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文檔簡介
1原發(fā)性生長激素缺乏癥診療指南概述原發(fā)性生長激素缺乏癥(growthhormonedeficiency,GHD)是一類比較罕見的內(nèi)分泌疾病,主要影響兒童的生長發(fā)育,主要由腺垂體合成或分泌生長激素(growthhormone,GH)部分或完全缺乏導(dǎo)致。其病因包括下丘腦-垂體相關(guān)基因變異導(dǎo)致的GH分泌不足,先天性下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)異常,以及特發(fā)性下丘腦-垂體功能障礙。GHD的主要臨床表現(xiàn)是勻稱性身材矮小,患者的智力通常不受影響。此外,還可表現(xiàn)為幼稚面容、生長速率下降、骨齡落后及青春期發(fā)育延遲等。根據(jù)起病年齡不同,目前將GHD劃分為兒童GHD(childrengrowthhormonedeficiency,CGHD)、過渡期GHD(transitiongrowthhormonedeficiency,TGHD)及成年GHD(adultgrowthhormonedeficiency,AGHD)。GHD的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、激素檢測結(jié)果以及影像學(xué)等進(jìn)行綜合分析。重組人生長激素(recombinanthumangrowthhormone,rhGH)替代治療是主要的治療方法。早期診斷和及時(shí)治療能夠顯著改善患者的預(yù)后。病因和流行病學(xué)原發(fā)性GHD導(dǎo)致身材矮小根本原因是GH缺乏。其病因主要為下丘腦-垂體功能障礙,具體包括下丘腦功能缺陷所致生長激素釋放激素(growthhormonereleasinghormone,GHRH)分泌不足;以及垂體不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍等,這些均可引起生長激素的合成和分泌障礙。值得注意的是,下丘腦功能缺陷導(dǎo)致的原發(fā)性GHD遠(yuǎn)多于垂體功能不足所致。根據(jù)是否合并其他垂體激素缺乏,可分為孤立性生長激素缺乏癥(isolatedgrowthhormonedeficiency,IGHD)和多種垂體激素缺乏癥(multiplepituitaryhormonedeficiency,MPHD表64-1)。遺傳因素在GHD中扮演重要角色,其中IGHD根據(jù)不同的基因變異及遺傳方式大體可分為四型,GH1基因純合或復(fù)合雜合變異導(dǎo)致IGHDAⅠ型、IGHD型及Kowarski綜合征(常染色體隱性遺傳)、GH1基因雜合變異導(dǎo)致IGHDⅡ型(常染色體顯性遺傳BTK基因雜合變異IGHDⅢ型(X染色體隱性遺傳)及GHRHR基因純合或復(fù)合雜合變異IGHDⅣ型(常染色體隱性遺傳)。MPHD發(fā)病的基因有LHX3基因、LHX4基因、PROP1基因、POU1F1基因等變異;而HESX1基因變異、OTX2基因變異、SOX3基因變異可導(dǎo)致IGHD發(fā)展為MPHD。此外,部分患者病因尚不明確,歸為特發(fā)性GHD。GH是由GH1基因編碼的含有191個(gè)氨基酸的多肽,主要在垂體前葉分泌GH的嗜酸細(xì)胞表達(dá)。GH的分泌受到神經(jīng)、內(nèi)分泌和代謝等多重因素調(diào)節(jié)。GH可以直接促進(jìn)骨骼生長,更重要的是通過促進(jìn)肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1),IGF-1進(jìn)而作用于靶器官如骨骼、肌肉、脂肪等,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化,抑制細(xì)胞凋亡,從而促進(jìn)線性生長;同時(shí)負(fù)反饋抑制垂體GH分泌,維持機(jī)體內(nèi)IGF-1的平衡(圖1)。原發(fā)性GHD是一種罕見病,國外報(bào)道其發(fā)生率大概為1/(4000~10000)。2圖1GH作用通路圖表1遺傳性GHD分類、特點(diǎn)及致病基因疾病疾病類型致病基因定位遺傳方式疾病特點(diǎn)IGHDIGHD1AGH1純合染色體17q23.3AR最嚴(yán)重,新生兒期低血糖、新生兒期黃疸時(shí)間延長、出生后生長遲緩,血清中無法檢測到GH,且rhGH治療后易出現(xiàn)抗體IGHD1IGHD1BGH1復(fù)雜雜合染色體17q23.3AR相對較輕,血清中可檢測到GH,且rhGH治療后不易出現(xiàn)抗體無活性生長激素相關(guān)矮Kowarski綜合征GH1染色體17q23.3AR小,GH分泌正?;蜉p度升高,血清IGF1水平減低,rhGH治療后身高可正常追趕IGHD2GH1染色體17q23.3AD最常見,臨床表現(xiàn)差異度大,血清中GH水平低,但可檢測到,對rhGH治3IGHD3IGHD4PHD1PHD2PHD3MPHDPHD4PHD5PHD6BTKGHRHRPOU1F1PROP1LHX3LHX4HESX1OTX2染色體Xq22.1染色體7p14.3染色體染色體5q35.3染色體9q34.3染色體1q25.2染色體3p14.3染色體14q22.3ARAD/ARARARADAD/ARAD療反應(yīng)好無丙種球蛋白血癥和B細(xì)胞數(shù)量顯著減少、身材矮小、骨齡延遲,對rhGH治療反應(yīng)好早期且嚴(yán)重的生長障礙,對不同的刺激實(shí)驗(yàn)應(yīng)答遲緩,血清中IGF-1和IGFBP-3濃度低,對rhGH治療反應(yīng)好可出現(xiàn)一種或多種激素受損,除GH外,還有TSH、PRL缺陷,但ACTH及促性腺激素FSH和LH可分泌,部分表現(xiàn)出單純GH缺乏,約50%進(jìn)展為MPHD最常見,先天性垂體前葉發(fā)育不全是常見的MRI表現(xiàn),典型的表現(xiàn)為垂體GH、TSH、PRL以及促性腺激素FSH和LH的聯(lián)合缺乏,后期會出現(xiàn)ACTH缺陷特點(diǎn)是垂體功能減退伴垂體前葉結(jié)構(gòu)性缺陷和伴有或不伴有頸部旋轉(zhuǎn)受限的頸部異常較罕見,尤其是IGHD種其他垂體激素缺陷,如TSH、ACTH、PRL等,顱腦核磁可見垂體發(fā)育不全、鞍區(qū)發(fā)育不良、Chiari畸形等較罕見,該基因主要為視隔發(fā)育不良的病因,約60%發(fā)生垂體功能減退,可出現(xiàn)單純IGHD,或多種垂體激素缺陷臨床可出現(xiàn)眼部缺陷,如小眼癥或無眼癥,部分患者伴IGHD發(fā)生,也可出現(xiàn)多種垂體激素缺陷4PHD7RNPC3染色體1p21.1AR可僅表現(xiàn)為IGHD,其中約50%進(jìn)展為MPHD,或MPHD,除了嚴(yán)重的身材矮小外,患者還表現(xiàn)出骨齡延遲和垂體前葉發(fā)育不全,以及獨(dú)特的面部畸形,包括前額突出和鼻梁凹陷等PHD8ROBO1染色體3p12.3AD可出現(xiàn)一種或多種垂體激素缺乏,頭顱影像學(xué)與垂體柄中斷綜合征相似度高臨床表現(xiàn)GHD的臨床表現(xiàn)取決于起病年齡、病因以及是否存在其他特殊綜合征表型。原發(fā)性GHD主要發(fā)生在兒童期,部分患者存在圍生期異常,如胎位不正或產(chǎn)傷史。盡管這些患者出生時(shí)身長和體重大多在正常范圍,但對于存在GH不敏感或GHR缺陷的患兒,其出生身長可能低于平均水平。出生后,尤其是1歲之后,患兒逐漸出現(xiàn)生長速度減低,通常<4cm/年,其身高低于同年齡同性別正常兒童身高的第3百分位,或平均身高兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)。而對于GH1基因變異的患兒,身材矮小則更為顯著,可能低于平均身高的-4SD。GHD患兒常展現(xiàn)特殊面容,如幼稚面容、前額突出、面中部發(fā)育不全、矮鼻梁、牙齒萌出延遲、牙齒缺陷或牙釉質(zhì)發(fā)育不全等,通常四肢及軀干比例勻稱,體重增加可與身高增長不成比例,導(dǎo)致體型稍胖,尤其在肩、胸、陰阜部位可有脂肪堆積。骨骼成熟延遲,骨骼成熟度往往落后于實(shí)際年齡兩年以上,并可能出現(xiàn)青春期延遲。嚴(yán)重的情況下,新生兒期即可表現(xiàn)出低血糖、新生兒高膽紅素血癥時(shí)間延長及小陰莖等臨床表現(xiàn)。GHD患兒的智力發(fā)育通常不受影響。TGHD和AGHD臨床表現(xiàn)通常不具有特異性,且在這一階段患者的線性身高增長已停止。大多數(shù)情況下是CGHD的延續(xù),但也有少數(shù)患者起病較晚。TGHD和AGHD主要表現(xiàn)為肌肉減少、脂肪增多、胰島素抵抗、血脂異常、心臟功能障礙(主動脈擴(kuò)張性降低、左心室質(zhì)量減少、射血分?jǐn)?shù)下降以及左心室舒張期充盈異常)、早期動脈粥樣硬化(頸動脈和股動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量增多、頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加、頸動脈硬度增加),此外還會出現(xiàn)肌肉力量和運(yùn)動能力下降、骨量減少和骨質(zhì)疏松。同時(shí)還表現(xiàn)為體力和精力下降、記憶力下降、情緒易低落等。研究表明,相對于兒童期起病的GHD患者,成人期起病的GHD患者生活質(zhì)量影響程度更為嚴(yán)重。若患者還伴有多種垂體激素缺乏,則可能同時(shí)出現(xiàn)這些激素缺乏的相應(yīng)臨床表現(xiàn)。輔助檢查1.繪制生長曲線記錄患者的身高和體重以及每年身高增長速度(cm/年)。2.影像學(xué)評估對于半歲以上的患者,通常采用左手X線腕骨片來評估骨齡,而1歲以下的患者還可通過膝關(guān)節(jié)或踝關(guān)節(jié)X片來評估。較大兒童往往顯示骨齡低于實(shí)際年齡2年以上。此外,MRI可用于評估下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)發(fā)育情況,如考慮鞍區(qū)占位為顱咽管瘤等疾病,必要時(shí)聯(lián)合頭顱CT進(jìn)行評估。3.IGF-1和IGFFBP-3檢測新生兒和嬰兒期IGF-1的分泌量較低,隨著年齡的增長,其分泌量逐漸增加,特別是在青春期分泌達(dá)到顯著水平,隨后又會有所下降。IGF-1和IGFBP-3的分泌不具有顯著的脈沖性特征,且半衰期較長,因此,IGF-1和IGFBP-3的基5礎(chǔ)值可用來評估GH-IGF-1軸功能。目前,IGF-1和IGFBP-3的值常被用于線性生長期CGHD的篩選指標(biāo),IGF-1≥0SDS,可基本排除GHD;IGF-1<-1SD,提示可能存在GH-IGF-1軸異常。值得注意的是,如果存在典型臨床表現(xiàn),單次IGF-1水平測試正常,也不能完全排除GHD可能。4.GH基礎(chǔ)值和GH激發(fā)試驗(yàn)在生理狀態(tài)下,GH呈脈沖式分泌,且半衰期較短,因此,GH的基礎(chǔ)值測定并不作為評估其分泌狀況的依據(jù)。對于經(jīng)過臨床評估后考慮GHD的患者,需要進(jìn)一步通過激發(fā)試驗(yàn)來證實(shí)GH不足。GH激發(fā)試驗(yàn)包括生理刺激試驗(yàn)及藥物刺激試驗(yàn)兩大類。生理刺激試驗(yàn)為篩查實(shí)驗(yàn),主要包括運(yùn)動試驗(yàn),但需要注意的是,GH檢測的變異度較大,數(shù)據(jù)可靠性相對較低,因此在解讀結(jié)果時(shí)需要綜合具體的臨床情況進(jìn)行考慮。藥物刺激試驗(yàn)方法則是通過給藥后刺激GH分泌,以GH峰值來判斷。常用的藥物包括胰島素、精氨酸、可樂定、胰高血糖素和左旋多巴等。然而,由于不同國家、臨床中心或?qū)嶒?yàn)室的檢測手段不同,使得GH峰值的閾值亦有差別。目前全球的診斷性閾值水平尚未達(dá)成一致,澳大利亞、新西蘭、加拿大、大多數(shù)歐洲國家和日本等國已有建議CGHD診斷閾值修改為<7μg/L,而我國指南指出通過激發(fā)試驗(yàn),兒童期診斷CGHD的生長激素激發(fā)峰值仍然定義為<10μg/L,完全性GHD的峰值為<5μg/L,嚴(yán)重GHD的峰值為<3μg/L。5.其他內(nèi)分泌相關(guān)檢測如甲狀腺功能、腎上腺糖皮質(zhì)激素、性腺激素等。6.染色體核型檢測對于身材矮小女性,應(yīng)注意完善染色體核型分析,用于除外特納綜合征。7.遺傳學(xué)檢測基因技術(shù)的應(yīng)用對診斷和鑒別GHD發(fā)揮著重要的作用,包括全外顯子測序、全基因組測序等。診斷原發(fā)性GHD的診斷需要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查,同時(shí),需排除其他病因所致身材矮小,包括家族性身材矮小、體質(zhì)性生長發(fā)育延遲、甲狀腺功能減退、慢性全身性疾病、特納綜合征和骨骼發(fā)育不良等。身材矮小是CGHD的主要特征。精準(zhǔn)測量身高并計(jì)算年生長速度,結(jié)合父母中位身高值,對于初步評估至關(guān)重要。2000年,國際生長激素研究協(xié)會發(fā)布了CGHD診斷共識指南,并提出有以下情況時(shí):若出現(xiàn)嚴(yán)重的身材矮小,即身高<、X-3SD,或身高低于父母中位身高-1.5SD,或身高<、X-2SD,且1年內(nèi)的身高速度低于實(shí)際年齡平均值-1SD,或2歲以上兒童1年內(nèi)身高標(biāo)準(zhǔn)差下降0.5SD以上;若患兒雖未達(dá)到身材矮小的標(biāo)準(zhǔn),但是身高增長速度在1年內(nèi)<平均值-2SD或在2年內(nèi)<平均值-1.5SD以上,以及懷疑存在顱內(nèi)病變、存在多種垂體激素缺乏的患者,新生兒期出現(xiàn)低血糖、新生兒高膽紅素血癥時(shí)間延長及小陰莖等臨床表現(xiàn),均需警惕GHD的可能。應(yīng)進(jìn)一步完善輔助檢查和影像學(xué)檢查,包括GH激發(fā)試驗(yàn)、IGF-1和IGFBP-3值測定等,并評估是否存在骨齡延遲、下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)異常,必要時(shí)完善遺傳學(xué)檢測,同時(shí)需排除其他疾病所致身材矮小。對于正規(guī)使用rhGH治療但生長速率<1.5cm/年的患者,考慮其可能已進(jìn)入TGHD階段,建議使用至少一種GH激發(fā)試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí),但在評估前需停藥1至3個(gè)月,并密切監(jiān)測停藥期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),主要是警惕體重增長過快及代謝相關(guān)問題(如血糖、血脂等紊亂)。如胰島素激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值≤5μg/L、胰高血糖素激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值≤1μg/L或3μg/L(根據(jù)BMI值判斷)、精氨酸激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值≤0.4μg/L、醋酸馬西瑞林激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值≤2.8μg/L,需考慮診斷TGHD。如同時(shí)存在多種垂體激素不足,同時(shí)IGF-1水平<正常值-2S,則無需激發(fā)試驗(yàn)即可診斷。AGHD的診斷可參照TGHD的方法。鑒別診斷6GHD的臨床表現(xiàn)并不特異,臨床上需要與以下疾病鑒別,詳見表2。表2GHD需要鑒別的疾病疾病名稱病因疾病特點(diǎn)相同點(diǎn)不同點(diǎn)特發(fā)性矮小體質(zhì)性生長和青春期延遲(CDGP)GnRH脈沖式發(fā)放延遲,導(dǎo)致性腺軸延遲激活,造成暫時(shí)性GH缺乏1.身材矮小2.骨齡延遲3.青春期延遲4.男性多見可正常經(jīng)歷青春期,骨齡可與實(shí)際年齡相符,并經(jīng)歷正常發(fā)育至性成熟及正常的成年身高家族性矮小明,部分患兒可檢測出SHOX或SHOXY基因變異1.身材矮小2.智力正常3.男性多見1.家族遺傳性2.骨齡與實(shí)際年齡相符3.性腺發(fā)育正常4.生長速率正常,生長曲線與正常兒童平行原因未明的特發(fā)性矮小病因未明1.身材矮小重正常3.身材勻稱4.男性多見1.生長速率稍慢或正常2.GH激發(fā)試驗(yàn)峰值大于10ng/ml,IGF-1水平正常3.骨齡正?;蜓舆t綜合征性矮小特納綜合征染色體結(jié)構(gòu)異常(包括45,XO或嵌1.身材矮小2.青春期延遲3.大部分智力正常1.女性起病2.宮內(nèi)生長受限3.特殊面容4.伴其他系統(tǒng)的先天性畸形(如心臟、腎臟、聽力障礙等)努南綜合征PTPN11、SOS1、RAF1KRAS、NRAS、BRAFMAP2K11.身材矮小2.青春期延遲1.男女均可發(fā)病2.特殊面容3.先天性骨骼畸形4.智力發(fā)育障礙5.伴其他系統(tǒng)的先天性畸形(先天性心臟病、血液淋巴系統(tǒng)疾病、視力障礙等)拉塞爾-西爾(SRS)表觀遺傳異常,常見的11p15LOM,UPD(7)mat1.身材矮小2.骨齡延遲1.SGA2.特殊面容3.肢體不對稱4.不同程度的智力障礙5.一般為外生殖器異常Meier-Gorlin綜合征ORC1、1.身材矮小2.大部分智力正常1.三聯(lián)征表現(xiàn):小耳畸形、髕骨缺如或發(fā)育不7CDC45L、CDT1、ORC4、GMNN、ORC6、MCM5、CDC62.特殊面容3.骨骼畸形4.伴其他系統(tǒng)的先天性畸形(先天性心臟病、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿生長系統(tǒng)及第二性征發(fā)育異常等)其他疾病性早熟、甲各有特點(diǎn)身材矮小各有特殊的臨床表現(xiàn),所致的身狀腺缺乏可通過相應(yīng)的激素或指材矮小癥、原發(fā)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、糖原累積癥、慢性腎臟衰竭、免疫相關(guān)性疾病等標(biāo)等鑒別治療GHD一旦確診需盡快接受rhGH治療。GHD治療主要目標(biāo)是促進(jìn)追趕生長,調(diào)節(jié)機(jī)體成分及糖脂代謝等,并使終身高達(dá)到正常水平。CGHD的使用劑量一般為0.075~0.1U/(kg.d)(0.17~0.23mg/(kg·d)),在治療過程中可根據(jù)生長速度、青春期發(fā)育情況及IGF-1值來調(diào)整劑量,最大劑量不宜超過0.2U/(kg.d)(0.46mg/(kg·d)),治療至接近骨骺閉合,必要時(shí)可再次評估GH分泌情況。若存在其他激素缺乏,則常規(guī)替代治療,并根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整rhGH劑量。當(dāng)CGHD患者過渡至TGHD時(shí),rhGH
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