腎內(nèi)科醫(yī)師晉升副主任醫(yī)師高職稱病例分析專題報告Xa因子抑制劑誘發(fā)原發(fā)性膜性腎病患者靜脈血栓病例分析摘要臨床上明顯的靜脈血栓栓塞(VTE)在膜性腎病患者中發(fā)生的比例大約為7%。低白蛋白血癥是VTE的獨立危險因素，血白蛋白水平越低，VTE風險就越高。腎病綜合征預防血栓的最佳抗凝療法尚未得到證實，但新型口服抗凝藥物已成為有吸引力的一個選擇。在此，我們記錄了一個被診斷為抗磷脂酶A2受體抗體陽性膜性腎病及復發(fā)性靜脈血栓栓塞癥的病人，給其特定量阿哌沙班作為治療方案。阿哌沙班（一種Xa因子的抑制劑）治療VTE的效果并不比華法林差。但，由于阿哌沙班需要與蛋白質(zhì)高度結(jié)合，低白蛋白血癥患者、腎病綜合征患者的藥代動力學和藥效學可能會受到影響。關鍵詞：腎小球腎炎膜性腎病靜脈血栓栓塞癥/病因血清白蛋白分析引言在美國，膜性腎病的發(fā)病率為每年12/百萬，70-80%的患者存在針對足細胞抗原磷脂酶A2受體(PLA2R)的IgG4抗體。臨床上，明顯的靜脈血栓栓塞（發(fā)生于7.2%的患者）是一種危及生命的并發(fā)癥，當機體的血清白蛋白水平低于2.8g/dL時，靜脈血栓栓塞風險得到顯著升高?？诜鼓齽?DOACs)是否為預防和治療腎病綜合征的最佳抗凝方案，目前仍有待證實。阿哌沙班(Apixaban)的療效在普通VTE患者中得到了驗證，但在腎病綜合征患者中尚未得到很好的研究。由于其與蛋白結(jié)合的性質(zhì)，阿哌沙班的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)可能受低蛋白血癥影響而產(chǎn)生改變。在此，我們展示一個個案：一名抗PLA2R抗體陽性膜性腎病患者服用阿哌沙班而致使靜脈血栓栓塞復發(fā)的例子。個案報道一名健康的51歲白人男性，因新發(fā)頭痛、雙下肢水腫而就診，就診時血壓為220/120mmHg，影像學檢查提示左腘深靜脈有急性血栓形成，該血栓延伸至股靜脈、髂外靜脈和下腔靜脈。CT斷層掃描顯示存在包括右肺主動脈在內(nèi)的雙側(cè)肺栓塞。在接受肝素治療后，他又接受了機械血栓切除術(shù)和為期4天的導管溶栓治療，并行髂靜脈支架置換術(shù)（因為合并髂靜脈受壓綜合征）。出院后，繼續(xù)服用阿哌沙班2.5mg/次，2次/天。6周后超聲復查結(jié)果顯示陳舊性深靜脈血栓形成，左股總靜脈及髂外靜脈部分再通，靜脈內(nèi)瘺未閉。之后，患者在短時間內(nèi)病情惡化，出現(xiàn)雙下肢水腫和陰囊腫脹。CT靜脈造影顯示左側(cè)髂外靜脈、股靜脈和靜脈內(nèi)血栓形成，血栓從腎靜脈下延伸至肝內(nèi)靜脈。醫(yī)師將其抗凝治療方案替換為磺達肝素，并把患者轉(zhuǎn)入血管外科。對該患者進行進一步檢查后發(fā)現(xiàn)，該患者血清白蛋白為2.1g/dL，尿蛋白+++，尿蛋白肌酐比值(UPCR)為13.0g/g。該患者因為重復導管溶栓治療而入院，入院時肌酐為0.88mg/dL，尿沉渣顯示卵形脂肪體和脂肪鑄型，總膽固醇為301mg/dL，ANA、HIV、乙肝、丙肝、RPR均為陰性，補體C3、C4均在正常范圍內(nèi)，糖化血紅蛋白為5.3%，血清蛋白免疫固定電泳結(jié)果為陰性。PLA2R抗體滴度出院時待定。該患者接受了利尿劑、血管緊張素II受體阻滯劑和他汀類藥物的治療。由于近期在服用抗凝、溶栓藥物，腎活檢被推遲。醫(yī)生給予其阿哌沙班5mg/次2次/天（從血液檢查結(jié)果來看，之前阿哌沙班的血藥濃度未達到治療標準），直到出院。兩周后，該患者的血清白蛋白為2.0g/dL,尿蛋白肌酐比值（UPCR）仍高于13.6g/g。PLA2R抗體滴度升高至424RU/mL(參考值>19RU/mL:陽性)。前列腺特異性抗原為1.63ng/mL(參考范圍0-4.0ng/mL)，結(jié)腸鏡檢無明顯差異。被診斷為患有特發(fā)性膜性腎病(iMN)，并開始了為期6個月的周期交替性接受皮質(zhì)類固醇治療、口服環(huán)磷酰胺的療程，同時繼續(xù)服用阿哌沙班5mg/次，2次/天。5個月后，患者血壓狀況、水腫情況都有所改善，UPCR降至5.0g/g。重復PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰（<2RU/mL），但血清白蛋白仍然很低(2.6g/dL)。此后不久，他的左腿腫脹程度變得更重，d-二聚體升高至2345ng/mL(正常<230ng/mL)。多普勒超聲顯示：左股中下段出現(xiàn)新發(fā)DVT，股骨近端下肢DVT由慢性期轉(zhuǎn)為急性期。據(jù)病人所述，他堅持按時按量服用了阿哌沙班。但阿哌沙班血漿濃度的峰值(4-h)依然降低到50.4ng/mL[預測中位最大血漿濃度(Cmax):132ng/mL(90%CI125.2139.3ng/mL)]。因此，醫(yī)師建議患者停用阿哌沙班，重新開始使用磺達肝素。之后，患者無進一步VTE，血清白蛋白有所改善（3.3g/dL）。PLA2R為陰性，總膽固醇為121mg/dL。蛋白尿為7.1g/g。醫(yī)生讓其暫?？鼓委熞赃M行腎活檢。腎活檢病理示：III期膜性腎小球病變伴局灶性和節(jié)段性腎小球瘢痕，輕度腎小管間質(zhì)瘢痕。患者接受了靜脈利妥昔單抗的注射。一年后UPCR為4.3g/g。血清白蛋白仍高于3g/dL，患者不愿意停止抗凝治療，繼續(xù)服用磺達肝素。討論2012年腎臟疾病:改善全球預后(KDIGO)指南建議，當血清白蛋白低于2.5g/dL，且伴有血栓形成風險(2C級)時，應考慮對腎病綜合征患者使用華法林。

遵循KDIGO指南的研究表明，與其他腎小球疾病相比，iMN具有最高的VTE風險，診斷時血清白蛋白水平與風險呈負相關。最終，患者和醫(yī)師必須一起權(quán)衡出血風險水平與抗凝治療的潛在益處。盡管近期有一些相關的成功案例的報道，但根據(jù)KDIGO指南，由于“沒有足夠的經(jīng)驗”，并不建議用抗凝劑對腎病綜合征潛在VTE作預防性治療。在一般人群中，抗凝血劑對VTE預防效果不劣于華法林，且抗凝劑更不易導致顱內(nèi)出血。對于CKD患者，作為非瓣膜性房顫治療的一部分，利伐沙班在預防卒中發(fā)作(0vs25)、DVTs(0vs5)和大出血(2vs8)方面優(yōu)于華法林?？鼓齽┻€不受進食影響，起效迅速，不需要反復監(jiān)測，對患者和提供者來說是一個有吸引力的選擇。但需注意，達比加群和利伐沙班也許會增加消化道大出血的可能。抗凝劑治療低白蛋白血癥的藥代動力學/藥效學、安全性和有效性尚不明確。只有35%的達比加群需要與血漿蛋白結(jié)合,而85%的阿哌沙班與利伐沙班需要與血漿蛋白結(jié)合，具體見表1，如下。表1由于藥物活性成分是藥物的未結(jié)合部分,因此先前的假設是，低蛋白狀態(tài)(如腎病綜合征)可能由于結(jié)合位點的減少而使藥物毒性增加。我們使用液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜法(Labcorp,Burlington,NC,USA)測定了患者s4-h總阿哌沙班濃度(結(jié)合組分和非結(jié)合組分)。盡管患者自訴堅持服用阿哌沙班5mg/次，2次/天，但患者血藥峰濃度的低于預期，僅為50.4ng/mL。根據(jù)AMPLIFY靜脈血栓栓塞治療試驗，接受5mgBID劑量的患者的中位血藥峰濃度應為132ng/mL(90%CI125.2-139.3ng/mL)。值得注意的是，藥物的未結(jié)合部分被代謝，之后被消除，而蛋白結(jié)合部分作為一個倉庫，緩慢地釋放藥物。因此，血漿蛋白的濃度也會影響藥物的代謝、清除和生物半衰期?？紤]到患者的低白蛋白血癥，我們假設剛開始較高比例的未結(jié)合藥物被自由代謝和排泄，因此，與蛋白結(jié)合部分的藥物釋放得到加速，進而半衰期縮短，最終導致濃度低于預防血栓所需的閾值，12小時的劑量間隔，可能也加速了血栓的復發(fā)。阿哌沙班通過混合功能氧化酶、細胞色素P4503A4/5(CPY3A4/5)，被o-去甲基化和羥基化為非活性代謝物，并通過p-糖蛋白(P-gp)多藥轉(zhuǎn)運蛋白跨細胞膜轉(zhuǎn)運。

影響CYP3A4/5和P-gp活性的藥物也可能改變阿哌沙班的濃度、出血風險和療效?；颊邲]有服用任何具有雙CYP3A4和P-gp抑制劑或誘導劑性質(zhì)的藥物，這些藥物會顯著改變阿哌沙班的PK譜。

在他再次復發(fā)DVT后，病人轉(zhuǎn)而使用磺達肝素?；沁_肝素是一種合成的五糖因子Xa抑制劑，每天皮下注射一次。其與Xa因子直接抑制劑不同，但與肝素相似，磺達肝素通過抗凝血酶III間接起作用?；沁_肝素在人血漿中與抗凝血酶III高度特異性結(jié)合，