第十三章抗結(jié)核藥抗真菌藥抗病毒藥第1頁，共34頁。優(yōu)選第十三章抗結(jié)核藥抗真菌藥抗病毒藥第2頁，共34頁。結(jié)核病癥狀第3頁，共34頁?？菇Y(jié)核病藥：結(jié)核病治療進(jìn)展20世紀(jì)30年代前：治療結(jié)核病主要采取休息、增加營養(yǎng)提高抵抗力、多吸新鮮空氣相結(jié)合的衛(wèi)生營養(yǎng)療法。由于缺乏有效的抗結(jié)核桿菌藥，其治療受到了根本性的限制，治愈率僅25%，死亡率位居所有疾病之首。30～50年代：以上述營養(yǎng)療法為基礎(chǔ)，用物理方法壓縮肺組織促進(jìn)病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：隨著鏈霉素、異煙肼、利福平等大量抗結(jié)核藥的出現(xiàn)，化學(xué)療法逐漸成為治療結(jié)核病的主要手段，并且取得了前所未有的療效。治愈率曾達(dá)90%，甚至100%。但近年來，由于多藥耐藥性結(jié)核桿菌的感染及治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍變廣，重新成為危害人類健康的嚴(yán)重傳染病。第4頁，共34頁?？梗裕滤幏诸悾航Y(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染病。根據(jù)臨床應(yīng)用及作用特點(diǎn)可分為兩類：一線藥：異煙肼利福平鏈霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇二線藥：氨硫脲卷曲霉素對(duì)氨水楊酸乙硫異煙胺卡那霉素前者療效較高、不良反應(yīng)較少；后者毒性較大、療效較差，主要與其他抗結(jié)核病藥配伍，用于對(duì)一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或不能使用一線藥的患者。近年來，又開發(fā)研制出一些療效好、毒副作用相對(duì)較輕的抗ＴＢ藥，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。第5頁，共34頁。1、異煙肼(INH,雷米封）抗菌機(jī)制 抑制分枝桿菌細(xì)胞壁分枝菌酸合成，減弱結(jié)核桿菌的耐酸能力；抑制結(jié)核分枝桿菌膜磷脂的合成，改變膜通透性有殺菌和抑菌作用易產(chǎn)生耐藥性，強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥增強(qiáng)療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生第6頁，共34頁。作用特點(diǎn)

①高效、價(jià)廉②口服吸收好③分子量小，穿透力強(qiáng)④大部分經(jīng)乙?；x，存在快、慢乙?；x型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度⑤為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用第7頁，共34頁。臨床應(yīng)用

各種類型的結(jié)核病——首選藥單用 早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥

聯(lián)用 其他類型的結(jié)核病第8頁，共34頁。不良反應(yīng)與防治長(zhǎng)期應(yīng)用有①外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀I(lǐng)NH致VitB6缺乏→GABA↓→CNS興奮癥狀慢乙?；嘁?，用VitB6少量預(yù)防

②

肝損害乙?；a(chǎn)物—單乙酰異煙肼（肝毒物）快乙?；嘁?，定期復(fù)查肝功能第9頁，共34頁。2、利福平抗菌譜：廣譜分枝桿菌、多數(shù)G+、G-菌、病毒、衣原體，為抑菌和殺菌藥作用機(jī)制：抑制依賴DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。耐藥性：RNA多聚酶亞單位（靶位）突變第10頁，共34頁。體內(nèi)過程

口服吸收快、完全，食物或PAS同服可減少吸（同服需間隔8——12小時(shí)）穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布廣經(jīng)乙酰化代謝，與INH有協(xié)同作用肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速避孕藥等代謝主要從膽汁排泄分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色第11頁，共34頁。臨床應(yīng)用各種類型結(jié)核病聯(lián)用

麻風(fēng)病耐藥金葡菌等敏感菌引起感染腦膜炎球菌及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎膽道感染眼藥水治療砂眼、結(jié)膜炎等第12頁，共34頁。不良反應(yīng)

胃腸刺激反應(yīng)較常見

肝損害少數(shù)人出現(xiàn)，用藥期間要定期檢查肝功能與異煙肼合用時(shí)發(fā)生率增加

過敏反應(yīng)致畸胎作用孕期禁用其代謝產(chǎn)物為磚紅色，故可使糞、尿、淚、痰、汗液呈紅色，應(yīng)告知病人，以免病人驚恐第13頁，共34頁。乙胺丁醇(ethambutal)抗菌機(jī)制對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。與二價(jià)金屬離子絡(luò)合，干擾菌體RNA合成耐藥性不易產(chǎn)生耐藥性主要與異煙肼、利福平合用不良反應(yīng)較少長(zhǎng)期—球后視神經(jīng)炎，與劑量有關(guān)每日15mg/kg,發(fā)生率低 定期作眼科檢查第14頁，共34頁。鏈霉素(streptomycin)特點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)最早穿透力弱（腦脊液和細(xì)胞內(nèi)濃度低）易產(chǎn)生耐藥性耳毒性強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其結(jié)核病急性期。對(duì)早期浸潤(rùn)性肺結(jié)核療效較好第15頁，共34頁。吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)特點(diǎn)：口服吸收迅速酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，能在細(xì)胞內(nèi)有效殺死結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性長(zhǎng)期大量應(yīng)用有肝毒性，聯(lián)合用藥參與短程療法，不良反應(yīng)明顯減少第16頁，共34頁。用藥原則早期用藥多滲出性反應(yīng)結(jié)核菌代謝旺盛聯(lián)合用藥提高療效、降低毒性、延緩耐藥性一般：二聯(lián)異煙肼+利福平（肝毒性）嚴(yán)重：三聯(lián)異煙肼+鏈霉素+吡嗪酰胺第17頁，共34頁。堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥

以往主張 治療階段3-6月強(qiáng)效藥聯(lián)合控制癥狀 鞏固階段1-1.5年聯(lián)用或單用延緩復(fù)發(fā)現(xiàn)在主張短程療法（強(qiáng)化療法）6月如2HRZ/4HR方案治愈率高、復(fù)發(fā)率低、耐藥性少、安全性高全程督導(dǎo)此督導(dǎo)治療原則為WHO所提出，是目前控制結(jié)核病的首要策略，全程治療期間，即患者的病情診斷、用藥、復(fù)查等均應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，以確保治療規(guī)范第18頁，共34頁。第四節(jié)抗真菌藥

真菌分類與藥物第19頁，共34頁。各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌真菌所致疾病與常用藥物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素咪唑類三唑類淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎 第20頁，共34頁?；尹S霉素(griseofulvin)作用機(jī)制滲入皮膚角質(zhì)層與角蛋白結(jié)合，干擾真菌核酸合成，阻止癬菌繼續(xù)侵入，對(duì)各類癬菌有抑制作用給藥途徑口服有效，外用無效不良反應(yīng)多、輕，與青霉素部分交叉過敏為肝藥酶誘導(dǎo)劑，減弱香豆素作用抗生素類第21頁，共34頁。兩性霉素B(amphotericinB)藥理作用多烯類，對(duì)深部真菌有強(qiáng)大抑制作用首選治療深部真菌感染作用機(jī)制選擇性與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合，使通透性增加而死亡。高濃度殺菌。對(duì)細(xì)菌無效，對(duì)哺乳動(dòng)物有毒性。臨床應(yīng)用口服用于腸道真菌感染注射用于全身真菌感染第22頁，共34頁。不良反應(yīng)

毒性較大

①急性毒性反應(yīng)

②腎損害

③血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)

④心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)第23頁，共34頁。防治措施

①先給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時(shí)給皮質(zhì)激素

②補(bǔ)鉀

③定期監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、血鉀、心電圖

④肝腎功能不良者慎用新劑型兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B脂質(zhì)分散體兩性霉素B脂質(zhì)體第24頁，共34頁。制霉菌素(nystatin)作用機(jī)制 多烯類，作用及機(jī)制同兩性霉素B

對(duì)各類真菌均有抑制作用 對(duì)陰道滴蟲有抑制作用不良反應(yīng) 毒性較兩性霉素B更大，不能注射。臨床用途 口服或局部給藥 口服用于胃腸真菌病 局部用于皮膚、口腔、陰道真菌病及 陰道霉菌病第25頁，共34頁。唑類藥物包括咪唑類和三唑類

①咪唑類(imdazole)

克霉唑(clotrimazole)咪康唑(miconazole)

酮康唑(ketoconazole)②三唑類(triazole)

氟康唑(fluconazole)伊曲康唑(itraconazole)唑類抗真菌藥第26頁，共34頁。均為人工合成廣譜抗真菌藥，對(duì)淺部真菌和深部真菌感染均有效前者如克霉唑、酮康唑等，主要作為局部用藥；后者如氟康唑、伊曲康唑等，均可口服給藥治療全身真菌感染?？咕鷻C(jī)制：是通過抑制真菌依賴細(xì)胞色素P450的14-α-去甲基酶而抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，造成真菌死亡。第27頁，共34頁。特比萘芬(terbinafine)作用機(jī)制 選擇性抑制真菌膜的角鯊烯環(huán)化酶， 抑制麥角固醇合成 癬菌—?dú)⒕饔媚钪榫志R床應(yīng)用 主要用于淺部真菌病其他類抗真菌藥第28頁，共34頁。氟胞嘧啶(flucytosine)作用機(jī)制 轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?，抑制胸苷酸合成? 干擾DNA合成。臨床應(yīng)用 與兩性霉素B聯(lián)合用藥 治療深部真菌感染有骨髓抑制作用第29頁，共34頁。第五節(jié)抗病毒藥第30頁，共34頁。抗病毒藥病毒是一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的微生物，不具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要由DNA或RNA組成核心，外包以蛋白質(zhì)外殼，需寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖。病毒繁殖：吸附穿入和脫殼生物合成與組裝成熟與釋放藥物通過干擾病毒吸附，阻止病毒穿入和脫殼，阻礙病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，抑制病毒釋放或增強(qiáng)宿主抗病毒能力而發(fā)揮作用。第31頁，共34頁。阿昔洛韋為人工合成的嘌呤核苷類廣譜抗皰疹病毒藥。作用：抑制DNA多聚酶，阻止病毒DNA合成幾乎不影響正常細(xì)胞。對(duì)皰疹病毒作用強(qiáng)，對(duì)單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒的選擇性高；對(duì)EB病毒和乙型肝炎病毒也有一定作用；對(duì)牛痘病毒和RNA病毒無效。臨床應(yīng)用：?jiǎn)渭儼捳畈《靖腥镜氖走x藥局部應(yīng)用治療角膜炎、帶狀皰疹、皮膚粘膜感染；口服或靜脈給藥用于生殖器皰疹、皰疹病毒性腦炎、乙型肝炎不良反應(yīng)：皮疹、惡心、厭食等。靜脈給藥