腫瘤發(fā)病機制研究演講人：日期:目錄01020304基因突變驅(qū)動機制信號通路異常調(diào)控表觀遺傳學(xué)改變腫瘤微環(huán)境影響0506免疫逃逸機制代謝重編程特征01基因突變驅(qū)動機制原癌基因激活機制原癌基因通過基因擴增的方式增加拷貝數(shù)，導(dǎo)致表達產(chǎn)物增加，細(xì)胞增殖失控。擴增染色體易位點突變甲基化原癌基因與其他基因發(fā)生染色體易位，形成融合基因，導(dǎo)致表達異常。原癌基因發(fā)生點突變，導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，功能異常。原癌基因啟動子區(qū)域甲基化導(dǎo)致基因沉默，進而在特定條件下被異常激活。抑癌基因失活機制缺失抑癌基因在染色體上發(fā)生大片段缺失，導(dǎo)致基因表達產(chǎn)物減少或完全缺失。01點突變抑癌基因發(fā)生點突變，導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)功能失活。02甲基化抑癌基因啟動子區(qū)域甲基化導(dǎo)致基因沉默。03蛋白質(zhì)降解抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)被特異性降解，失去抑癌功能。04DNA修復(fù)缺陷機制DNA復(fù)制過程中堿基錯配不能被及時識別和修復(fù)，導(dǎo)致基因突變。堿基錯配修復(fù)缺陷DNA復(fù)制過程中摻入堿基類似物，導(dǎo)致DNA鏈結(jié)構(gòu)異常。DNA復(fù)制過程中復(fù)制叉停滯，導(dǎo)致DNA復(fù)制不完整。堿基類似物摻入DNA雙鏈斷裂后不能正確修復(fù)，導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。DNA鏈斷裂修復(fù)缺陷01020403復(fù)制叉停滯02信號通路異常調(diào)控生長因子是細(xì)胞增殖和生存的重要信號，其過度表達會導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。生長因子信號失控生長因子過度表達生長因子受體異常包括受體過表達、突變等，會導(dǎo)致細(xì)胞對生長因子信號的過度響應(yīng)。生長因子受體異常生長因子信號通路中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常，如磷酸化、甲基化等修飾改變，會導(dǎo)致信號傳遞受阻或失控。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常細(xì)胞凋亡通路抑制凋亡相關(guān)基因突變凋亡相關(guān)基因如p53、Bcl-2等發(fā)生突變，會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡通路受阻，細(xì)胞無法正常凋亡。01凋亡抑制因子過表達凋亡抑制因子如IAP家族蛋白等過表達，會抑制凋亡通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻。02凋亡信號傳導(dǎo)異常凋亡信號傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子異常，如caspase家族蛋白激活受阻，會導(dǎo)致凋亡信號無法傳遞。03細(xì)胞周期調(diào)控紊亂細(xì)胞周期蛋白異常細(xì)胞周期檢查點失調(diào)細(xì)胞周期抑制因子失活細(xì)胞周期蛋白如cyclin、CDK等異常表達或功能失調(diào)，會導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，細(xì)胞增殖過度。細(xì)胞周期抑制因子如p21、p27等失活或表達下降，會失去對細(xì)胞周期的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞增殖過度。細(xì)胞周期檢查點如G1/S、G2/M等失調(diào)，會導(dǎo)致細(xì)胞在未完成DNA修復(fù)或復(fù)制的情況下進入下一個細(xì)胞周期，增加基因組不穩(wěn)定性和細(xì)胞癌變風(fēng)險。03表觀遺傳學(xué)改變在腫瘤中，一些抑癌基因的CpG島發(fā)生高甲基化，導(dǎo)致基因沉默，影響腫瘤抑制功能。抑癌基因高甲基化基因組整體甲基化水平降低，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，增加基因突變的概率?；蚪M整體低甲基化DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在腫瘤中異常表達，導(dǎo)致DNA甲基化模式異常。甲基化轉(zhuǎn)移酶異常表達DNA甲基化異常組蛋白修飾失調(diào)組蛋白乙酰化異常組蛋白乙?；缴呋蚪档途鶗绊懟虮磉_，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。組蛋白甲基化異常組蛋白去乙?；敢种苿┙M蛋白甲基化狀態(tài)的異常也會導(dǎo)致基因表達的紊亂，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一些組蛋白去乙?；敢种苿┠軌蛞种颇[瘤細(xì)胞的增殖和分化，成為潛在的治療藥物。123非編碼RNA調(diào)控異常microRNA異常表達microRNA在腫瘤中異常表達，可以調(diào)控原癌基因和抑癌基因的表達，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。01lncRNA功能失調(diào)lncRNA在腫瘤中扮演著重要角色，其異常表達或功能失調(diào)會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。02環(huán)狀RNA與腫瘤環(huán)狀RNA在腫瘤中具有特殊的功能和調(diào)控機制，可能成為腫瘤診斷和治療的新靶點。0304腫瘤微環(huán)境影響血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管新生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和通透性增加等機制促進血管新生。血管新生誘導(dǎo)機制VEGF信號通路在缺氧和營養(yǎng)不足的情況下，腫瘤細(xì)胞可以通過模仿血管生成的方式，形成類似血管的管道，以獲取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。血管生成擬態(tài)腫瘤相關(guān)炎癥可以刺激血管新生，并通過釋放促炎因子、生長因子和趨化因子等機制，促進腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。炎癥反應(yīng)腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等）之間的相互作用可以影響腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移?；|(zhì)細(xì)胞交互作用腫瘤-間質(zhì)細(xì)胞相互作用腫瘤細(xì)胞可以分泌多種酶類，降解和重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)基質(zhì)細(xì)胞可以分泌多種生長因子和信號通路調(diào)節(jié)因子，如TGF-β、IGF、HGF等，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。生長因子和信號通路缺氧應(yīng)激反應(yīng)機制HIF信號通路自由基產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)糖酵解作用缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）是腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下維持生存和適應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，通過激活一系列基因表達，如VEGF、EPO等，促進血管新生和紅細(xì)胞生成。在缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞可以通過增加糖酵解作用來獲取能量，同時產(chǎn)生大量乳酸和酸性環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生增加，同時抗氧化系統(tǒng)減弱，導(dǎo)致DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性增加，從而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。05免疫逃逸機制免疫檢查點分子抑制CTLA-4是T細(xì)胞表面的一種免疫檢查點分子，與CD28競爭性結(jié)合B7配體，抑制T細(xì)胞活化，從而阻止免疫應(yīng)答。CTLA-4抑制PD-1是T細(xì)胞表面的一種免疫檢查點受體，與其配體PD-L1結(jié)合后可抑制T細(xì)胞的功能，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。PD-1/PD-L1抑制TIM-3是一種表達在T細(xì)胞表面的免疫檢查點分子，與半乳糖凝集素-9（Gal-9）結(jié)合后，可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，從而促進腫瘤免疫逃逸。TIM-3抑制抗原呈遞功能缺陷腫瘤細(xì)胞抗原缺失腫瘤細(xì)胞表面的MHC分子表達下調(diào)或缺失，導(dǎo)致抗原呈遞功能缺陷，使T細(xì)胞無法識別并攻擊腫瘤細(xì)胞。抗原呈遞細(xì)胞功能障礙抗原呈遞通路受阻樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中功能受損，無法將腫瘤抗原有效呈遞給T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫應(yīng)答減弱。腫瘤細(xì)胞通過分泌免疫抑制性因子或改變微環(huán)境，使抗原呈遞通路受阻，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。123免疫抑制性細(xì)胞浸潤腫瘤組織內(nèi)浸潤有大量的免疫抑制性細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等，這些細(xì)胞可抑制免疫應(yīng)答，促進腫瘤生長。免疫抑制性細(xì)胞因子分泌腫瘤細(xì)胞和免疫抑制性細(xì)胞可分泌多種免疫抑制性細(xì)胞因子，如TGF-β、IL-10等，這些因子可抑制免疫細(xì)胞的活化和功能，從而構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境。代謝途徑改變腫瘤細(xì)胞通過改變代謝途徑，如產(chǎn)生乳酸等代謝產(chǎn)物，可抑制免疫細(xì)胞的活性和功能，從而進一步促進腫瘤免疫逃逸。免疫抑制微環(huán)境構(gòu)建06代謝重編程特征瓦氏效應(yīng)與糖代謝異常瓦氏效應(yīng)與糖代謝異常瓦氏效應(yīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運體糖代謝異常糖化作用癌細(xì)胞在缺氧環(huán)境下仍能進行有氧糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸，此現(xiàn)象稱為瓦氏效應(yīng)。癌細(xì)胞糖代謝途徑異常，糖酵解速率增加，氧化磷酸化降低，導(dǎo)致乳酸生成增多。癌細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運體表達增加，促進葡萄糖的攝取和利用。癌細(xì)胞表面糖鏈結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致細(xì)胞黏附、信號傳導(dǎo)等功能發(fā)生改變。脂代謝重塑機制脂肪酸合成增加癌細(xì)胞脂肪酸合成能力增強，以脂類為主要能源物質(zhì)。脂滴形成與利用癌細(xì)胞內(nèi)脂滴數(shù)量增多，用于能量儲存和細(xì)胞膜合成。脂代謝相關(guān)酶癌細(xì)胞脂代謝相關(guān)酶活性異常，影響脂類合成與分解的平衡。脂代謝與信號傳導(dǎo)脂代謝產(chǎn)生的信號分子如花生四烯酸等參與癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)和調(diào)控。呼吸鏈缺