(xiàn)短期SD雖會(huì)降低腸道微生物群的豐度，但對(duì)健康年輕男性的腸