NSCLC治療前沿：PD-(L)1和VEGF抑制劑的市場表現(xiàn)與臨床應(yīng)用非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作為肺癌中最常見的類型，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)均居高不下，對人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。隨著醫(yī)學(xué)科技的飛速發(fā)展，尤其是在精準(zhǔn)醫(yī)療和免疫療法領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，NSCLC的治療策略正經(jīng)歷著前所未有的變革。本文基于摩熵咨詢發(fā)布的《市場研究專題報(bào)告——非小細(xì)胞肺癌藥物》部分內(nèi)容，旨在全面梳理NSCLC治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，特別是PD-(L)1抑制劑和VEGF抑制劑等關(guān)鍵藥物在NSCLC中的應(yīng)用與市場表現(xiàn)，以期為臨床醫(yī)生、研究者及政策制定者提供有價值的參考信息。一、PD-(L)1抑制劑在NSCLC中的應(yīng)用與市場表現(xiàn)無驅(qū)動基因的NSCLC治療：免疫療法成為首選NSCLC按病理分型可分為鱗狀和非鱗狀，有確切驅(qū)動基因時優(yōu)先使用靶向治療藥物。針對無驅(qū)動基因，首推免疫療法。診療指南推薦的一線療法單藥為帕博利珠單抗和阿替利珠單抗（非鱗和鱗癌都適用）、PD-(L)1聯(lián)合化療、貝伐珠單抗聯(lián)合化療+貝伐珠維持治療。IV期無驅(qū)動基因突變的非鱗NSCLC（2024版CSCO）診療指南：（1）將“納武利尤單抗+伊匹木單抗（限PD-L1≥1%）”、“納武利尤單抗+伊匹木單抗和2周期培美曲塞+鉑類”降級為晚期一線治療Ⅲ級推薦；（2）新增“特瑞普利單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療”為圍手術(shù)期治療Ⅰ級推薦；（3）新增“帕博利珠單抗、替雷利珠單抗或卡瑞利珠單抗+含鉑化療新輔助治療+輔助治療”為圍手術(shù)期治療Ⅱ級推薦；（4）新增“度伐利尤單抗或納武利尤單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療”為圍手術(shù)期治療Ⅲ級推薦鱗癌多為中央型，易于出血，因此抗血管生成藥物貝伐珠單抗是禁忌，化療藥物也不推薦使用培美曲塞。鱗癌治療選擇有限，整體預(yù)后劣于非鱗癌。但鱗癌患者的PD-L1陽性比例顯著高于非鱗癌，鱗癌患者接受免疫治療可能具有更好的獲益。IV期無驅(qū)動基因突變的鱗狀NSCLC（2024版CSCO）診療指南：在一線治療方面，如果患者的一般狀況較好（PS=0-1），I級推薦有（1）帕博利珠單抗單藥(限PD-L1TPS≥50%，PD-LITPS1%~49%)；（2）阿替利珠單抗（限PD-L1TC≥50%或IC>10%）；（3）紫杉醇+鉑類聯(lián)合帕博利珠/卡瑞利珠/舒格利/派安普利單抗；（4）紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類聯(lián)合替雷利珠單抗；（5）白蛋白紫杉醇+鉑類聯(lián)合斯魯利單抗；（6）吉西他濱+鉑類聯(lián)合信迪利單抗；（7）含順鉑或卡鉑雙藥方案:順鉑/卡鉑聯(lián)合吉西他濱或多西他賽或紫杉醇或脂質(zhì)體紫杉醇或紫杉醇聚合物膠束；（8）含奈達(dá)鉑雙藥方案:奈達(dá)鉑+多西他賽。如果患者的一般狀況較差（PS=2），推薦單藥化療，可以包括吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱或多西他賽等藥物。在二線治療方面，如果患者的一般狀況較好（PS=0-2），首選納武利尤單抗和替雷利珠單抗這兩種免疫治療藥物。多西他賽也是一個可選的治療方案。作為二線治療的備選方案，可以考慮帕博利珠單抗，但其使用受限于PD-L1的表達(dá)水平（TPS≥1%），以及阿替利珠單抗。其他可選藥物包括吉西他濱、長春瑞濱和阿法替尼（特別是不適合化療及免疫治療的患者）。在三線治療方面，對于PS=0-2的患者，可以考慮納武利尤單抗和多西他賽這兩種藥物。另外，對于外周型鱗癌的患者，安羅替尼也是一個可選的治療方案。PD-(L)1國內(nèi)整體銷售額突破210億元，百濟(jì)神州和信達(dá)生物名列前茅摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，自2018年首款PD-(L)1在國內(nèi)上市以來，截止2023年底，已有15款PD-(L)1相繼獲批上市，銷售額一路高歌猛進(jìn)，從2019年57億元增長至2023年211億元。增長的主要原因在于：1）顯著的臨床療效；2）廣泛的適應(yīng)癥范圍，肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等多種腫瘤適應(yīng)癥都已獲批上市。從2023年國內(nèi)銷售額競爭格局來看，在激烈的市場競爭中，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗以45億元的銷售成績市占率第一（21%），信達(dá)生物的信迪利單抗以40億元的銷售額排名第二，市占率為19%，排名第三的為默沙東的帕博利珠單抗，32億元（15%），未納入醫(yī)保能有這么好的成績在于帕博利珠單抗先發(fā)優(yōu)勢，廣泛獲批的適應(yīng)癥和默沙東超強(qiáng)的銷售能力。值得一提的是，PD-1四小龍中最晚上市的替雷利珠單抗一路逆襲，進(jìn)入醫(yī)保后更是“以價換量”成效突出。目前，替雷利珠單抗三大NSCLC適應(yīng)癥已全面納入醫(yī)保，成為唯一實(shí)現(xiàn)晚期NSCLC醫(yī)保全程覆蓋的PD-(L)1抗體。二、VEGF抑制劑在NSCLC中的應(yīng)用與市場前景（1）貝伐珠單抗12個廠家競爭，齊魯制藥拔得頭籌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑是一類通過阻斷腫瘤血管生成進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)展的藥物。代表藥物為貝伐珠單抗和安羅替尼。貝伐珠單抗（Avastin）是羅氏旗下基因泰克開發(fā)的VEGF單抗，是全球第一款抗腫瘤血管生成藥物，2010年首次在國內(nèi)上市，目前已獲批結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個實(shí)體瘤適應(yīng)癥。其國內(nèi)的專利于2018年到期。由于大量生物類似藥的上市，整體貝伐珠單抗的銷售額近幾年仍在快速增長，從2019年42億元增長到2023年111億元。從2023年國內(nèi)貝伐珠單抗的競爭格局來看，目前有11款生物類似藥上市，齊魯制藥以54億元的銷售額拔得頭籌，市占率近50%；羅氏銷售額跌到了19億元，市占率17%；信達(dá)生物銷售額為17億元（15%），排名第三。貝伐珠單抗的原研藥為羅氏的安維汀（Avastin），于2004年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期結(jié)直腸癌，之后不斷拓展多個實(shí)體瘤適應(yīng)癥，在全球上百個國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)。安維汀自上市以來經(jīng)常進(jìn)入全球暢銷藥品TOP10榜單，銷售額一直保持穩(wěn)定，體量在68億美元左右。不過，隨著專利懸崖的到來（中國、歐洲和美國的專利于2018年-2019年到期），以及各國藥企的貝伐珠單抗類似藥圍獵下，安維汀的全球銷售額從2019年的74.9億美元下滑至2022年的22億美元，銷量一下子跌回到十幾年前。眾多玩家的生物類似藥輪番上陣，導(dǎo)致羅氏的市場份額被逐漸瓜分，從輝煌走向衰落。齊魯制藥摘得國產(chǎn)首個貝伐珠單抗生物類似藥，并在2023年實(shí)現(xiàn)銷售額54億元，市場占比近50%，大幅超越羅氏（17%），取得榜首。齊魯制藥之所以能取勝，一方面在于搶占了市場先發(fā)優(yōu)勢；另一方面，還要?dú)w功于價格優(yōu)勢，憑借不到原研80%的價格優(yōu)勢，讓齊魯制藥的安可達(dá)得以快速入院，實(shí)現(xiàn)放量增長。（2）安羅替尼多靶點(diǎn)抗腫瘤血管生成，銷售峰值達(dá)46億，2023年銷售額仍有38億元安羅替尼是正大天晴研發(fā)的一款小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），它能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長。于2018年在國內(nèi)獲批上市，目前已獲批三個適應(yīng)癥：三線晚期非小細(xì)胞肺癌、晚期軟組織肉瘤、三線晚期小細(xì)胞肺癌。憑借正大天晴優(yōu)秀的銷售能力，以及安羅替尼在2018年即被納入國家醫(yī)保目錄，加之其治療無需基因檢測，相較于需伴隨診斷的同類藥物，使用上更顯便捷等多重優(yōu)勢，使得安羅替尼在市場上備受青睞，并取得了不俗的銷售成績。2019年銷售額達(dá)25.63億元，2019年達(dá)到峰值45.87億元，2022年由于醫(yī)保談判降價42%使得銷售額下滑。結(jié)語：