非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的心血管安全性副標(biāo)題序言熟悉藥理學(xué)的朋友估計(jì)很快可以反應(yīng)過(guò)來(lái)，非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物（NSAIDs）類(lèi)藥物是環(huán)氧酶（COX）克制劑，可通過(guò)干擾前列環(huán)素H2的合成，最終減少各類(lèi)前列腺素的生成序言序言這也不難理解為何NSAIDs對(duì)緩和宮縮痛往往有不錯(cuò)的效果，由于前列腺素E和F都可以增強(qiáng)子宮的收縮。然而，我們討論的并不是NSAIDs的消炎鎮(zhèn)痛作用，而是它的心血管安全性。在目前推薦的多模式術(shù)后鎮(zhèn)痛中，NSAIDs可有效減少阿片類(lèi)藥物的使用，臨床應(yīng)用十分的廣泛。但不懂得大家與否曾經(jīng)顧忌過(guò)NSAIDs的心血管不良反應(yīng)而放棄使用此類(lèi)藥物。序言最起碼在臨床中已經(jīng)被不少人反復(fù)問(wèn)過(guò)，高血壓患者是不是應(yīng)當(dāng)防止使用“注射用帕瑞昔布鈉”或“氟比洛芬酯注射液”？回答這一種問(wèn)題，我覺(jué)得也許需要從有關(guān)NSAIDs心血管安全性的研究說(shuō)起。一大家比較清晰的是，NSAIDs可以大體分為非選擇性COX克制劑和選擇性COX-2克制劑，后者的研發(fā)重要是由于COX-2與疼痛更為有關(guān)，且被認(rèn)為所引起胃腸道的反應(yīng)更少。因而，最初引起大家對(duì)于NSAIDs心血管安全性關(guān)注的VIGOR研究，其重要研究目的是觀測(cè)羅非昔布與否可以減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，而非該藥物的心血管不良反應(yīng)。然而，該研究卻發(fā)現(xiàn)羅非昔布比萘普生有更高的心血管不良事件發(fā)生率，而在后續(xù)的APPROVe研究中也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)。一一最終止果，羅非昔布下市了，NSAIDs會(huì)增長(zhǎng)心血管風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題擺到了我們面前。二我們剛剛也提到，心血管不良反應(yīng)僅是上述研究的次要觀測(cè)指標(biāo)，那么有無(wú)以“NSAIDs心血管安全性”為首要觀測(cè)指標(biāo)的研究呢？PRECISION研究為一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的長(zhǎng)期隨訪研究，并于公布于新英格蘭雜志。二二該項(xiàng)研究重要人群為關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，研究重要觀測(cè)使用塞來(lái)昔布和布洛芬（或萘普生）中的心源性死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中等心血管不良事件發(fā)生狀況。二通過(guò)8年的研究時(shí)間，合計(jì)超過(guò)24000例患者完畢研究，成果顯示塞來(lái)昔布、布洛芬和萘普生心血管不良事件發(fā)生率對(duì)應(yīng)為2.3%、2.7%和2.5%，提醒塞來(lái)昔布在心血管中的安全性不劣于布洛芬或萘普生二二PRECISION應(yīng)當(dāng)是臨床醫(yī)生翹首以待的一項(xiàng)研究，刊登于新英格蘭雜志也闡明了它的價(jià)值，隨即針對(duì)該研究成果刊登的社論也有不少，但不得不說(shuō)該項(xiàng)研究設(shè)計(jì)似乎有點(diǎn)雞賊。該項(xiàng)研究目的是探討選擇性COX-2克制劑的心血管安全性與否劣于非選擇性NSAIDs。二研究中塞來(lái)昔布劑量是低于以往研究中的所用劑量的，而既往研究中的劑量恰恰提醒塞來(lái)昔布可增高心血管風(fēng)險(xiǎn)。另首先，研究中布洛芬和萘普生劑量卻采用與以往研究相近或更高的劑量。因此，F(xiàn)DA對(duì)PRECISION最終的評(píng)估結(jié)論為，最低治療劑量的塞來(lái)昔布與中等劑量的布洛芬和萘普生的心血管安全性相稱(chēng)。二從另首先來(lái)看，研究成果側(cè)面提醒同等劑量的選擇性COX-2克制劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)是有也許高于非選擇性NSAIDs的。類(lèi)似的研究成果在隨即的SCOT研究中同樣被發(fā)現(xiàn)，這些研究可以基本確定NSAIDs存在心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，當(dāng)打開(kāi)手邊常用NSAIDs的闡明書(shū)時(shí)，我們都可以看到有明確的心血管風(fēng)險(xiǎn)提醒。二三那么，上文說(shuō)的這些研究究竟跟我們文中開(kāi)頭的問(wèn)題有什么關(guān)系呢，告訴我們對(duì)術(shù)前合并心血管疾病的患者在術(shù)后鎮(zhèn)痛中就別使用NSAIDs了么？重點(diǎn)就在于，以上項(xiàng)目納入的研究對(duì)象是關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等需要長(zhǎng)期服藥的患者。在PRECISION研究中，此類(lèi)患者的平均治療時(shí)間是20個(gè)月，研究隨訪時(shí)間更達(dá)30多種月。三然而，在術(shù)后急性疼痛更多是短期用藥，假若僅參照以上研究成果，而在圍術(shù)期疼痛管理中放棄使用NSAIDs，與否有點(diǎn)矯枉過(guò)正呢？比較明確的是，在冠脈搭橋手術(shù)中是禁用NSAIDs類(lèi)藥物作圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的（對(duì)乙酰氨基酚除外）。我們或許更需要關(guān)注以NSAIDs為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛在非心臟手術(shù)中的風(fēng)險(xiǎn)。三遺憾的是，圍術(shù)期使用NSAIDs的安全性研究更多關(guān)注的是術(shù)后出血或血栓等凝血功能的風(fēng)險(xiǎn)，心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究都較為零碎，缺乏系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)。一項(xiàng)合計(jì)納入32項(xiàng)研究的整合分析中，Stephan等試圖探討在非心臟手術(shù)后使用帕瑞昔布作術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)患兒心血管安全的影響。研究成果顯示，帕瑞昔布與安慰劑相比，并不增長(zhǎng)患者心血管風(fēng)險(xiǎn)三三參照帕瑞昔布每天最大使用劑量是80mg，而納入分析的研究中所用帕瑞昔布的劑量為20～40mg，Stephan等的研究提醒術(shù)后短期，中、小劑量使用帕瑞昔布控制術(shù)后鎮(zhèn)痛是安全的。這或?yàn)槲覀兣R床使用NSAIDs提供一定的參照。而實(shí)際上，雖然在PRECISION研究刊登后，各專(zhuān)科的有關(guān)臨床指導(dǎo)并沒(méi)有把NSAIDs列入存在心血管并存疾病患者治療方案的“黑名單”，三而是提議盡量防止使用，但在確實(shí)需要使用的狀況下，可在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)收益后，盡量采用短期、小劑量的治療方案三這也提醒我們，在為心血管并存疾病的患者制定圍術(shù)期