膿毒癥相關炎癥標志物急診應用專家共識

(2025)演講人：醫(yī)學生文獻學習概述01一、膿毒癥與膿毒性休克基礎定義?膿毒癥：宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙。根據sepsis3.0診斷標準，采用SOFA≥2分來診斷，其死亡率大于10%。?膿毒性休克：在膿毒癥的基礎上，存在嚴重的循環(huán)、細胞及代謝異常，死亡率大于40%。二、膿毒癥的現狀與急診科的角色?現狀：隨著人口老齡化加劇，膿毒癥發(fā)病率逐年提升，給社會經濟帶來沉重負擔。?急診科角色：作為危急重癥患者的首診科室，承擔著對疾病的早期診斷、危險分層、合理分流以及科學救治等重要角色。在急診就診時盡早發(fā)現和干預膿毒癥進程，可最大化降低其發(fā)生率和死亡率。三、現有診斷方法的局限性?SOFA評分等需要各種檢驗數據進行序貫性評價，對于住院患者更合適，但在急診患者的早期診斷和快速診斷方面存在一定局限性。四、炎癥標志物的應用情況?價值：近來研究表明，炎癥標志物檢測可為膿毒癥的早期診斷提供參考，但在臨床應用中各有側重點，存在較大差異。?現有共識問題：目前聚焦于炎癥標記物的專家共識主要關注單項炎癥標記物的使用；而探索多種炎癥標記物的專家共識存在發(fā)表時間較早，未納入新的臨床研究等問題，亟需根據最新研究結果更新。四、炎癥標志物的應用情況?價值：近來研究表明，炎癥標志物檢測可為膿毒癥的早期診斷提供參考，但在臨床應用中各有側重點，存在較大差異。?現有共識問題：目前聚焦于炎癥標記物的專家共識主要關注單項炎癥標記物的使用；而探索多種炎癥標記物的專家共識存在發(fā)表時間較早，未納入新的臨床研究等問題，亟需根據最新研究結果更新。五、本共識的關鍵信息?制定目的：指導急診科（室）規(guī)范開展炎癥標志物的檢測及應用。?證據來源與分級?檢索數據庫：PubMed、CochraneLibrary等。?分級依據：基于循證醫(yī)學證據和GRADE方法。?分級標準（表1）：五、本共識的關鍵信息?形成過程：組織30位國內急診醫(yī)學、循證醫(yī)學等多學科專家經過反復討論形成。?推薦意見體系?依據：文獻證據以及常用炎癥標志物在感染發(fā)生后的變化趨勢（圖1）。?分級：將檢測項目的推薦意見強度分為“強推薦”“中推薦”和“低推薦”。?共識確定方式：通過專家投票（遵循德爾菲原則）確定共識程度，并提出開展建議（表2）。血常規(guī)相關指標02一、白細胞計數與分類臨床作用：是臨床初步鑒別感染與否的最基本、最常用指標。?指標變化與感染類型的關系?大部分細菌感染：以中性粒細胞為主的白細胞計數升高。?某些病毒感染：以淋巴細胞升高為主的白細胞升高。?某些細菌引起的嚴重感染：白細胞總數顯著減低，常提示病情危重。一、白細胞計數與分類衍生指標研究：系統綜述總結了如中性粒細胞/淋巴細胞計數比（NLR）、淋巴細胞/單核細胞計數比和血小板/淋巴細胞計數比等白細胞分類計數衍生指標，發(fā)現NLR與膿毒癥預后有相關性，且動態(tài)監(jiān)測NLR的變化比單次檢測更具意義，但研究間異質性較大，結論不一致，需進一步研究探索。一、白細胞計數與分類推薦意見?推薦意見1：白細胞計數及分類是感染性疾病重要且不可缺少的實驗室檢查項目，其簡單易得的特點使其在急診和基層醫(yī)療中具有重要意義。在大多數細菌感染中，白細胞的改變能在一定程度上反映療效與預后。（證據水平低，強推薦）?推薦意見2：白細胞分類計數衍生指標的臨床價值需進一步研究證實。（證據水平低，中推薦）?二、MDW定義：并非某種炎癥介質，而是通過體積、電導和光散射（VCS）技術，測量全血細胞中單核細胞體積總體均值周圍的離散度，可通過自動血液分析儀計算得出。?診斷效能：一項納入18個研究的薈萃分析[6]顯示，MDW診斷膿毒癥的靈敏度為0.84（95%CI：0.79~0.88），特異度為0.68（95%CI：0.60~0.75），ROC曲線下面積為0.85（95%CI：0.81~0.89）。其診斷效能較CRP、PCT等其他炎癥標志物無顯著優(yōu)勢，且臨界值受不同試劑及檢測方法影響。二、MDW優(yōu)勢與聯合應用：易獲得且成本低廉，具有顯著的衛(wèi)生經濟學優(yōu)勢。與qSOFA等臨床評分相結合，可有效提高膿毒癥的診斷效能。?推薦意見3：MDW可通過血常規(guī)檢測得出，方便快捷，建議將其作為臨床早期診斷膿毒癥的重要參考，但其診斷效能相對CRP、PCT等無顯著優(yōu)勢，且其臨界值受檢測技術影響較大。（證據水平高，強推薦）臨床上已廣泛開展的炎癥標志物03一、CRP本質與特性：是研究最深入的炎癥標志物，也是動物體內主要的急性期血漿蛋白。?作用機制?可在鈣離子輔助下與細菌及真菌細胞膜的重要組成部分磷酸膽堿（PCh）結合。?也可與某些細胞核成分結合。?結合后可通過識別C1q激活經典途徑補體，還可通過FcγRI和FcγRIIa受體引起吞噬細胞的吞噬反應。?是先天防御的第一道防線，在清除壞死、凋亡組織中發(fā)揮重要作用。一、CRP變化規(guī)律：急性感染6~8h后開始上升，24~48h達到高峰，感染得到有效控制后濃度快速下降，通常1周內可恢復正常。?在膿毒癥診斷中的表現?多項研究顯示可作為膿毒癥診斷的有效參考指標，已廣泛應用于臨床。?一項納入9個研究的薈萃分析顯示，CRP預測膿毒癥的ROC曲線下面積為0.73（95%CI：0.69~0.77），靈敏度為0.80（95%CI：0.63~0.90），特異度為0.61（95%CI：0.50~0.72）。?局限性：預測膿毒癥僅有中等程度效能，易受自身免疫性疾病、腫瘤等其他因素影響而升高，無法作為膿毒癥的獨立參考因素，需綜合其他臨床資料、炎癥指標等評價。一、CRP推薦意見4：CRP應納入可疑感染性疾病患者病情評估，以協助炎癥狀態(tài)判斷及膿毒癥診斷，但需結合患者臨床表現及其他化驗檢查結果綜合評估。（證據水平高，強推薦）二、PCT本質：是降鈣素的前體，于1975年首次被發(fā)現。?產生與分布?健康人：主要由甲狀腺C細胞產生，由降鈣素前原水解而來，在細胞內進一步分解為N端PCT、C端降鈣蛋白以及活性降鈣素，且不會進入血液，因此健康人血液中幾乎無法檢測到PCT。?感染狀態(tài)：1993年首次報道細菌感染患者血液中PCT水平顯著升高，在炎癥反應中，多個組織器官會合成并釋放PCT。二、PCT作用機制相關研究：內毒素通過與單核細胞和巨噬細胞上的TLR4結合，啟動促炎細胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的級聯反應，進而上調實質細胞中的PCT轉錄，起到放大炎癥的作用但PCT的釋放與其生物活性的具體機制尚未完全明確。?變化規(guī)律：在細菌感染引起的全身炎癥反應早期（2~3h）即可檢測到PCT升高，感染后12~24h達峰。二、PCT與CRP的對比及診斷價值?相同點：都是被廣泛應用的炎癥標志物。?不同點：PCT的升高多由細菌、真菌感染引起，病毒感染患者中PCT升高不明顯，因此針對細菌感染的特異度比CRP更強。?診斷效能：薈萃分析顯示，PCT預測膿毒癥的ROC曲線下面積為0.85（95%CI：0.82~0.88），靈敏度為0.80（95%CI：0.69~0.87），特異度為0.77（95%CI：0.60~0.88），其預測膿毒癥時效能強于CRP，可作為膿毒癥診斷的重要參考依據。二、PCT推薦意見?推薦意見5：PCT對細菌感染有較強的提示意義。但因其達峰時間較長，在早期診斷和治療決策中存在一定局限性，對懷疑有膿毒癥的成人患者，不建議使用PCT來決定何時開始抗感染治療。（證據水平高，強推薦）?推薦意見6：對初始診斷為膿毒癥且感染源已得到充分控制的成人患者，在最佳治療時間尚不清楚的情況下，建議使用PCT聯合臨床評估來決定何時停用抗菌藥物。（證據水平高，強推薦）三、SAA本質：一種急性時相蛋白。?誘導與作用：主要由脂多糖和細胞因子（例如IL-1、IL-6和TNF-α）誘導表達，在炎癥急性期其濃度上升約1000倍，起到促炎作用。?與其他標志物對比：相比CRP等炎癥標志物，在病毒感染、急性胰腺炎、免疫抑制狀態(tài)患者中效能更高。三、SAA在膿毒癥診斷中的表現?成人膿毒癥：目前相關研究較少，一篇納入36例患者的RCT研究顯示，SAA診斷膿毒癥的靈敏度和特異度分別為0.50和0.375，ROC曲線下面積為0.87。?新生兒膿毒癥：有較高價值，一項納入9個研究的薈萃分析顯示，其診斷新生兒膿毒癥的靈敏度為0.84（95%CI：0.80~0.87），特異度為0.89（95%CI：0.86~0.92），ROC曲線下面積為0.96（95%CI：0.94~0.98），效能較高。三、SAA推薦意見7：SAA在新生兒膿毒癥的診斷中有較高的價值。（證據水平高，高推薦）但目前尚無證據表明SAA在成人膿毒癥早期診斷中有實用價值。（證據水平低，低推薦）四、HBP本質與結構：是中性粒細胞來源的顆粒蛋白，結構包含222個氨基酸的單鏈蛋白，含有8個半胱氨酸殘基，在第100、114或145位天冬氨酸殘基上具有糖基化位點，結構類似于中性粒細胞彈性蛋白。?作用：可以激活單核細胞和巨噬細胞，具有顯著的殺菌活性、趨化特性及炎癥調節(jié)作用。四、HBP產生與濃度變化?來源：主要由PMN受外界刺激所釋放。?正常人：血中HBP含量很低，一般不超過10ng/mL。?感染時：部分細菌侵入血管內，菌體本身或細菌釋放的毒素等物質刺激中性粒細胞釋放HBP，導致血中HBP含量升高。一般感染時能達到20~30ng/mL，ICU中嚴重感染會更高，可能超過100ng/mL。?優(yōu)勢：相較于傳統檢驗指標，具有靈敏度高、特異度強、陽性/陰性檢出率高等優(yōu)點。在感染早期即可檢測出，急性細菌性感染時濃度高，病毒感染和非特異性炎癥時濃度低。四、HBP在膿毒癥診斷中的表現?有研究探討膿毒癥診斷前不同時間血清中HBP等5種炎性因子水平及診斷效能，發(fā)現當IL-6等細胞因子水平正?；蜉p微升高時，HBP水平顯著升高，且在膿毒癥發(fā)作前不同時間，HBP的ROC曲線下面積均高于其他四種細胞因子，表明HBP適合作為膿毒癥早期預測指標。?一項膿毒癥患者隊列研究顯示，膿毒性休克患者的HBP水平顯著高于非休克患者，提示HBP在膿毒癥的早期診斷及膿毒癥分級中具有重要意義。四、HBP推薦意見8：HBP在感染早期即可檢出，不同病原體感染檢測濃度不同，且與疾病嚴重程度密切相關，推薦HBP用于膿毒癥的早期診斷和嚴重程度評估。（證據水平中等，強推薦）IL系列04一、IL-1β產生來源：可由中樞神經系統產生，也可由病原體（細菌內毒素、病毒、真菌和寄生蟲抗原）和C5a補體誘導。?變化規(guī)律：通常在感染1h內開始產生，并在5~10h內達到峰值水平。?在膿毒癥中的作用：可能會引起發(fā)熱、血栓形成，促進炎癥細胞的外滲等。?局限性：半衰期非常短，其診斷價值受血樣采集時間的限制。一、IL-1β相關研究結果：一項納入70例膿毒性休克患者的隨機對照試驗顯示，研究開始時死亡組IL-1β的中位濃度顯著高于生存組，但死亡組和生存組之間IL-1β濃度差異在第1天和第10天并未持續(xù)。?推薦意見9：因IL-1β半衰期短，且無持續(xù)變化趨勢，不推薦使用IL-1β評估膿毒癥的預后。（證據水平低，低推薦）二、IL-6相關研究結果?2項RCT研究顯示，其中一項納入547例嚴重膿毒癥患者，127例診斷為急性腎損傷（AKI），AKI患者IL-6顯著升高，且IL-6每增加10倍，AKI的風險就會增加16%，血漿IL-6濃度升高可獨立預測嚴重膿毒癥患者AKI；另一項納入24例醫(yī)院獲得性肺炎的膿毒癥患者，對照組為20例無膿毒癥入院患者和20例健康志愿者，IL-6濃度顯著高于對照組。?一項多中心臨床試驗研究納入124例嚴重膿毒癥患者，評估多種生物標志物的基線濃度或變化對28d內全因死亡率的預測價值，結果顯示IL-6水平是單獨或與APACHEⅡ

或MOD評分結合時，預測嚴重膿毒癥患者臨床結果的強有力候選指標。二、IL-6推薦意見10：IL-6作為膿毒癥早期炎癥反應的重要促炎介質，其動態(tài)變化在炎癥激活和病情分層中具有潛在價值。（證據水平中等，強推薦）三、IL-8本質與產生：是一種趨化因子，由單核細胞、內皮細胞和中性粒細胞等多種細胞在受到內毒素或IL-1誘導時產生。?作用：刺激中性粒細胞釋放溶酶體酶，并增加它們對血管表面的黏附。?在膿毒癥患者中的表現：膿毒癥患者中檢測到IL-8的濃度增加。三、IL-8相關研究結果?一項RCT納入192例血管活性藥依賴的膿毒癥/膿毒性休克患者，結果顯示膿毒癥患者血漿IL-8水平與病情嚴重程度評分（APACHEⅡ）呈正相關，與器官功能衰竭天數呈負相關。IL-8水平≥220pg/mL與死亡之間的關聯具有統計學意義，但靈敏度和陰性預測值與兒童膿毒癥研究結果相比效果不佳，僅為74%，在兒童高達94%~95%。?一項觀察性研究納入172例膿毒癥/膿毒性休克患者，結果顯示發(fā)展為急性肺損傷的19例患者血清IL-8水平升高，提示IL-8與急性肺損傷的高風險顯著相關。然而，在多變量模型中，IL-8的預測值對調整不夠穩(wěn)健，需要進一步研究以確認IL-8是顯著可靠的預測因子。三、IL-8推薦意見11：對于膿毒癥/膿毒性休克患者，不推薦將IL-8常規(guī)用于其早期診斷與預后評估。（證據水平低，低推薦）四、IL-10基本特性產生細胞：由T細胞和巨噬細胞產生。生物學特性：屬于多效細胞因子，具有抗炎和免疫抑制的特性。與膿毒癥的關聯：在膿毒癥患者的血液中可檢測到循環(huán)的IL-10，且其濃度升高與不良臨床結果相關。四、IL-10相關研究結果一項隨機對照試驗（RCT）[44]的具體情況如下：研究對象：納入38例膿毒癥患者，同時設置20例非膿毒癥患者作為對照組。膿毒癥患者年齡在19-94歲之間，平均年齡為（57±19）歲；ICU入住時間為3-56天，平均（7.2±7.5）天。分組方式：根據28天生存情況，將膿毒癥患者分為生存組（12例）和死亡組（26例）。研究結論：膿毒癥組在24、48、72小時的IL-10水平均高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.01），且隨時間延長呈逐漸上升趨勢（P<0.05）。膿毒癥死亡組在各時間點的IL-10水平明顯高于生存組（P<0.01），且死亡組的IL-10水平隨時間延長呈上升趨勢（P<0.05）。四、IL-10推薦意見12：血清IL-10濃度可用于評價膿毒癥患者疾病嚴重程度及預后，但仍需進一步研究加以支持。（證據水平低，低推薦）具有潛在應用價值的炎癥標志物05一、PSEP基本特性別名：sCD14-ST，是跨膜蛋白CD14的N端殘基可溶性形式，分子量約13kDa。來源：CD14廣泛分布于巨噬細胞、單核細胞、粒細胞等免疫細胞表面，在炎癥反應中被組織蛋白酶D水解后，釋放PSEP至血漿并可被檢測。生物學功能CD14的核心作用是識別革蘭陰性桿菌表面的脂多糖，進而激活機體固有免疫反應；PSEP作為其水解產物，可反映這一炎癥激活過程。一、PSEP臨床研究證據診斷優(yōu)勢：相比CRP、PCT等傳統炎癥標志物，在膿毒癥/膿毒性休克診斷中特異度更高。薈萃分析數據：診斷膿毒癥的ROC曲線下面積為0.88（95%CI：0.84~0.90），靈敏度0.83（95%CI：0.77~0.88），特異度0.78（95%CI：0.72~0.83）。當前局限性檢測未普及，缺乏標準化方法?，F有研究存在異質性高、樣本量小等問題，臨床應用證據不充分，檢測手段需進一步優(yōu)化。一、PSEP推薦意見13盡管PSEP有較高潛在價值及應用前景，但目前研究的異質性較高、樣本量有限、檢測方法尚未普及，目前尚無將PSEP應用于臨床膿毒癥/膿毒性休克診斷的條件。(證據水平中等，中推薦)二、CD64基本特性別名：Fc受體1，是IgG重鏈的Fc部分的高親和力受體。表達特點：機體受到促炎介質刺激后，其表達會在4~6h內迅速上調。免疫作用：在先天免疫以及適應性免疫方面均發(fā)揮重要作用。二、CD64臨床研究證據診斷價值：有系統回顧分析顯示，CD64可以作為診斷膿毒癥較為敏感和特異的工具。薈萃分析數據：多項研究顯示，CD64診斷膿毒癥的靈敏度為0.76（95%CI：0.73~0.78），特異度為0.85（95%CI：0.82~0.87），ROC曲線下面積為0.96（95%CI：0.90~1.00），其對膿毒癥診斷的靈敏度和特異度優(yōu)于CRP、PCT等傳統炎癥標志物。局限性：研究間存在顯著異質性，不同研究采用了不同的檢測方法和臨界值。不應單獨使用CD64診斷膿毒癥，需結合臨床和其他檢測結果。雖在細菌性膿毒癥診斷中表現較好，但在真菌性和病毒性膿毒癥中的作用仍需進一步評估。聯合應用：多項研究將CD64與其他炎癥標志物（如CRP、PCT、可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1等）聯合應用于膿毒癥診斷，結果顯示聯合使用比單獨應用CD64提高了診斷的靈敏度及特異度。二、CD64推薦意見14CD64在細菌性膿毒癥的診斷中有較高的潛在價值，但目前缺乏公認的檢測方法及臨界值，且其在其他病原導致的膿毒癥中價值未定。(證據水平高，中推薦)三、sTREM-1基本特性與作用機制來源：sTREM-1是髓系細胞表面觸發(fā)受體（TREM-1）的可溶性形式，由金屬蛋白酶切割形成，分子量為17kDa。表達背景：TREM-1屬于免疫球蛋白超家族跨膜糖蛋白，在中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等髓系細胞表面表達，可放大Toll樣受體介導的炎癥反應，在先天免疫中起重要作用。臨床意義：當機體發(fā)生感染時，sTREM-1在血清和體液中的水平升高，可作為炎癥反應的標志物，常用于評估膿毒癥嚴重程度和預測患者預后。三、sTREM-1臨床研究證據細菌感染評估：Meta分析顯示，sTREM-1是細菌感染的可靠生物標志物，總體靈敏度為0.82（95%CI：0.68~0.90），特異度為0.86（95%CI：0.77~0.91）。膿毒癥診斷爭議：支持觀點：部分臨床研究顯示，sTREM-1水平是早期診斷膿毒癥的指標，診斷價值優(yōu)于CRP和PCT，可能是最佳標志物。例如，一項研究顯示，以60ng/mL為臨界值時，其診斷靈敏度為96%（95%CI：92%~100%），特異度為89%（95%CI：82%~95%）。反對觀點：部分研究認為，單獨應用sTREM-1對膿毒癥的診斷沒有顯著優(yōu)勢。病情評估：在膿毒癥和膿毒性休克中，高sTREM-1水平與疾病嚴重程度相關。三、sTREM-1推薦意見15sTREM-1在早期診斷膿毒癥診斷中可能具有重要價值，免疫印跡法可短時間內獲得結果，但仍需更多大規(guī)模RCT研究驗證，未來可考慮將其納入膿毒癥常規(guī)檢測項目。(證據水平中等，中推薦)四、其他新型炎癥標志物研究背景與現狀目前膿毒癥、膿毒性休克的診斷主要依賴臨床判斷，CRP和PCT是臨床廣泛應用的參考指標。新型炎癥標志物的研究是臨床熱點，近年來發(fā)現了多種相關標志物，但多數尚未經過大規(guī)模臨床研究，應用于臨床的極少。四、其他新型炎癥標志物當前局限性研究群體異質性大：膿毒癥及膿毒性休克患者的人口統計學、基礎疾病、感染部位及病原體各不相同，導致研究結果差異較大。缺乏大規(guī)模臨床研究：除CRP、PCT外，多數新型標志物缺乏大規(guī)模研究支持，部分僅針對特定人群（如inter-alphainhibitorproteins僅在新生兒中研究）或特定疾?。ㄈ鏿ancreaticstoneprotein僅在心臟手術后患者中研究），缺乏推廣至膿毒癥及膿毒性休克患者的證據。作用機制未明確：膿毒癥病理生理過程復雜，多數新型標志物在疾病發(fā)生發(fā)展中的具體作用仍存在未解之謎。四、其他新型炎癥標志物研究意義急診在膿毒癥早期檢測和啟動治療中起關鍵作