抗菌藥及抗病毒藥演示文稿第1頁(yè)，共63頁(yè)。優(yōu)選抗菌藥及抗病毒藥第2頁(yè)，共63頁(yè)。第二節(jié)喹諾酮類藥物

QuinoloneAntimicrobialAgents

喹諾酮類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類①萘啶酸類(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類(Quinolinicacids)第3頁(yè)，共63頁(yè)。一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述

抗革蘭氏陰性菌藥物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無(wú)作用。其活性中等體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。ChloroquineNalidixicacidPiromidicacid

第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學(xué)特征第4頁(yè)，共63頁(yè)。

抗菌活性增強(qiáng)?？咕V也從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到陽(yáng)性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物。化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的7位引入哌嗪基團(tuán)CinoxacinPipemidicAcid第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征第5頁(yè)，共63頁(yè)。

具有抗革蘭氏陽(yáng)性與陰性菌藥物的活性，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌有作用。化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為在分子中的6位引入氟原子。1位、5位、8位上的取代基改變及7位哌嗪基被其電子等排體替代

第三代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征第6頁(yè)，共63頁(yè)。第7頁(yè)，共63頁(yè)。第8頁(yè)，共63頁(yè)。第9頁(yè)，共63頁(yè)。二、作用機(jī)理

喹諾酮類抗菌藥通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)

拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。第10頁(yè)，共63頁(yè)。第11頁(yè)，共63頁(yè)。三、構(gòu)效關(guān)系第12頁(yè)，共63頁(yè)。1.吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替團(tuán)替代以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。2.B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。第13頁(yè)，共63頁(yè)。3.1位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。

1位N上可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似，其中2，4-二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)。4.2位上引入取代基后，其活性減弱或消失，這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體的結(jié)合時(shí)，對(duì)1位和3位取代基立體構(gòu)象的要求所致。第14頁(yè)，共63頁(yè)。5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其母核共軛π鍵提供電子的取代基，均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。6.6位不同的取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細(xì)菌DNA回螺旋酶的親和力增加2~17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。第15頁(yè)，共63頁(yè)。7.7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌DNA回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或與1位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使活性增加但光毒性也增加，若為甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。第16頁(yè)，共63頁(yè)。環(huán)丙沙星Ciprofloxacin化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）。別名：環(huán)丙氟哌酸。第17頁(yè)，共63頁(yè)。Ciprofloxacin的合成第18頁(yè)，共63頁(yè)。左氟沙星levofloxacin化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。第19頁(yè)，共63頁(yè)。levofloxacin的合成第20頁(yè)，共63頁(yè)。第一節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑

1908年：合成磺胺母體為對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)1932年：Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染1933年：報(bào)告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣。為克服其水溶性小，毒性大的缺點(diǎn)，并合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得了較好治療效果。一、發(fā)展概述第21頁(yè)，共63頁(yè)。二、磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)第22頁(yè)，共63頁(yè)。三、作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)理第23頁(yè)，共63頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系1.氨基與磺酰氨基在苯核上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無(wú)抗菌活性。2.苯環(huán)被其他換代替時(shí)或在苯核上引入其它基團(tuán)時(shí)，都將使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.將-SO2NH2基團(tuán)以SO2C6H4(p-NH2)、SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R等基團(tuán)替代時(shí)，雖可保留抗菌活性，但多數(shù)情況下抑菌作用降低。第24頁(yè)，共63頁(yè)。4.磺酰氨基N’-單取代化合物多可使抗菌作用增強(qiáng)，特別是以雜環(huán)取代時(shí)其抗菌作用明顯增加。N’,N’-雙取代化合物一般均喪失抗菌活性。5.N4-氨基可以被其它基團(tuán)取代或置換，但該取代基對(duì)抗菌活性有較大的影響，RCONH-、RN=N-、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-等在體內(nèi)可以被轉(zhuǎn)化為氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下這些基團(tuán)C6H5NH-、RNH-(R為6以上的碳鏈)、CH3-、HO-、HO3S-、RSO2NH-則無(wú)抗菌活性。因此，保持.N4-氨基的存在是產(chǎn)生抑菌作用的關(guān)鍵。6.N’，

N4-均被取代時(shí)，如果N4-氨基上的取代基在體內(nèi)可分解為游離的氨基，則仍由原取代衍生物的作用第25頁(yè)，共63頁(yè)。四、常用磺胺類藥物磺胺嘧啶（SD）N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（sulfadiiazine）磺胺甲惡唑（SMZ）N-（5-甲基-3-異唑基）（sulfamethoxazole）-4-氨基苯磺酰胺磺胺醋酰鈉（SA-Na）N-[（4-氨基苯基）（sulfacetamidesodium）磺?；鵠乙酰胺鈉鹽磺胺異惡唑（SIZ）5-（對(duì)氨基苯磺酰氨基）（sulfafurazole）-3,4-二甲基異惡唑第26頁(yè)，共63頁(yè)。五、磺胺類藥物的通性芳香第一胺1．顯弱堿性2．易氧化失效3．重氮化-偶合反應(yīng)4．希夫堿反應(yīng)苯環(huán)溴代反應(yīng)磺酰胺基1．顯弱酸性2．銅鹽反應(yīng)若為取代雜環(huán)1．顯弱堿性2．與生物堿沉淀試劑反應(yīng)第27頁(yè)，共63頁(yè)。六、磺胺類藥物的鑒別方法重點(diǎn)藥物鑒別試劑磺胺嘧啶磺胺甲惡唑磺胺異惡唑磺胺醋酰鈉重氮化-偶合反應(yīng)亞硝酸鈉/鹽酸堿性β-萘酚猩紅色↓猩紅色↓猩紅色↓猩紅色↓希夫堿反應(yīng)二甲氨基苯甲醛/鹽酸黃色↓（希夫堿）黃色↓（希夫堿）黃色↓（希夫堿）黃色↓（希夫堿）成銅鹽反應(yīng)硫酸銅試液/氫氧化鈉黃綠色→紫色草綠色淡棕色→暗綠色藍(lán)綠色與生物堿沉淀試劑反應(yīng)碘化鉍鉀試液碘-碘化鉀試液紅棕色↓紅棕色↓紅棕色↓紅棕色↓紅外分光光度琺第28頁(yè)，共63頁(yè)。七、常用磺胺類藥物命名及合成磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole第29頁(yè)，共63頁(yè)。磺胺嘧啶Sulfadiazine

化學(xué)名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。第30頁(yè)，共63頁(yè)。磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole

化學(xué)名：4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)。第31頁(yè)，共63頁(yè)?；前芳讎f唑的合成第32頁(yè)，共63頁(yè)。八、磺胺抗菌增效劑甲氧芐啶Trimethoprim第33頁(yè)，共63頁(yè)。甲氧芐啶Trimethoprim化學(xué)名：5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。別名：甲氧芐氨嘧啶第34頁(yè)，共63頁(yè)。Trimethoprim的合成第35頁(yè)，共63頁(yè)。第三節(jié)抗結(jié)核藥物(Tuberculostatics)抗結(jié)核藥物分類合成抗結(jié)核藥抗結(jié)核抗生素第36頁(yè)，共63頁(yè)。一、合成抗結(jié)核藥物

代表藥物：異煙肼(Isoniazid)結(jié)構(gòu)：化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼

(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

第37頁(yè)，共63頁(yè)。異煙肼作用機(jī)理第38頁(yè)，共63頁(yè)。異煙肼的代謝第39頁(yè)，共63頁(yè)。異煙肼的理化性質(zhì)異煙肼可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時(shí)，生成兩分子螯合物

第40頁(yè)，共63頁(yè)。異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽Ⅰ，異煙酰胺Ⅱ及二異煙酰雙肼Ⅲ等第41頁(yè)，共63頁(yè)。異煙肼分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)狻Ｅc硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀

第42頁(yè)，共63頁(yè)。異煙肼的合成第43頁(yè)，共63頁(yè)。鑒別方法1.銀鏡反應(yīng)

（黑色混濁+↑+試管壁銀鏡）2.與芳醛發(fā)生縮合反應(yīng)（黃色異煙腙↓）第44頁(yè)，共63頁(yè)。二、抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素主要有氨基糖苷類的鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；大環(huán)內(nèi)酰胺類的利福平(Rifamycin)及半合成的利福噴丁(Rifapentine)等；其他類抗生素的環(huán)絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。第45頁(yè)，共63頁(yè)。常用藥物：利福平Rifampin第46頁(yè)，共63頁(yè)。理化性質(zhì)本品為鮮或暗紅色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味?？扇苡诩状?，幾乎不溶于水。經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。Rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在pKa~1.7，而哌嗪部分的堿性pKa7.9。Rifampin在堿性條件下易氧化成對(duì)醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)。第47頁(yè)，共63頁(yè)。3.其它抗結(jié)核抗生素其它抗結(jié)核的抗生素為環(huán)絲氨酸(Cycloserine)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)。Cycloserine為從鏈霉菌(stretomycesorchidaceus)中分離出的二線抗結(jié)核藥物，天然的環(huán)絲氨酸為D-(+)-異構(gòu)體，它的作用機(jī)理為抑制D-丙氨酸消旋酶(D-alanineracemase)和D-丙氨酸連接酶(D-alanineligase)，第48頁(yè)，共63頁(yè)。D-丙氨酸是細(xì)菌細(xì)胞壁中肽聚糖的重要成分，分支桿菌能夠利用天然的存在L-丙氨酸并且經(jīng)D-丙氨酸消旋酶將L-丙氨酸轉(zhuǎn)為D-丙氨酸，生成的D-丙氨酸兩分子在D-丙氨酸連接酶作用下偶聯(lián)形成D-丙氨酸-D-丙氨酸復(fù)合物，此復(fù)合物為構(gòu)成分支桿菌細(xì)胞壁的肽聚糖的重要成分。Cycloserine是D-丙氨酸的剛性類似物，因此可競(jìng)爭(zhēng)性抑制D-丙氨酸與D-丙氨酸消旋酶及D-丙氨酸連接酶結(jié)合，從而干擾肽聚糖的合成，Cycloserine耐受性的產(chǎn)生原因是因?yàn)镈-丙氨酸消旋酶的超量表達(dá)。第49頁(yè)，共63頁(yè)。第四節(jié)抗真菌藥物(AntifugalDrugs)抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)分類為①作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物②麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物③麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑④不影響膜上麥角甾醇的藥物。第50頁(yè)，共63頁(yè)。一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個(gè)氨基糖多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。第51頁(yè)，共63頁(yè)。其主要代表藥物有制霉菌素A1(NystatinA1)、匹馬霉素(Pimaricin)、兩性霉素B(AmphotericinB)、哈霉素(Hamycin)和曲古霉素(Trichomycin)。第52頁(yè)，共63頁(yè)。第53頁(yè)，共63頁(yè)。兩性霉素B

AmphotericinB

第54頁(yè)，共63頁(yè)。二、麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑兩類結(jié)構(gòu)，咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奧昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(S