腫瘤免疫應答機理演講人：日期:目錄CONTENTS01免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)認知02關(guān)鍵免疫細胞作用03腫瘤免疫逃逸機制04應答效應分子解析05臨床干預策略06前沿研究方法01免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)認知腫瘤抗原分類與識別6px6px6px存在于腫瘤細胞和正常細胞，但含量有顯著差異。腫瘤相關(guān)抗原（TAA）通過抗原呈遞細胞將腫瘤抗原呈遞給T細胞，進而觸發(fā)免疫反應。抗原呈遞與識別僅存在于某種腫瘤細胞，而不存在于正常細胞。腫瘤特異性抗原（TSA）010302腫瘤細胞能通過多種機制逃避免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。免疫逃逸機制04免疫監(jiān)視理論框架免疫監(jiān)視免疫系統(tǒng)能夠識別和清除體內(nèi)異常細胞，防止腫瘤發(fā)生。02040301免疫逃逸與腫瘤進展一旦腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視，將導致腫瘤的發(fā)生和進展。免疫編輯免疫系統(tǒng)在清除腫瘤細胞的同時，也對正常細胞進行選擇，形成免疫耐受。免疫調(diào)節(jié)與治療通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，可以增強免疫監(jiān)視和免疫編輯功能，實現(xiàn)抗腫瘤治療。先天性與適應性免疫協(xié)同先天性免疫適應性免疫協(xié)同作用免疫記憶非特異性免疫，包括屏障防御、吞噬細胞、補體系統(tǒng)等，對腫瘤細胞有初步清除作用。特異性免疫，包括細胞免疫和體液免疫，能夠高效識別和清除腫瘤細胞。先天性免疫和適應性免疫在抗腫瘤過程中相互協(xié)作，共同發(fā)揮抗腫瘤作用。適應性免疫具有記憶功能，能夠長期保持對特定腫瘤細胞的免疫監(jiān)視和清除能力。02關(guān)鍵免疫細胞作用T細胞通過T細胞受體（TCR）特異性識別抗原肽-MHC分子復合物，啟動免疫應答。T細胞受體與抗原結(jié)合后，通過CD3、CD4/CD8等共受體傳遞活化信號，激活T細胞?；罨腡細胞分泌多種細胞因子，如IFN-γ、TNF-α等，增強免疫細胞的殺傷能力?；罨腡細胞分化為細胞毒性T細胞（CTL），通過釋放穿孔素、顆粒酶等物質(zhì)直接殺傷腫瘤細胞。T細胞活化與殺傷機制T細胞受體識別活化信號傳導細胞因子釋放殺傷腫瘤細胞NK細胞無需預先接觸抗原即可直接殺傷某些腫瘤細胞和病毒感染細胞。無需抗原預先致敏NK細胞通過釋放穿孔素、顆粒酶等物質(zhì)誘導靶細胞凋亡，同時也可通過FasL等配體與靶細胞表面的Fas等受體結(jié)合，啟動細胞凋亡程序。顆粒釋放與細胞凋亡NK細胞表面表達多種受體，能夠識別靶細胞表面的配體，通過信號傳導決定殺傷或抑制活性。受體識別與信號傳導010302NK細胞靶向調(diào)控路徑NK細胞還具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠分泌多種細胞因子，如IFN-γ、TNF-α等，參與免疫應答的調(diào)節(jié)。免疫調(diào)節(jié)功能04樹突狀細胞抗原呈遞捕獲與攝取抗原樹突狀細胞（DC）通過模式識別受體（PRR）識別并攝取腫瘤相關(guān)抗原。抗原加工與呈遞DC將攝取的抗原加工處理成抗原肽，并與MHC分子結(jié)合形成抗原肽-MHC復合物，呈遞給T細胞。共刺激信號提供DC在呈遞抗原的同時，還提供共刺激信號，如CD80、CD86等，進一步激活T細胞。免疫應答啟動DC通過呈遞抗原和提供共刺激信號，啟動特異性免疫應答，包括T細胞的活化、增殖和分化等過程。03腫瘤免疫逃逸機制微環(huán)境免疫抑制因子包括調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、髓源性抑制細胞（MDSCs）等，這些細胞能抑制免疫應答，使腫瘤細胞逃避免疫攻擊。免疫抑制細胞免疫抑制因子代謝途徑改變?nèi)甾D(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-10（IL-10）等，這些因子可抑制免疫細胞的活性，促進腫瘤細胞的生長和擴散。腫瘤細胞可通過改變代謝途徑，如增加乳酸、腺苷等免疫抑制性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，來抑制免疫細胞的活性。檢查點分子異常表達CTLA-4異常表達CTLA-4是T細胞表面的一種免疫檢查點分子，可與B7分子結(jié)合，抑制T細胞的活化。腫瘤細胞表面CTLA-4的異常表達可抑制T細胞對腫瘤細胞的攻擊。PD-1/PD-L1異常表達其他檢查點分子PD-1是T細胞表面的一種免疫檢查點分子，而PD-L1則是腫瘤細胞表面的一種配體。兩者結(jié)合后，可抑制T細胞的活性，使腫瘤細胞逃避免疫攻擊。如TIM-3、LAG-3等，這些分子在腫瘤細胞表面異常表達，也可抑制免疫細胞的活性，促進腫瘤細胞的免疫逃逸。123腫瘤細胞表型異質(zhì)化抗原調(diào)變腫瘤干細胞免疫編輯腫瘤細胞可通過改變表面抗原的表達來逃避免疫細胞的識別。例如，通過下調(diào)MHC分子表達，使腫瘤細胞無法被T細胞識別。腫瘤細胞在免疫系統(tǒng)的選擇壓力下，可發(fā)生免疫編輯，即只有那些能夠逃避免疫攻擊的腫瘤細胞才能存活下來并繼續(xù)增殖。部分腫瘤細胞具有干細胞特性，這些細胞對免疫攻擊具有較強的抵抗能力，且能自我更新并分化為不同表型的腫瘤細胞，從而導致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。04應答效應分子解析細胞因子信號網(wǎng)絡免疫調(diào)節(jié)細胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-2等能夠激活免疫細胞，增強免疫應答。02040301炎癥反應細胞因子可誘導內(nèi)皮細胞粘附分子表達，促使免疫細胞向腫瘤部位聚集。腫瘤免疫監(jiān)視免疫細胞通過細胞因子信號網(wǎng)絡感知腫瘤細胞的存在，從而啟動免疫應答。腫瘤微環(huán)境改變細胞因子可改變腫瘤微環(huán)境，如IFN-γ可提高腫瘤細胞MHC分子表達，增強免疫識別?？贵w依賴性細胞毒作用抗體與腫瘤細胞結(jié)合抗體通過特異性結(jié)合腫瘤細胞表面抗原，形成抗原-抗體復合物。細胞毒性作用抗體與腫瘤細胞結(jié)合后，可通過激活補體或直接介導殺傷細胞（如NK細胞、巨噬細胞等）殺傷腫瘤細胞?？贵w依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）IgG類抗體與腫瘤細胞結(jié)合后，通過Fc受體與NK細胞等結(jié)合，增強殺傷作用。免疫調(diào)節(jié)作用抗體還可通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，增強或抑制免疫應答。補體系統(tǒng)激活途徑經(jīng)典途徑由抗原-抗體復合物激活補體，形成攻膜復合物，破壞腫瘤細胞膜。替代途徑由微生物或損傷細胞直接激活補體，形成攻膜復合物，破壞腫瘤細胞膜。凝集素途徑由微生物表面甘露醇等激活補體，形成攻膜復合物，破壞腫瘤細胞膜。補體調(diào)節(jié)蛋白的作用補體調(diào)節(jié)蛋白可抑制補體激活，保護正常細胞免受攻擊，同時也可影響腫瘤細胞的免疫逃逸。05臨床干預策略免疫檢查點抑制劑CTLA-4抑制劑其他免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷CTLA-4信號，增強T細胞的活化和增殖，提高免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性。針對PD-1或PD-L1的抑制劑，能解除腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制，促使T細胞發(fā)揮正常的免疫功能。如TIM-3、LAG-3等，通過抑制免疫細胞的功能，促進腫瘤細胞的免疫逃逸。CAR-T細胞治療原理CAR-T細胞制備采集患者自身的T細胞，通過基因工程技術(shù)將CAR（嵌合抗原受體）基因?qū)隩細胞中，使其特異性地識別并攻擊腫瘤細胞。CAR-T細胞激活與增殖攻擊腫瘤細胞CAR-T細胞在體內(nèi)遇到腫瘤細胞時，會被激活并迅速增殖，產(chǎn)生大量的效應細胞。CAR-T細胞能夠特異性地識別腫瘤細胞表面的抗原，并釋放穿孔素和顆粒酶等物質(zhì)，從而殺死腫瘤細胞。123腫瘤疫苗開發(fā)方向利用腫瘤細胞表達的特異性抗原，制備疫苗，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對這些抗原的免疫反應，從而殺死腫瘤細胞。腫瘤相關(guān)抗原疫苗全腫瘤細胞疫苗樹突狀細胞疫苗將完整的腫瘤細胞經(jīng)過處理，使其失去增殖能力但保留免疫原性，作為疫苗注射給患者，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤反應。通過激活和擴增樹突狀細胞，將其與腫瘤細胞相關(guān)抗原結(jié)合，制備成疫苗，提高免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。06前沿研究方法單細胞測序技術(shù)應用通過單細胞測序技術(shù)，可以揭示腫瘤組織中浸潤免疫細胞的類型、功能和狀態(tài)，解析其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。揭示腫瘤浸潤免疫細胞的異質(zhì)性單細胞測序技術(shù)能夠追蹤免疫細胞從初始狀態(tài)到效應狀態(tài)的分化軌跡，深入了解免疫應答的動態(tài)變化。追蹤免疫細胞分化軌跡通過單細胞測序技術(shù)，可以評估免疫治療前后免疫細胞的變化，為免疫治療提供有效的監(jiān)測指標和靶點。評估免疫治療反應類器官免疫模型能夠模擬人體免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，為研究腫瘤免疫應答提供更為接近生理的模型。類器官免疫模型構(gòu)建模擬人體免疫環(huán)境類器官免疫模型能夠模擬免疫細胞與腫瘤細胞之間的相互作用，揭示其分子機制和調(diào)控網(wǎng)絡。深入研究免疫細胞與腫瘤細胞的相互作用通過類器官免疫模型，可以篩選和驗證潛在的免疫治療靶點，為免疫治療提供新的思路和策略。篩選和驗證免疫治療靶點多組學聯(lián)合分析路徑能夠整合基因、轉(zhuǎn)錄、蛋白和代謝等多