自身免疫性疾病的“幕后黑手”：細(xì)胞因子復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)機(jī)制01、引言自身免疫性疾病是一類異質(zhì)性強(qiáng)的免疫介導(dǎo)性疾病，發(fā)病機(jī)制源于細(xì)胞因子的異常表達(dá)。眾所周知，細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，在免疫細(xì)胞的發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)和免疫效應(yīng)功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。正如一句歌詞所說：“Thereain’tnogoodguys,thereain’tnobadguys.”（沒有絕對的好人，也沒有絕對的壞人），用“促炎細(xì)胞因子誘發(fā)自免疾病，而調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子抑制自免疾病”這種觀點(diǎn)解釋自免疾病的潛在機(jī)制過于簡單。細(xì)胞因子通過復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)調(diào)控炎癥及炎癥反應(yīng)，并且在自免疾病的不同發(fā)展時期，細(xì)胞因子會發(fā)揮不同的作用。因此，深入理解細(xì)胞因子的調(diào)控機(jī)制，將有助于更精準(zhǔn)地識別藥物介導(dǎo)的炎癥，并改善自免疾病的治療效果。義翹神州擁有近千種細(xì)胞因子產(chǎn)品，涵蓋白介素、生長因子、干擾素、TNF家族因子，有科研級、GMP級供選擇。產(chǎn)品多次被高因子期刊引用，支持50余種自免疾病的科學(xué)研究，如靶向藥物開發(fā)、生物標(biāo)志物研究、分子機(jī)制研究等。02、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎10個關(guān)鍵致病細(xì)胞因子類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RheumatoidArthritis,RA）是一種慢性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎癥并伴有劇烈疼痛，會導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和活動受限。RA是一種致殘率較高的炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。細(xì)胞因子在RA的炎癥啟動及組織損傷過程中扮演關(guān)鍵角色。比如IL-6和TNF-α是RA炎癥的啟動因子，IL-17、IL-23、GM-CSF等在維持慢性炎癥和組織破壞方面起重要作用，而IL-1β、IL-18、IL-33等能夠放大局部損傷。下表匯總了RA疾病相關(guān)的10個關(guān)鍵細(xì)胞因子。細(xì)胞因子作用機(jī)制在RA中的作用應(yīng)用TNF-α激活NF-kB和MAPK通路，促進(jìn)IL-6、IL-1β等分泌，誘導(dǎo)滑膜炎癥和血管生成滑膜液和血清中表達(dá)與疾病活動度、關(guān)節(jié)破壞正相關(guān)英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗IL-6激活JAK/STAT3通路，誘導(dǎo)Th17分化，抑制Treg功能，協(xié)同TNF-α促進(jìn)破骨細(xì)胞和VEGF生成與RA患者骨侵蝕、心血管并發(fā)癥風(fēng)險正相關(guān)?；こ衫w維細(xì)胞和B細(xì)胞是RA中IL-6的主要來源托珠單抗IL-17A激活成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-6、GM-CSF、MMPs和RANKL表達(dá)，協(xié)同TNF-α增強(qiáng)滑膜炎癥，促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集和破骨細(xì)胞分化與關(guān)節(jié)破壞正相關(guān)，參與早期滑膜炎向慢性骨侵蝕進(jìn)展Turenkibart（Ⅱ）、JNJ-63823539（Ⅰ）IL-23促進(jìn)IL-17、TNF-α、GM-CSF分泌，激活I(lǐng)LC3，促進(jìn)炎癥反應(yīng)滑膜中表達(dá)升高，參與炎癥維持GM-CSF激活單核細(xì)胞向促炎型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集，維持慢性炎癥血清、滑膜液和骨髓中表達(dá)升高，與關(guān)節(jié)內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤和骨侵蝕密切相關(guān)Namilumab（Ⅱ）IL-1β激活NF-kB通路，促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞增殖和破骨細(xì)胞生成滑膜液中表達(dá)升高，與TNF-α協(xié)同放大炎癥反應(yīng)Lutikizumab（Ⅲ）IL-18協(xié)同IL-12促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，促進(jìn)骨侵蝕滑膜中表達(dá)與TNF-α、IL-1β正相關(guān)，與疾病活動度和骨破壞相關(guān)IL-33激活NF-kB和MAPK通路，激活I(lǐng)LC2和Th2細(xì)胞分泌GM-CSF、IL-13，參與慢性炎癥血清和滑膜中表達(dá)升高，與骨侵蝕和間質(zhì)性肺病相關(guān)抗ST2抗體在動物模型中有效，未進(jìn)入臨床IL-7促進(jìn)Th17增殖和存活，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)RANKL敏感性血清和滑膜中表達(dá)升高，與Th17細(xì)胞數(shù)量和疾病活動度正相關(guān)IL-21促進(jìn)B細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換和漿細(xì)胞分化，增強(qiáng)Th17細(xì)胞功能，抑制Treg細(xì)胞，維持自身免疫反應(yīng)IL-21水平與自身抗體滴度和關(guān)節(jié)炎癥相關(guān)注：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示臨床研究進(jìn)展階段。03、IBD發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞因子與靶向治療炎癥性腸?。↖nflammatoryboweldisease,IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD），屬于慢性、復(fù)發(fā)性的胃腸道炎癥性疾病。腸道細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂與IBD關(guān)系密切。正常生理狀態(tài)下，促炎細(xì)胞因子（如IFN-γ）促進(jìn)先天免疫細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性，保護(hù)腸道免受病原體感染?？寡准?xì)胞因子IL-10和TGF-β控制Treg細(xì)胞的激活和擴(kuò)增，預(yù)防腸道中的過度炎癥反應(yīng)。在IBD發(fā)病過程中，白細(xì)胞介素導(dǎo)致腸道損傷，加劇炎癥反應(yīng)。IL-1β與TNF-α和IL-6協(xié)同作用，誘導(dǎo)IBD炎癥。在CD患者中IL-6水平升高，與臨床疾病活動、復(fù)發(fā)頻率和炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)。在IBD患者的早期發(fā)病過程中，IL-10R亞單位基因的突變與腸道炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)。IL-12在慢性炎癥性疾病中發(fā)揮作用。IL-23促進(jìn)和影響Th17細(xì)胞反應(yīng)并促進(jìn)腸道炎癥。與健康對照組相比，IBD患者的腸黏膜和固有層中IL-17、IL-23水平升高。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F缺陷對腸炎具有保護(hù)作用。TNF是IBD發(fā)病機(jī)制中的促炎細(xì)胞因子，刺激急性期反應(yīng)，促進(jìn)IL-1和IL-6分泌，表達(dá)水平與CD患者的臨床疾病活動性相關(guān)。TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，在IBD患者中水平也升高。TL1A結(jié)合DR3，促進(jìn)IL-4、IL-12和IL-23的產(chǎn)生，并通過Th1、Th2和Th17細(xì)胞增加DR3的表達(dá)，促進(jìn)炎癥。IBD的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi:10.2147/JIR.S353038）IBD免疫學(xué)分子機(jī)制不斷發(fā)展，為IBD治療提供新的策略和思路，新型抗體或抑制劑、聯(lián)合治療方案、多因子阻斷劑有望打破IBD治療瓶頸。Risankizumab是FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療中重度CD患者的選擇性IL-23p19抑制性抗體。其他靶向IL-23p19的單克隆抗體還有Guselkumab、Brazikumab、Mirikizumab，有的已獲批CD適應(yīng)癥，正在開展UC患者的臨床研究。Olamkicept是一種選擇性靶向IL-6反式信號傳導(dǎo)的Fc融合蛋白，涉及16名IBD患者的開放標(biāo)簽2a期研究中，19%的患者獲得了臨床緩解，44%的患者出現(xiàn)臨床響應(yīng)。Spesolimab是靶向IL-36R的新型人源化抗體，已于2022年獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個用于治療成人全身性膿皰型銀屑病的藥物，目前在中重度UC患者的臨床研究中具有良好的耐受性，但未達(dá)到療效終點(diǎn)。04銀屑病與免疫失調(diào)銀屑?。≒soriasis,Ps），俗稱“牛皮癬”，屬于慢性自免疾病，主要表現(xiàn)為皮膚細(xì)胞過度增殖和免疫系統(tǒng)異常激活，導(dǎo)致皮膚上出現(xiàn)增厚、發(fā)紅、帶有鱗屑的斑塊，分為尋常型、膿皰型、紅皮病型、關(guān)節(jié)病型4種類型。銀屑病屬于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)疾病，Th1、Th17、Th22等相關(guān)通路的過度激活及先天炎癥通路激活參與Ps的發(fā)生發(fā)展。TNF-α是啟動Ps下游炎癥信號的細(xì)胞因子，與IFN-γ協(xié)同作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子和炎癥黏附分子。IL-23是調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞存活和致病潛力的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)IL-17表達(dá)。IL-17調(diào)節(jié)不同病原體的免疫反應(yīng)和組織修復(fù)過程，并通過誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子加劇炎癥。Ps相關(guān)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及治療靶點(diǎn)（源自文獻(xiàn)：doi:10.1007/s12016-024-08991-7）05細(xì)胞因子與其他免疫疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SystemicLupusErythematosus,SLE）其特征是全身性炎癥和針對細(xì)胞核成分的自身抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致組織和器官損傷。女性患病率顯著高于男性。該疾病的病因與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，其中多種細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素）在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。IL-10與其他細(xì)胞因子的失衡可能導(dǎo)致SLE患者出現(xiàn)免疫失調(diào)和慢性炎癥。某些SLE患者體內(nèi)IL-17水平升高，可導(dǎo)致組織損傷。同樣INF-α表達(dá)升高，與疾病活動度相關(guān)。多發(fā)性硬化癥（MultipleSclerosis,MS）特征是免疫系統(tǒng)攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘，引發(fā)炎癥、脫髓鞘和神經(jīng)退行性變?；颊叱１憩F(xiàn)為疲勞、運(yùn)動障礙和認(rèn)知功能下降等癥狀。IL-12和IL-23在MS的自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和脫髓鞘。IL-17會導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥中的髓鞘破壞。在MS中，促炎細(xì)胞因子（如IL-2、IL-6、IL-12和IL-17）與IL-10等抗炎細(xì)胞因子之間往往存在失衡。1型糖尿?。═ype1diabetes,T1D）特征是胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致胰島素絕對缺乏和血糖水平失調(diào)。IL-1與β細(xì)胞受損相關(guān)，是T1D進(jìn)展的核心因素。IL-6刺激免疫反應(yīng)，參與β細(xì)胞的自身免疫性破壞。IL-10是研究人員重點(diǎn)研究的細(xì)胞因子之一。IL-17可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，并參與對β細(xì)胞的自身免疫攻擊。干燥綜合征（Sj?gren’ssyndrome,SS）由免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊唾液腺和淚腺而引起，主要影響分泌液體的腺體，導(dǎo)致干眼、口干和吞咽困難。IFN-α、IFN-γ、IL-17、IL-7、TNF-α、BAFF等是原發(fā)性干燥綜合征的主要促炎細(xì)胞因子。若與SLE、RA等自免疾病相關(guān)，則稱之為繼發(fā)性干燥綜合征?？傊?xì)胞因子通過復(fù)雜的互作網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控炎癥以及免疫系統(tǒng)對炎癥的反應(yīng)。細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)失調(diào)可能導(dǎo)致組織損傷，引發(fā)多種自身免疫性疾病。深入探索細(xì)胞因子與自免疾病間的復(fù)雜作用，有望開發(fā)更佳精準(zhǔn)和有效的治療方案。義翹神州自免疾病研究中的細(xì)胞因子義翹神州擁有近千種細(xì)胞因子產(chǎn)品，涵蓋白介素、生長因子、干擾素、TNF家族因子，有科研級、GMP級供選擇。產(chǎn)品多次被高因子期刊引用，支持50余種自免疾病的科學(xué)研究，如靶向藥物開發(fā)、生物標(biāo)志物研究、分子機(jī)制研究等。免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場。隨著對疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改或推翻文中的描述，還請大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】KamalDMoudgil,DivakerChoubey,CytokinesinAutoimmunity:RoleinInduction,Regulation,andTreatment.

JInterferonCytokineRes.2011.doi:10.1089/jir.2011.0065IzabelaSieminska,MonikaPieniawska,TomaszMGrzywa.TheImmunologyofPsoriasis-CurrentConceptsinPathogenesis.ClinRevAllergyImmuno.2024,doi:10.1007/s12016-024-08991-7QuanLuetal.ImmunologyofInflammatoryBowelDisease:MolecularMechanismsandTherapeutics.JInflammRes.2022,doi:10.2147/JIR.S353038Zaroonetal.InterleukininImmune-MediatedDiseases:AnUpdatedReview.MolBiotechnol,2024,doi:10.1007/s12033-024-01347-85.Neurath,M.F.