藥物化學(xué)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物詳解演示文稿第一頁，共56頁。（優(yōu)選）藥物化學(xué)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二頁，共56頁。第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicsDrugs按作用環(huán)節(jié)和機(jī)制膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑第三頁，共56頁。乙酰膽堿氯貝膽堿卡巴膽堿氯醋甲膽堿§1膽堿受體激動(dòng)劑第四頁，共56頁。氯貝膽堿BethanecholChloride對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)幾乎無影響。M膽堿受體激動(dòng)劑。術(shù)后腹氣脹、尿潴留及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。一、作用第五頁，共56頁。二、合成三、構(gòu)效關(guān)系季銨基氮上以甲基取代最好，若以大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性。帶正電荷的氮是活性必需的，若以As、Se代替，活性下降。第六頁，共56頁。乙酰氧基當(dāng)乙?；鶠楸：投□；热〈鷷r(shí)，活性下降。當(dāng)乙?；蠚湓颖环辑h(huán)或較大基團(tuán)取代后，則變?yōu)榭鼓憠A作用。酯基的快速水解是乙酰膽堿作用短暫和不穩(wěn)定的因素，因此以不易水解的基團(tuán)取代乙?；?，可以增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間。如氨甲?；〈阴；?，由于氮上孤電子對(duì)的參與，羰基碳的親電性較乙?；鶠榈筒灰妆凰?。亞乙基橋βα季銨氮原子的α位有甲基取代，整體活性降低，但N樣作用大于M樣作用。亞乙基橋的長度對(duì)活性有關(guān)鍵影響。兩個(gè)碳原子最好，隨著碳鏈的延長，活性降低。季銨氮原子的β位有甲基取代，可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時(shí)間；M樣作用與Ach相當(dāng)，N樣作用大大減弱，成為選擇性M受體激動(dòng)劑。第七頁，共56頁。Ach與AchE結(jié)合酶活性部位谷氨酸殘基的游離羧基提供了離子結(jié)合位點(diǎn)的負(fù)電荷，與乙酰膽堿的季銨離子結(jié)合。

酯結(jié)合位點(diǎn)是由鄰近的絲氨酸和組氨酸殘基協(xié)同完成。組氨酸殘基的咪唑環(huán)使乙酰膽堿的酯羰基氧發(fā)生部分質(zhì)子化，從而使具有部分正電荷的羰基碳受到絲氨酸殘基的羥基的親核進(jìn)攻?！?乙酰膽堿酯酶抑制劑

第八頁，共56頁。一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)季銨堿陽離子部分、芳香環(huán)部分、氨基甲酸酯部分由三部分組成溴新斯的明NeostigmineBromide二、鑒別反應(yīng)加NaOH溶液，加熱水解生成間二甲氨基酚鈉鹽，加重氮苯磺酸試液后，偶合成紅色偶氮化合物。第九頁，共56頁。用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉等，可用阿托品對(duì)抗。三、作用--可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆膽堿酯酶抑制劑四、作用特點(diǎn)敵敵畏第十頁，共56頁。第十一頁，共56頁。第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugsM膽堿受體拮抗劑：主要用于解痙止痛，也可散瞳。神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1)：用于重癥高血壓的治療。神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2)：肌肉松弛藥，輔助麻醉。按藥物的作用部位及對(duì)膽堿受體亞型的選擇性茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑合成M膽堿受體拮抗劑第十二頁，共56頁?！?茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸阿托品AtropineSulphate1358一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪酸：α-羥甲基苯乙酸天然的莨菪酸為S-構(gòu)型莨菪堿：莨菪酸與莨菪醇形成的酯

是莨菪堿的外消旋體莨菪醇莨菪酸莨菪醇：三個(gè)手性碳--C1、C3、C5內(nèi)消旋，無旋光性第十三頁，共56頁。二、理化性質(zhì)堿性：較強(qiáng),在水溶液中能使酚酞呈紅色。硫酸阿托品水溶液呈中性反應(yīng)。水解性：酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定。堿性時(shí)易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。鑒別反應(yīng)Vitali反應(yīng)：發(fā)煙硝酸加熱處理后，加氫氧化鉀醇液和氫氧化鉀固體，深紫暗紅色顏色消失。（莨菪酸的特征反應(yīng)）重鉻酸鉀氧化：與硫酸及重鉻酸鉀共熱，有苦杏仁特異臭味。三、作用臨床用于散瞳，平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛，有機(jī)磷中毒等。常引起多種不良反應(yīng)。第十四頁，共56頁。四、類似物

山莨菪堿

樟柳堿

東莨菪堿甲溴東莨菪堿第十五頁，共56頁。五、結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系氧橋---親脂性↑---中樞作用↑羥基---極性↑---中樞作用↓東莨菪堿〉A(chǔ)tropine〉山莨菪堿第十六頁，共56頁。乙酰膽堿氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”分子中含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點(diǎn)結(jié)合。較大的阻斷基團(tuán),與受體相應(yīng)的部位結(jié)合,產(chǎn)生拮抗作用。正電部分和阻斷基團(tuán)借連接鏈以合適的間距相連。§2合成M膽堿受體拮抗劑第十七頁，共56頁。溴丙胺太林PropanthelineBromide普魯本辛1458不易通過血腦屏障，因此對(duì)中樞副作用減少。對(duì)胃腸道平滑作用較強(qiáng),并有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。第十八頁，共56頁。右旋氯筒箭毒堿第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)有麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用§3N2膽堿受體拮抗劑第十九頁，共56頁。代謝特點(diǎn)：在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無活性的代謝物避免對(duì)肝、腎酶催化代謝的依賴性，解決了蓄積中毒問題軟藥(SoftDrug):是一類本身具有治療活性，在體內(nèi)以可預(yù)料的和可控制的方式，代謝成為無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥物。硬藥(HardDrug):是指在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或腎排泄的物質(zhì)；或者是不易代謝，需經(jīng)過多步氧化或其他反應(yīng)而失活的藥物。第二十頁，共56頁。第二十一頁，共56頁。腎上腺素Adrenaline

又名副腎堿

12＊同時(shí)具有較強(qiáng)的a和β受體的興奮作用用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘等第三節(jié)擬腎上腺素藥

AdrenergicDrugs第二十二頁，共56頁。消旋化：水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化而活性降低。一、理化性質(zhì)還原性：具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，易氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，繼而聚合成棕色多聚體。第二十三頁，共56頁。二、制劑易被消化液分解，口服無效。常制成鹽酸、酒石酸腎上腺素注射液。三、代謝第二十四頁，共56頁。四、生物合成生物前體：在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥，稱為生物前體前藥，簡稱生物前體。第二十五頁，共56頁。五、合成

第二十六頁，共56頁。α和β受體激動(dòng)劑，對(duì)β1受體的激動(dòng)作用較強(qiáng)。用于各種類型休克多巴胺多巴酚丁胺β1受體激動(dòng)劑，用于心源性抗休克。六、相似的擬腎上腺素藥物第二十七頁，共56頁。鹽酸麻黃堿

Ephedrinehydrochloride12α和β受體激動(dòng)劑,用于支氣管哮喘,過敏性反應(yīng)及鼻塞等又名麻黃素?zé)o酚羥基有α-碳甲基活性降低，作用時(shí)間延長，中樞毒性增大第二十八頁，共56頁?；钚宰顝?qiáng)，為臨床主要藥用異構(gòu)體沒有直接作用，只有間接作用，減輕鼻充血均具腎上腺素作用，強(qiáng)度不同第二十九頁，共56頁。麻黃素的生產(chǎn)和處方劑量有特殊管理要求甲基苯丙胺(冰毒)搖頭丸麻黃素第三十頁，共56頁。沙丁胺醇

Salbutamol又名阿布叔醇在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親脂性口袋，可容納較大烷基；而a受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋。取代基增大有助于和β受體的疏水鍵合，使β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵。選擇性β2受體激動(dòng)藥,用于支氣管哮喘,持續(xù)時(shí)間較長。第三十一頁，共56頁。αβ﹡苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)為活性必需,碳鏈延長或縮短均使作用降低。苯環(huán)上酚羥基可顯著增強(qiáng)擬腎上腺素作用，尤以3,4-二羥基最明顯；但作用時(shí)間短暫。以其它環(huán)狀結(jié)構(gòu)代替苯環(huán)，外周作用仍保留，中樞興奮作用降低。α-碳上引入甲基，外周擬腎上腺素作用減弱，中樞興奮作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長。N上取代基對(duì)α和β受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。取代基由甲基到叔丁基,α受體效應(yīng)減弱,β受體效應(yīng)增強(qiáng)，且對(duì)β2受體的選擇性也提高。

β-碳上通常帶有羥基，其絕對(duì)構(gòu)型以R構(gòu)型為活性體。腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系第三十二頁，共56頁。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑HistamineH1ReceptorAntagonistsX=N乙二胺哌嗪類X=O氨基醚類X=C丙胺類哌啶類三環(huán)類第三十三頁，共56頁。§1乙二胺類曲吡那敏抗組胺作用強(qiáng)而持久，且副作用較小，為臨床常用的抗組胺藥物第三十四頁，共56頁。作用強(qiáng)而持久，具有高效和速效的特點(diǎn)分子中引入親水性基團(tuán)乙氧乙酸,不易穿過血腦屏障,無鎮(zhèn)靜副作用,為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑左旋體對(duì)H1受體拮抗活性比右旋體更強(qiáng)西替利嗪﹡§2哌嗪類第三十五頁，共56頁。§3氨基醚類苯海拉明除用于抗過敏外，還可預(yù)防暈動(dòng)病，治療妊娠嘔吐。有嗜睡和中樞抑制副作用。具有較強(qiáng)的H1受體拮抗活性，為臨床最常用的抗組胺藥之一，常用其鹽酸鹽。第三十六頁，共56頁。茶苯海明（暈海寧、乘暈寧）為苯海拉明與8-氯茶堿形成的鹽，克服嗜睡和中樞抑制副作用。常用的抗暈動(dòng)病藥。第三十七頁，共56頁?！?丙胺類S活性比R強(qiáng)，以外消旋體供藥。用于過敏性疾病。對(duì)中樞抑制作用較輕,嗜睡副作用比苯海拉明小,適于日間服用。缺點(diǎn)是易致中樞興奮,可誘發(fā)癲癇,因此癲癇病人禁用。又名撲爾敏馬來酸氯苯那敏﹡第三十八頁，共56頁?！?哌啶類

阿司咪唑(息斯敏)心臟毒性強(qiáng)效H1受體拮抗劑,持續(xù)時(shí)間長咪唑斯汀對(duì)H1受體有高度特異性和選擇性，起效快、強(qiáng)效和長效非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑第三十九頁，共56頁。§6三環(huán)類X=N，Y=S，則構(gòu)成吩噻嗪類H1受體拮抗劑X=C，Y=-CH=CH-，則構(gòu)成環(huán)庚三烯類H1受體拮抗劑第四十頁，共56頁。吩噻嗪類H1受體拮抗劑。結(jié)構(gòu)類似于氯丙嗪，鎮(zhèn)靜副作用較明顯。異丙嗪賽庚啶抗組胺活性較強(qiáng)。有抗5-羥色胺及抗膽堿作用，尚有刺激食欲的作用，服用后可見體重增加。第四十一頁，共56頁。第四十二頁，共56頁。第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics誰能想像，一把刀劃在臉孔嬌嫩的皮膚上，會(huì)產(chǎn)生純粹是愉快的感覺呢？誰能想像，人體最敏感的膀胱受到器械的攪動(dòng)，還會(huì)出現(xiàn)歡悅的美夢(mèng)？誰能想像，關(guān)節(jié)扭曲時(shí)，竟然可以產(chǎn)生天國的幻覺。第四十三頁，共56頁。麻醉藥全身麻醉藥局部麻醉藥

吸入麻醉藥靜脈麻醉藥酯類：普魯卡因酰胺類：利多卡因其它類：氨基酮類、氨基醚類等第四十四頁，共56頁。鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride

又名鹽酸奴佛卡因一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯甲酸和氨基醇構(gòu)成的酯§1酯類第四十五頁，共56頁。二、發(fā)現(xiàn)從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典例證可卡因剖析苯甲酸酯在可卡因中很重要，甲氧羰基不是活性必需莨菪烷雙環(huán)也非結(jié)構(gòu)活性必需簡化第四十六頁，共56頁。苯甲酸酯類的研究溶解度較小，不能注射氨基苯甲酸酯和氨代烷基側(cè)鏈苯佐卡因第四十七頁，共56頁。三、作用至今臨床廣泛使用的局部麻醉藥，具有良好的局部麻醉作用；毒性低，無成癮性。四、合成第四十八頁，共56頁。五、結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短苯環(huán)上的變化酯的變化碳鏈的變化第四十九頁，共56頁。苯環(huán)上的變化增加位阻，酯基水解減慢，局麻作用增強(qiáng)羥普魯卡因碳鏈的變化引入甲基，立體障礙使酯鍵不易水解，局醉作用延長美普卡因第五十頁，共56頁。酯的變化以電子等排體-S-代替-O-,脂溶性大,顯效快,毒性增強(qiáng)。第五十一頁，共56頁。鹽酸利多卡因

LidocaineHydrochloride酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上§2酰胺類普魯卡因第五十二頁，共56頁。一、結(jié)構(gòu)