藥物化學(xué)第四章_鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗精神病藥物第一頁，共86頁。

催眠藥—引起類似正常的睡眠鎮(zhèn)靜藥—使處于安靜或思睡狀態(tài)兩者無明顯的區(qū)別:

小劑量—鎮(zhèn)靜較大劑量—催眠大劑量—麻醉、抗驚厥§1.鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第二頁，共86頁。鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型:

苯二氮卓類巴比妥類酰胺及其他類第三頁，共86頁。一.苯二氮卓類:

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮卓體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，則GABA（γ-氨基丁酸）就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。第四頁，共86頁。地西泮Diazepam化學(xué)名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one第五頁，共86頁。

發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)改造:苯并庚氧二嗪化合物目標(biāo)化合物氯氮卓反應(yīng)的副產(chǎn)物較巴比妥安全但苦地西泮o非活性必需第六頁，共86頁。第七頁，共86頁。1.理化性質(zhì)(1)水溶性、穩(wěn)定性微溶于水(1:400)，遇酸或堿液，受熱易水解酸性中性水溶性增大1,2位開環(huán)4,5位開環(huán)7位,1,2位有吸電子基有利于4,5位開環(huán)第八頁，共86頁。(2)鑒定方法本品的稀鹽酸溶液加碘化鉍鉀溶液，產(chǎn)生橘紅色沉淀，放置顏色加深。2.藥理活性(1)作用機(jī)制本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，增強(qiáng)

-氨基丁酸神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。(2)吸收與代謝途徑本品經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。第九頁，共86頁。葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物第十頁，共86頁。3.構(gòu)效關(guān)系用長鏈烴取代基，可延長作用七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的引入吸電子基明顯增加活性4,5-位雙鍵被飽和并入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜，抗抑郁作用引入吸電子基明顯增加活性第十一頁，共86頁。合成第十二頁，共86頁。第十三頁，共86頁。第十四頁，共86頁。氯氮卓(Chlordiazepoxide):第十五頁，共86頁。硝西泮(Nitrazepam):第十六頁，共86頁。奧沙西泮(Oxazepam):第十七頁，共86頁。阿普唑侖第十八頁，共86頁。三唑侖(Triazolam)第十九頁，共86頁。氯噁唑侖(Cloxazolam)第二十頁，共86頁。巴比妥酸:(環(huán)丙二酰脲)5-位雙取代:顯活性二.巴比妥類第二十一頁，共86頁。

化學(xué)名:

5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione異戊巴比妥(Amobarbital)第二十二頁，共86頁。白色顆?；蚍勰?顯堿性理化性質(zhì)（1）弱酸性:(互變異構(gòu))

內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺醇(烯醇):溶于強(qiáng)堿本品為白色結(jié)晶性粉末,無臭、味苦.在乙醚和乙醇中易溶,在氯仿中可溶.第二十三頁，共86頁。(2)水解性(3)鑒別反應(yīng):(丙二酰脲)①第二十四頁，共86頁。機(jī)理:與Cu2+發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)→雙縮脲②Na2CO3過量的AgNO3白色沉淀

AgNO3

第二十五頁，共86頁。體內(nèi)代謝在肝臟代謝→水解、氧化Amobarbital側(cè)鏈易氧化→羥基化合物→與葡萄糖醛酸結(jié)合→腎臟排泄中等時(shí)效藥物臨床用途巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程,阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng),使大腦皮層興奮性下降.Amobarbital用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥.久用成癮第二十六頁，共86頁。

長效

3.苯巴比妥(Phenobarbital):

2.巴比妥(Barbital):第二十七頁，共86頁。4.司可巴比妥(Secobarbital):短時(shí)5.硫噴妥鈉(ThiopentalSodium):超短時(shí)第二十八頁，共86頁。巴比妥類藥物為結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用強(qiáng)弱和起效時(shí)間→與pKa及l(fā)gP密切相關(guān)藥物通常以分子形式透過生物膜,以離子的形式發(fā)生作用.pKa:藥物的解離度不同,通過細(xì)胞膜和透過血腦屏障的藥物量有差異.lgP:藥物必須具有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)藥物具有親水性才能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn),具有親酯性才能透過血腦屏障,達(dá)到作用部位.第二十九頁，共86頁。作用時(shí)間→與藥物的體內(nèi)代謝難易相關(guān):5-位取代基的氧化是代謝的主要途徑當(dāng)5-位取代基:飽和直鏈烷烴或苯環(huán),不易氧化代謝→長效支鏈烷烴或不飽和烷烴,易氧化代謝→短效第三十頁，共86頁。構(gòu)效關(guān)系若R(R1)=H則無活性，為2-5碳鏈的取代基或有一苯基有活性，R、R1的總碳數(shù)為4-8最好R2為甲基起效快氧改為硫起效快（1）藥物作用與其解離常數(shù)和脂水分配系數(shù)的關(guān)系藥物的解離程度越小，起效越快；脂溶性越大，藥物的起效越快。（2）藥物作用時(shí)間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系藥物在體內(nèi)容易代謝藥物作用時(shí)間就短，反之則長。5-位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除；為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。第三十一頁，共86頁。三、非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?

1受體亞型結(jié)合與

2、

3受體亞型親和力很差在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性

咪唑并吡啶類：酒石酸唑吡坦zolpidemtartrateN,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸鹽N,N,6-Trimethyl-2-p-tolyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamideL-(+)-tartrate

第三十二頁，共86頁。體內(nèi)代謝第三十三頁，共86頁。合成路線第三十四頁，共86頁。咪唑并吡啶類：扎來普隆zaleplon苯二氮?

1受體完全激動(dòng)劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性第三十五頁，共86頁。吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone苯二氮?

1受體選擇性激動(dòng)劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”1987年上市(法)Rhone-PoulencPhar-ma）

1998年起，Sepracor公司研究發(fā)現(xiàn)：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（+）異構(gòu)體所致，開始開發(fā)右旋佐匹克隆。2007年07月23日，該公司向歐盟藥品管理局提出上市申請(qǐng)2009年被撤回

第三十六頁，共86頁。§2.抗癲癇藥物Antiepileptics癲癇—大腦局部神經(jīng)元過度興奮,產(chǎn)生陣發(fā)性放電,導(dǎo)致慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大腦功能失調(diào)抗癲癇藥物—可抑制大腦神經(jīng)的興奮性,用于控制和防止癲癇發(fā)作第三十七頁，共86頁。常用藥物巴比妥類：Phenobarbital

乙內(nèi)酰胺類：苯妥英鈉苯二氮卓類：DiazepamClonazepam二苯并氮雜卓類：卡馬西平

GABA衍生物（酰胺類）：普羅加比脂肪羧酸類及其他：丙戊酸鈉托吡酯（磺酰胺類）拉莫三嗪（苯基三嗪類）第三十八頁，共86頁。由Phenobarbital研究出的抗癲癇藥

失去3，4位酰胺基加3位氧失去2位氧失去6位羥羰基失去3，4位酰胺基加3位亞甲基氫化嘧啶二酮類撲米酮R1=-C2H5R2=-C6H5乙內(nèi)酰脲類苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H口惡唑酮類三甲雙酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3丁二酰胺類苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3第三十九頁，共86頁。一、巴比妥類

1.苯妥英鈉(PhenytoinSodium):5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium第四十頁，共86頁。理化性質(zhì)1、性狀：白色粉末,無臭，味苦,微有引濕性。2、水溶液呈堿性反應(yīng),在空氣中漸漸吸收CO2,分解為苯妥英,水溶液變混濁,要密閉保存。第四十一頁，共86頁。3.鑒別反應(yīng):①堿水解反應(yīng):

與堿加熱→分解→釋放NH3

第四十二頁，共86頁。②汞鹽反應(yīng):

水溶液與二氯化汞→白色沉淀→NH3中不溶

(巴比妥類藥物發(fā)生的汞鹽反應(yīng),產(chǎn)生的沉淀可溶于氨水)

第四十三頁，共86頁。③絡(luò)合反應(yīng):

水溶液與吡啶/硫酸銅→藍(lán)色巴比妥類→藍(lán)紫色硫噴妥鈉→綠色第四十四頁，共86頁。

體內(nèi)代謝:

苯妥英鈉的口服吸收較慢,片劑的生物利用度為79%,治療指數(shù)較低,易產(chǎn)生毒性反應(yīng),個(gè)體差異大,須監(jiān)測血藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量在肝臟被肝微粒體酶代謝,氧化代謝物是:肝微粒體酶第四十五頁，共86頁。苯妥英鈉為肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑,可使合并應(yīng)用的藥物(如氯霉素、青霉素、異煙肼)代謝加快,血藥濃度降低.而本身氧化代謝卻受到抑制,血藥濃度增加.具“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”特點(diǎn),在短期內(nèi)反復(fù)使用或用量過大,可使代謝酶飽和,代謝速度將顯著減慢,易產(chǎn)生毒性反應(yīng).第四十六頁，共86頁。臨床作用作用機(jī)制尚未明確:抗癲癇作用與其穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)能增加大腦中GABA（抑制神經(jīng)遞質(zhì)）的含量，可能與其抗癲癇作用有關(guān)。癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥對(duì)小發(fā)作無效第四十七頁，共86頁。二、二苯并氮雜卓類：卡馬西平(Carbamazepine):化學(xué)名:5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide結(jié)構(gòu)特點(diǎn):酰胺結(jié)構(gòu)、脲結(jié)構(gòu),共軛體系第四十八頁，共86頁。理化性質(zhì)性狀:白色或類白色的結(jié)晶性粉末,具多晶型.易溶于二氯甲烷,略溶于乙醇,幾乎不溶于水.穩(wěn)定性:干燥和室溫下穩(wěn)定.片劑在潮濕中,藥效降低(生成二水合表面硬化,溶解和吸收困難).長時(shí)間光照,固體表面變橙色,部分生成二聚體和10,11-環(huán)氧化物.第四十九頁，共86頁。結(jié)構(gòu)呈一個(gè)大共軛體系,乙醇溶液235nm和285nm處有最大吸收.鑒別:第五十頁，共86頁。體內(nèi)代謝水溶性差,口服吸收慢,不規(guī)則.在肝臟代謝,代謝物10,11-環(huán)氧卡馬西平仍具活性.第五十一頁，共86頁。第五十二頁，共86頁。三、GABA類似物

普羅加比(Progabide):鹵加比第五十三頁，共86頁。前藥:第五十四頁，共86頁?！?.抗精神病藥Antipsychotics抗精神失常藥：一類治療精神疾病的藥物根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥,可分為:*抗精神病藥(抗精神分裂癥)*抗抑郁藥*抗焦慮藥（催眠鎮(zhèn)靜藥）*抗躁狂藥第五十五頁，共86頁。第五十六頁，共86頁。抗精神病藥的作用機(jī)制經(jīng)典的抗精神病藥—DA受體阻斷劑:

阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體→降低DA功能但有錐體外系副作用.非經(jīng)典的抗精神病藥:

錐體外系副作用少第五十七頁，共86頁?？咕癫∷幍慕Y(jié)構(gòu)類型吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪：噻噸類（硫雜蒽）：氯普噻噸三環(huán)類二苯(并)二氮卓類：氯氮平丁酰苯類及苯酰胺類：氟哌啶醇、舒必利其他類第五十八頁，共86頁。一.吩噻嗪類:第五十九頁，共86頁。鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)化學(xué)名

2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine-10-propanaminehydrochloride又名：冬眠靈第六十頁，共86頁。發(fā)現(xiàn)臨床—抗組胺藥物.觀察到有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用.經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究開發(fā)出第一個(gè)典型的抗精神病藥—氯丙嗪第六十一頁，共86頁。發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）第六十二頁，共86頁。1.理化性質(zhì)(1)水溶性、穩(wěn)定性本品極易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起變質(zhì)，pH值下降；部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。日光-e+eH2Oh

h

+2過敏反應(yīng)蛋白質(zhì)H2O第六十三頁，共86頁。(2)鑒定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色。與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色。2.藥理活性(1)作用機(jī)制本品是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。(2)吸收與代謝途徑本品主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝極為復(fù)雜。第六十四頁，共86頁。第六十五頁，共86頁。合成第六十六頁，共86頁。3.構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪類藥物分子的結(jié)構(gòu)

氯丙嗪多巴胺氯丙嗪順式構(gòu)象與多巴胺氯丙嗪反式構(gòu)象與多巴胺第六十七頁，共86頁。2-位吸電子取代基是活性必要基團(tuán)，吸電子性越強(qiáng)，藥物活性越強(qiáng)。硫原子可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氮原子可由-C-代替，仍保持藥效。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的類型,改變油水分配系數(shù)。第六十八頁，共86頁。2.奮乃靜(Perphenazine):第六十九頁，共86頁。3.氟奮乃靜(Fluphenazine):第七十頁，共86頁。4.氟奮乃靜庚酸酯(FluphenazineEnanthate):第七十一頁，共86頁。二.噻噸類及二苯氮卓類:吩噻嗪環(huán)的10位N→C=側(cè)鏈相連吩噻嗪環(huán)的5位S→C=N第七十二頁，共86頁。1.氯普噻噸(Chlorprothixene):治療伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥.側(cè)鏈雙鍵順式作用>反式第七十三頁，共86頁。2.氯氮平(Clozapine):臨床用途非經(jīng)典的抗精神病藥.阻斷DA受體的作用較經(jīng)典的抗精神病藥弱.錐體外系副作用和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙較輕.用于治療多種類型的精神分裂癥.第七十四頁，共86頁。三.丁酰苯類及苯酰胺類:1.氟哌啶醇(Haloperidol):1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)4-羥基-1-1-哌啶基]-1-丁酮

第七十五頁，共86頁。理化性質(zhì)第七十六頁，共86頁。體內(nèi)代謝氧化與甘氨酸結(jié)合第七十七頁，共86頁。臨床用途丁酰苯類藥物.由哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到.臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥.有錐體外系副作用.第七十八頁，共86頁。2.