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文檔簡介
《精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”質(zhì)量規(guī)范》
第1部分:精準(zhǔn)藥材
編制說明
提出單位:北京中醫(yī)藥大學(xué)
歸口單位:中華中醫(yī)藥學(xué)會
起草單位:北京中醫(yī)藥大學(xué)、國家藥品監(jiān)督管理局中藥監(jiān)管
科學(xué)研究院、中藥材規(guī)范化生產(chǎn)教育部工程研究中心、河北
橘井藥業(yè)有限公司、北京市中醫(yī)藥研究所、內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)、
河南中醫(yī)藥大學(xué)、甘肅中醫(yī)藥大學(xué)、北京衛(wèi)仁中藥飲片廠有
限公司、赤水芝綠金釵石斛生態(tài)園開發(fā)有限公司、石家莊浩
大農(nóng)業(yè)開發(fā)有限公司、景東光福草藥資源開發(fā)有限公司、黑
龍江北草堂中藥材責(zé)任有限公司、鳳慶縣群芳農(nóng)業(yè)發(fā)展有限
責(zé)任公司、隴西澤蘭藥材有限公司、成都百草景天中藥材有
限公司、河北時(shí)濟(jì)堂中藥材有限公司
主要起草人:魏勝利、張媛、趙婷、張林、徐裕彬
起草人:張燕玲、胡秀華、李莉、盛晉華、陳隨清、李成義、
雷海民、張旭、劉志霞、戚源、楊文發(fā)、齊春花、張靖晗、
李慧、呂恬儀、藍(lán)文彬、吳佩根、朱洪文、謝發(fā)友
二〇二二年四月
目次
一、工作簡況2
二、主要技術(shù)內(nèi)容3
三、主要編制過程68
四、與國內(nèi)外同類標(biāo)準(zhǔn)的對比和最新標(biāo)準(zhǔn)采用情況74
五、與現(xiàn)行強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)或政策法規(guī)的關(guān)系74
六、代表性分歧意見的處理經(jīng)過和依據(jù)75
七、宣傳、貫徹標(biāo)準(zhǔn)和后效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的要求和措施75
八、廢止現(xiàn)行有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的建議81
九、相關(guān)附錄81
1
一、工作簡況
(一)任務(wù)背景
精準(zhǔn)經(jīng)方中的經(jīng)方系本規(guī)范所研究的系列中醫(yī)經(jīng)典名方和
經(jīng)典方劑的簡稱,是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特
色與優(yōu)勢的中醫(yī)典籍所記載的方劑,是歷代醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)積累的
結(jié)晶,是中醫(yī)藥應(yīng)該重點(diǎn)傳承的精華。在《中華人民共和國中醫(yī)
藥法》等文件中均提出推進(jìn)生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代
經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑,在申請藥品批準(zhǔn)文號時(shí),可以僅提供
非臨床安全性研究資料的倡議,為此,2019年原國家藥品監(jiān)督
管理局頒布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)的申報(bào)資料
要求(征求意見稿)》等文件??梢姡诤蠼?jīng)典名方推廣應(yīng)用時(shí)
代,必將呈現(xiàn)經(jīng)典名方合煎顆粒劑和經(jīng)典名方傳統(tǒng)湯劑、散劑、
丸劑并存的局面。經(jīng)典名方合煎顆粒制劑經(jīng)申報(bào),由藥監(jiān)部門實(shí)
施管控,必將實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化,而如何實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)劑型的規(guī)范
化和標(biāo)準(zhǔn)化是亟待解決的問題。
本規(guī)范旨在參照上述國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于經(jīng)典名方制
劑申報(bào)文件的宗旨,同時(shí)依據(jù)現(xiàn)代精準(zhǔn)藥學(xué)的研究成果,對經(jīng)典
名方“濟(jì)川煎”進(jìn)行精準(zhǔn)定效,在市場調(diào)研、實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上,
分析、總結(jié)、凝練出精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”中肉蓯蓉、當(dāng)歸、牛膝、
枳殼、澤瀉、升麻6味藥材的質(zhì)量特征,創(chuàng)新制定出“濟(jì)川煎精
準(zhǔn)藥材質(zhì)量規(guī)范”,從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)經(jīng)方濟(jì)川煎用藥材質(zhì)量控制的
規(guī)范化和精準(zhǔn)化,確保經(jīng)典名方的應(yīng)用的精準(zhǔn)有效,為經(jīng)典名方
的推廣奠定基礎(chǔ)。
本規(guī)范對于醫(yī)院內(nèi)經(jīng)典名方用中藥飲片的質(zhì)量控制及經(jīng)典
名方產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義,主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面:
(1)此規(guī)范規(guī)定了經(jīng)典名方“濟(jì)川煎”的精準(zhǔn)藥材獨(dú)特的質(zhì)量特
征。有效鑒別精準(zhǔn)“濟(jì)川煎”的精準(zhǔn)藥材原料,為精準(zhǔn)經(jīng)方濟(jì)川煎
的生產(chǎn)、流通、監(jiān)管提供了一套合理的評價(jià)方法,從而保證其臨
床用藥質(zhì)量的精準(zhǔn)性和可控性,最終達(dá)到臨床治療的有效性和穩(wěn)
定性。(2)此規(guī)范有助于精準(zhǔn)經(jīng)方質(zhì)量控制要素的一致性。精
準(zhǔn)經(jīng)方的原藥材和飲片相較普通藥材和飲片而言有獨(dú)特的優(yōu)良
性狀的特點(diǎn),成為精準(zhǔn)經(jīng)方保證臨床療效的基礎(chǔ)。但目前對其內(nèi)
在質(zhì)量的獨(dú)特性缺乏研究,不利于經(jīng)典名方藥效的發(fā)揮,本規(guī)范
的制定為精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”優(yōu)質(zhì)藥效的發(fā)揮奠定了基礎(chǔ)。
2
(二)任務(wù)來源
國家藥品監(jiān)督管理局頒布的經(jīng)典名方和歷代經(jīng)典方劑在中
醫(yī)臨床的疾病治療中具有獨(dú)特的價(jià)值,受限于藥材質(zhì)量的制約,
其臨床療效的穩(wěn)定性和可靠性難以得到保證。通過對其原料生產(chǎn)
技術(shù)的規(guī)范化和質(zhì)量評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化,可以大大保證其臨床的有效
性和穩(wěn)定性,使得經(jīng)典名方更樂于為人民群眾接受和使用,對充
分發(fā)揮經(jīng)典名方的價(jià)值有重大促進(jìn)作用。原材料的精準(zhǔn)化是保證
經(jīng)方精準(zhǔn)化的基礎(chǔ)。因此,2020年由北京中醫(yī)藥大學(xué)牽頭,聯(lián)
合部分中醫(yī)藥院校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及企業(yè)單位,組織申報(bào)精準(zhǔn)經(jīng)方質(zhì)
量規(guī)范團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的研制項(xiàng)目,進(jìn)行《精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”質(zhì)量規(guī)
范:第1部分:精準(zhǔn)藥材》研制。本規(guī)范受到河北橘井藥業(yè)有限
公司與北京中醫(yī)藥大學(xué)簽訂的橫向課題“精準(zhǔn)經(jīng)方標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新與精
準(zhǔn)化開發(fā)研究”課題的資助。
(三)標(biāo)準(zhǔn)起草單位
本部分起草單位:北京中醫(yī)藥大學(xué)、國家藥品監(jiān)督管理局中
藥監(jiān)管科學(xué)研究院、中藥材規(guī)范化生產(chǎn)教育部工程研究中心、河
北橘井藥業(yè)有限公司、北京衛(wèi)仁中藥飲片廠有限公司、北京市中
醫(yī)藥研究所、內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)、河南中醫(yī)藥大學(xué)、甘肅中醫(yī)藥大
學(xué)、赤水芝綠金釵石斛生態(tài)園開發(fā)有限公司、石家莊浩大農(nóng)業(yè)開
發(fā)有限公司、景東光福草藥資源開發(fā)有限公司、黑龍江北草堂中
藥材責(zé)任有限公司、鳳慶縣群芳農(nóng)業(yè)發(fā)展有限責(zé)任公司、隴西澤
蘭藥材有限公司、成都百草景天中藥材有限公司、河北時(shí)濟(jì)堂中
藥材有限公司。
二、主要技術(shù)內(nèi)容
(一)標(biāo)準(zhǔn)適用范圍
本規(guī)范規(guī)定了精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”的原料藥材的質(zhì)量規(guī)范。
本規(guī)范適用于精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”的原料藥材生產(chǎn)、流通以
及使用過程中的質(zhì)量評價(jià)。
(二)標(biāo)準(zhǔn)制定的相關(guān)論據(jù)
現(xiàn)階段關(guān)于精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”精準(zhǔn)藥材的質(zhì)量規(guī)范等技術(shù)
均有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,此標(biāo)準(zhǔn)的制定是在文獻(xiàn)考證的基礎(chǔ)上,進(jìn)行
野外實(shí)地調(diào)查,結(jié)合起草組開展的相關(guān)研究,并依據(jù)各組成藥味
在方中的主要功效,確定君藥及臣藥的質(zhì)量標(biāo)志物,以組成藥味
3
的質(zhì)量標(biāo)志物或《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)
標(biāo)準(zhǔn)的含量測定成分為指標(biāo),提煉出影響濟(jì)川煎精準(zhǔn)藥材的來源、
采制、性狀、鑒別、檢查、浸出物測定、含量測定等技術(shù)要求,
制定的精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”質(zhì)量規(guī)范。
1.濟(jì)川煎質(zhì)量標(biāo)志物的確定
濟(jì)川煎出于明代著名醫(yī)家張景岳的《景岳全書·新方八陣·補(bǔ)
陣》,方劑取名“濟(jì)川”者,乃取“資助河川以行舟車”之意。
方由酒洗肉從蓉、當(dāng)歸、牛膝、澤瀉、升麻、枳殼6味中藥組
成,為“寓通于補(bǔ)之劑”,具有溫腎益精、潤腸通便的功效,現(xiàn)
代臨床常用于治療功能性便秘,是治療陽虛便秘的代表方劑。濟(jì)
川煎中肉蓯蓉溫腎益精,暖腰潤腸,亦不傷津液,作為君藥。當(dāng)
歸潤腸通便,養(yǎng)血和血;牛膝補(bǔ)腎強(qiáng)腰,性善下行,共為臣藥。
枳殼下氣寬腸而有助于通便,澤瀉性味甘、淡、寒,功能利水滲
濕瀉熱,滲利小便而泄腎池,無補(bǔ)養(yǎng)之效,可以補(bǔ)腎,共為佐藥。
其方中稍加升麻以升清陽,此為最妙之處,清陽自升而池陰自降,
同時(shí)諸藥過于潤下之弊得以避免。
現(xiàn)代研究證明濟(jì)川煎主要有調(diào)節(jié)胃腸道、增強(qiáng)脾腎功能、抗
衰老等作用。松果菊苷、毛蕊花糖苷有增強(qiáng)脾腎功能、抗衰老的
藥效,甘露醇具有潤腸通便的作用,含量均可測,且來自于君藥;
阿魏酸具有增強(qiáng)脾腎、抗衰老作用,其含量可測且來自于臣藥;
β-蛻皮甾酮具有增強(qiáng)脾腎功能,含量可測且來自于臣藥?;跐?jì)
川煎方解及藥效學(xué)分析,故將松果菊苷、毛蕊花糖苷、甘露醇、
阿魏酸、β-蛻皮甾酮作為濟(jì)川煎溫腎益精、潤腸通便功效的質(zhì)量
標(biāo)志物。本規(guī)范基于本草考證及質(zhì)量標(biāo)志物含量確定濟(jì)川煎藥材
質(zhì)量規(guī)范要素。
2.濟(jì)川煎用藥材精準(zhǔn)要素的論證
(1)肉蓯蓉
①來源精準(zhǔn)要素的確定
ⅰ基原
起草組對肉蓯蓉基原進(jìn)行了本草考證、文獻(xiàn)查閱及相關(guān)實(shí)驗(yàn)
研究,發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,且其在濟(jì)川煎中多生
用,但肉蓯蓉藥用品種來源方面記載不一,因此起草組開展精準(zhǔn)
經(jīng)方“濟(jì)川煎”的肉蓯蓉基原歷史考證(表2.1)。
4
表2.1肉蓯蓉基原歷史沿革表
年代出處作者記載
秦《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]-生山谷
漢《名醫(yī)別錄》[2]-生河西及代郡雁門
魏今第一出隴西,形扁廣,柔潤,多花而味
晉甘。次出北國者,形短而少花。巴東、建
《本草經(jīng)集注》[3]陶弘景
南平間亦有,而不如也。(《大觀》卷七,
北《政和》一七九頁)
朝《吳普本草》[4]吳普今以隴西者為勝,北國者次之。
今第一出隴西,形扁廣,柔潤,多花而味
唐《新修本草》[5]蘇敬等甘。次出北國者,形短而少花。巴東、建
平間亦有,而不如也
宋
皮如松子有鱗甲,苗下有一細(xì)扁根,長尺
金《本草圖經(jīng)》[6]蘇頌等
余
元
春時(shí)抽苗,似肉色而紅有鱗甲,第一出隴
西者,形扁紅黃,柔潤多花,味甘且肥也;
明《本草乘雅半偈》[7]盧之頤
次出北國者,形短花少。巴東建平間,亦
有而不佳
肉蓯蓉草類也,其狀柔軟如肉,形有鱗甲
清《本草便讀》張秉成
如松枝
國家中醫(yī)為列當(dāng)科植物肉蓯蓉Cistanchedeserticola
《中華本草》[8]
藥管理局Y.C.Ma.的肉質(zhì)莖
南京中醫(yī)為列當(dāng)科植物肉蓯蓉或蓯蓉、迷肉蓯蓉等
近《中藥大辭典》[9]
藥大學(xué)的肉質(zhì)莖
現(xiàn)
本品為列當(dāng)科植物肉蓯蓉Cistanche
代
《中國藥典》2020年國家藥典deserticolaY.C.Ma或管花肉蓯蓉
版[10]委員會Cistanchetubulosa(Schenk)Wight的干燥
帶鱗葉的肉質(zhì)莖
唐代以前,肉蓯蓉的來源主要為列當(dāng)科植物肉蓯蓉的近源種,
如草蓯蓉、列當(dāng)、鹽生肉蓯蓉等植物,且為形扁廣,柔潤,多花
而味甘為上。北宋典籍中描述肉蓯蓉“西羌界(指今甘肅西部、
青海東部地區(qū))中來者肉厚而力緊”及生境“大木間多生此”,此
處“大木”即為其寄主,故此品指荒漠肉蓯蓉,因?yàn)橹挥谢哪馍?/p>
蓉的寄主梭梭是沙漠中的較高大喬木。而我國管花肉蓯蓉的自然
分布僅限于新疆天山以南塔克拉瑪干沙漠周圍各縣,與古代肉蓯
5
蓉原植物記載的產(chǎn)地有明顯出入,且歷代本草典籍中對肉蓯蓉藥
材形狀的描述也與管花肉蓯蓉差別較大,因此推測古時(shí)肉蓯蓉藥
材原植物來源不包括管花肉蓯蓉[11]。
管花肉蓯蓉在20世紀(jì)50年代才開始地方性入藥,20世
紀(jì)60年代由于肉蓯蓉商品緊缺管花肉蓯蓉被大量當(dāng)做肉蓯蓉
使用,逐漸成為肉蓯蓉的替代品。《中國藥典》2010年版新增
列當(dāng)科管花肉蓯蓉作“肉蓯蓉”入藥。而且臨床上公認(rèn)肉蓯蓉效果
更好,且為道地藥材[11]。
因此,結(jié)合肉蓯蓉的本草基原考證結(jié)果及臨床療效,選擇“列
當(dāng)科植物肉蓯蓉CistanchedeserticolaY.C.Ma干燥帶鱗葉的肉質(zhì)
莖”進(jìn)行精準(zhǔn)經(jīng)方標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新與精準(zhǔn)化開發(fā)研究。
ⅱ產(chǎn)地
起草組對肉蓯蓉產(chǎn)地進(jìn)行了本草考證、文獻(xiàn)查閱及相關(guān)實(shí)驗(yàn)
研究,發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉自《神農(nóng)本草經(jīng)》就有產(chǎn)地相關(guān)記載,即生川
谷。但后續(xù)本草中關(guān)于肉蓯蓉產(chǎn)地記載不一,因此起草組開展精
準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”的肉蓯蓉產(chǎn)地歷史考證(表2.2)。
表2.2肉蓯蓉產(chǎn)地歷史沿革表
年代出處作者記載
《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]-生山谷
秦漢
《名醫(yī)別錄》[2]-生河西及代郡雁門
今第一出隴西,形扁廣,柔潤,多花而味甘。次
魏晉
《本草經(jīng)集注》[3]陶弘景出北國者,形短而少花。巴東、建平間亦有,而
南北
不如也。(《大觀》卷七,《政和》一七九頁)
朝
《吳普本草》[4]吳普今以隴西者為勝,北國者次之
今第一出隴西,形扁廣,柔潤,多花而味甘。次
唐《新修本草》[5]蘇敬等出北國者,形短而少花。巴東、建平間亦有,而
不如也
宋金
《本草圖經(jīng)》[6]蘇頌等皮如松子有鱗甲,苗下有一細(xì)扁根,長尺余
元
春時(shí)抽苗,似肉色而紅有鱗甲,第一出隴西者,
《本草乘雅半偈》
明盧之頤形扁紅黃,柔潤多花,味甘且肥也;次出北國者,
[7]
形短花少。巴東建平間,亦有而不佳
清《本草便讀》張秉成肉蓯蓉草類也。其狀柔軟如肉。形有鱗甲如松枝
6
表2.2肉蓯蓉產(chǎn)地歷史沿革表(續(xù))
年代出處作者記載
國家中醫(yī)為列當(dāng)科植物肉蓯蓉CistanchedeserticolaY.
《中華本草》[8]
藥管理局C.Ma.的肉質(zhì)莖
南京中醫(yī)為列當(dāng)科植物肉蓯蓉或蓯蓉、迷肉蓯蓉等的肉
《中藥大辭典》[9]
近現(xiàn)藥大學(xué)質(zhì)莖
代本品為列當(dāng)科植物肉蓯蓉Cistanche
《中國藥典》國家藥典deserticolaY.C.Ma或管花肉蓯蓉Cistanche
2020年版[10]委員會tubulosa(Schenk)Wight的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)
莖
本草所載的肉蓯蓉產(chǎn)地為山西、陜西、內(nèi)蒙西部、寧夏、甘
肅及青海東北部。由于大量采挖和生態(tài)環(huán)境的變化,今日山西、
陜西基本上不產(chǎn)肉蓯蓉?,F(xiàn)今的主要產(chǎn)地為內(nèi)蒙西部、甘肅、青
海及新疆[12],寧夏有人工的規(guī)?;耘嗷亍T凇督鹗涝兴幉?/p>
傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別》中記載“尤以內(nèi)蒙古產(chǎn)者品質(zhì)最優(yōu),有地道藥材
之稱”。而且肉蓯蓉的主產(chǎn)區(qū)是內(nèi)蒙和新疆,其它各省(區(qū))基
本是自產(chǎn)自銷[12]。新疆主要生產(chǎn)管花肉蓯蓉,不符合本藥材的基
原要求。
因此,由肉蓯蓉的本草基原考證結(jié)果,最終選擇“產(chǎn)于內(nèi)蒙
古、甘肅、寧夏等省區(qū)及其周邊生態(tài)環(huán)境相似地域”的肉蓯蓉進(jìn)
行精準(zhǔn)經(jīng)方標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新與精準(zhǔn)化開發(fā)研究。
ⅲ采收加工
(ⅰ)本草考證
起草組對肉蓯蓉采收加工進(jìn)行了本草考證、文獻(xiàn)查閱及相關(guān)
實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉自《名醫(yī)別錄》就有采收加工相關(guān)記載,
即五月五日采,陰。且后續(xù)本草中關(guān)于肉蓯蓉采收加工記載多與
《名醫(yī)別錄》相似,因此起草組開展精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”的肉蓯蓉
采收加工歷史考證(表2.3)。
表2.3肉蓯蓉采收加工歷史沿革表
朝代出處作者記載
秦漢《名醫(yī)別錄》[2]-五月五日采,陰
7
表2.3肉蓯蓉采收加工歷史沿革表(續(xù))
朝代出處作者記載
魏晉南北朝《本草經(jīng)集注》[3]陶弘景五月五日采,陰干
唐《新修本草》[5]蘇敬等五月五日采,陰干
《經(jīng)史證類備急本
唐慎微五月五日采,陰干
草》[14]
宋三月采根,采時(shí)掘取中央好者,以繩
穿,陰干。至八月乃堪用?!侗窘?jīng)》
《本草圖經(jīng)》[6]蘇頌等
云:五月五日采。五月恐已老不堪,
故多三月采之
明《本草蒙筌》[13]陳嘉謨端午采干,用先酒浸
清《本草易讀》汪讱庵春月采
4~5月上旬采挖剛出土的肉蓯黃,留
小采大。去掉花序或蓯蓉頭,晾曬于
干將沙灘上或房頂上,1個(gè)多月后曲
國家中醫(yī)
《中華本草》[8]黃白色變成肉質(zhì)棕褐色,即為甜大蕓。
藥管理局
秋季采收者因水分大,不易干燥,故
把肥大者投入鹽湖中,腌1~3年,用
時(shí)洗去鹽分,叫鹽大蕓
春、秋均可采收。但以3~5月間采者
近現(xiàn)代
為好,過時(shí)則中空。春季采者,通常
半埋于沙土中曬干,商品稱為“甜大
南京中醫(yī)
《中藥大辭典》[9]蕓”、“淡大蕓”或“淡蓯蓉”。秋采者,
藥大學(xué)
因水分多,不易曬干,須投入鹽湖中
1~3年后,取出曬干,稱為“鹽大蕓”、
“咸大蕓”或“咸蓯蓉”
《中國藥典》2020國家藥典多于春季苗未出土或剛出土?xí)r采挖,
年版[10]委員會除去花序,切段,曬干
8
關(guān)于采收時(shí)間,歷代本草記載較為一致,在“五月五”、“端
午”、“春月”時(shí)采收,且均認(rèn)為春季采收較佳。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)馮
潔等、王雪媛等對春季、秋季采收的肉蓯蓉進(jìn)行松果菊苷和毛蕊
花糖苷的總量測定,研究結(jié)果均表明春季所采肉蓯蓉松果菊苷和
毛蕊花糖苷的含量更高。結(jié)合本草考證與文獻(xiàn)調(diào)研,確定“濟(jì)川
煎”用肉蓯蓉的采收時(shí)間為春季。
關(guān)于加工方式,歷代本草記載較為一致,傳統(tǒng)采用陰干的方
法進(jìn)行加工,而《中國藥典》中規(guī)定為曬干,故進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
(ⅱ)肉蓯蓉加工方式實(shí)驗(yàn)研究
取新鮮藥材,切制厚度為1.0cm切片,采用不同干燥方法
分別干燥切片,粉碎,測定肉蓯蓉切片中松果菊苷和毛蕊花糖苷
含量。結(jié)果表明,不同干燥方法對肉蓯蓉切片中有效成分含量的
影響達(dá)極顯著水平。80~90℃烘干的肉蓯蓉兩種有效成分最高,
極顯著高于日光曝曬法、自然晾干法和60~70℃烘干法的兩種
有效成分含量。
表2.4不同干燥方法肉蓯蓉切片中有效成分含量(mg·g-1)
干燥方法松果菊苷毛蕊花糖苷
自然晾干法3.58±0.026dD1.98±0.031cC
日光曝曬法5.56±0.047bB2.49±0.024bB
60~70℃烘干法4.22±0.051cC1.16±0.012dD
80~90℃烘干法8.81±0.044aA3.92±0.048aA
F值11.7**7.8**
注:a,b,c,d表示在p<0.05的水平上差異顯著;A,B,C,D表示在p<0.01的水平上差異
極顯著;*表示差異顯著(p=0.05),**表示差異極顯著(p=0.01)。
80~90℃烘干的肉蓯蓉兩種有效成分最高,日光曝曬次之,
從大生產(chǎn)的角度來講,曬干經(jīng)濟(jì)成本低且更容易實(shí)現(xiàn)。結(jié)合本草
考證與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,確定“濟(jì)川煎”用肉蓯蓉的加工方式為“曬干”。
9
綜上所述,肉蓯蓉選用“春季苗剛出土?xí)r采挖,除去莖尖,
切段,曬干”的采收加工方式進(jìn)行精準(zhǔn)經(jīng)方規(guī)范創(chuàng)新與精準(zhǔn)化開
發(fā)研究。
②性狀精準(zhǔn)特征的確定
起草組對肉蓯蓉藥材性狀進(jìn)行了本草考證、文獻(xiàn)查閱及相關(guān)
實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉自《本草經(jīng)集注》有性狀相關(guān)記載,即今
第一出隴西,形扁廣,柔潤,多花而味甘。次出北國者,形短而
少花。巴東、建平間亦有,而不如也。但后續(xù)本草中關(guān)于肉蓯蓉
性狀描述不一,因此起草組開展精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”的肉蓯蓉性
狀歷史考證(表2.5)。
表2.5肉蓯蓉性狀歷史沿革表
朝代出處作者記載
今第一出隴西,形扁廣,柔潤,多花而味
《本草經(jīng)集注》[3]陶弘景
甘。次出北國者,形短而少花
魏晉
南北隴西者形扁色黃,柔潤多花,其味甘。北
朝國者形短少花,生時(shí)似肉,三四月掘根,
《吳普本草》[4]吳普
長尺余,繩穿陰干,八月始好皮,有松子
鱗甲,故名松容
今第一出隴西,形扁廣,柔潤,多花而味
唐《新修本草》[5]蘇敬等
甘。次出北國者,形短而少花
《本草衍義》寇宗奭圖經(jīng)以謂皮如松子有鱗,子字當(dāng)為殼
皮如松子有鱗甲,苗下有一細(xì)扁根,長尺
余。又有一種草蓯蓉,極相類,但根短,
宋
莖圓,紫色。比來人多取,刮去花,壓令
《本草圖經(jīng)》[6]蘇頌等
扁,以代肉者,功力殊劣耳。又下品有列
當(dāng)條,云生山南巖石上,如藕根,初生掘
取,陰干,亦名草蓯蓉
明《本草綱目》[15]李時(shí)珍長大如臂,重至斤許,有松子鱗甲者良
10
表2.5肉蓯蓉性狀歷史沿革表(續(xù)1)
朝代出處作者記載
清《本草求真》黃宮繡然長大如臂。重至斤許。有松子鱗甲者良
莖肉質(zhì),長圓柱形,有時(shí)稍扁,略彎曲,長
3~15cm,直徑5~15cm,向上漸細(xì),
直徑2~5cm,有的切成段,上下直徑相
近。表面灰棕色或棕褐色,有縱溝,密被覆
瓦狀排列的肉質(zhì)鱗葉,鱗葉菱形或三角形,
國家中醫(yī)藥管理寬0.5~1.5cm,厚約0.2cm,尚可見鱗葉脫
《中華本草》[8]
局落后留下的彎月形葉跡。質(zhì)堅(jiān)實(shí),不易折斷。
斷面棕色,有淡棕色維管束小點(diǎn),環(huán)列成深
波狀或鋸齒狀。木部約占4/5,有時(shí)中空。
表面和斷面在光亮處有時(shí)可見結(jié)晶樣小亮
點(diǎn)。氣微,味甜,略苦。以條粗壯、密生鱗
葉、質(zhì)柔潤者為佳
①甜蓯蓉呈圓柱狀而稍扁,一端略細(xì),稍彎
近現(xiàn)曲,長10~30cm,直徑2~6cm。表面灰棕
代色或褐色,密被肥厚的肉質(zhì)鱗片,呈覆瓦狀
排列。質(zhì)堅(jiān)實(shí),微有韌性,肉質(zhì)而帶油性,
不易折斷,斷面棕色,有花白點(diǎn)或裂隙。氣
《中藥大辭典》[9]南京中醫(yī)藥大學(xué)
微弱,味微甜
②鹽蓯蓉形狀較不整齊,黑褐色,質(zhì)較軟,
外面帶有鹽霜。斷面黑色,氣微,味咸。以
上均以肉質(zhì)、條粗長、棕褐色、柔嫩滋潤者
為佳
本品呈扁圓柱形,稍彎曲,長3~15cm,
直徑2~8cm。表面棕褐色或灰棕色,密被
《中國藥典》覆瓦狀排列的肉質(zhì)鱗葉,通常鱗葉先端已斷,
國家藥典委員會
2020年版[10]體重,質(zhì)硬,微有柔性,不易折斷,斷面棕
褐色,有淡棕色點(diǎn)狀維管束,排列成波狀環(huán)
紋。氣微,味甜、微苦
11
表2.5肉蓯蓉性狀歷史沿革表(續(xù)2)
朝代出處作者記載
一等:色澤均勻,質(zhì)地柔韌,肉質(zhì)肥厚,肉
質(zhì)莖長度25cm以上,中部直徑3.5cm以
上,每1Kg小于5根,去除莖尖,無枯心,
近現(xiàn)中藥材商品規(guī)格無干梢、雜質(zhì)、蟲蛀、霉變
中華中醫(yī)藥學(xué)會
代等級肉蓯蓉二等:質(zhì)堅(jiān)硬,微有柔性。肉質(zhì)莖長度15~
25cm,中部直徑2.5cm以上,每1kg5~
10根,去除莖尖,枯心不超過10%,無干
梢、雜質(zhì)、蟲蛀、霉變
結(jié)合歷代本草、《中國藥典》以及中藥材商品規(guī)格等級對肉
蓯蓉優(yōu)質(zhì)性狀的描述,最終選擇“呈扁圓柱形,稍彎曲,長3~
15cm,中部直徑2.5cm以上。每1kg小于10根。表面棕褐
色或灰棕色,密被覆瓦狀排列的肉質(zhì)鱗葉,通常鱗葉先端已斷,
體重,硬而不僵,質(zhì)地柔軟,肉質(zhì)肥厚,觸之有肉感,油性足。
不易折斷,斷面棕褐色,有淡棕色點(diǎn)狀維管束,排列成波狀環(huán)紋。
氣微,味甜、微苦”的肉蓯蓉進(jìn)行精準(zhǔn)經(jīng)方標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新與精準(zhǔn)化開
發(fā)研究。
③鑒別
按照《中國藥典》一部肉蓯蓉項(xiàng)下【鑒別】項(xiàng)中理化鑒別項(xiàng)
執(zhí)行。
④檢查
ⅰ水分及總灰分
分別按照《中國藥典》一部肉蓯蓉項(xiàng)下【檢查】項(xiàng)中水分及
總灰分項(xiàng)執(zhí)行。
ⅱ重金屬及有害元素、二氧化硫殘留量、農(nóng)藥殘留量
分別按照《中國藥典》四部通則9302、0212執(zhí)行。
⑤浸出物
按照《中國藥典》一部肉蓯蓉項(xiàng)下【浸出物】項(xiàng)執(zhí)行。
12
⑥質(zhì)量標(biāo)志物成分含量測定
ⅰ松果菊苷、毛蕊花糖苷的含量測定
按照《中國藥典》一部肉蓯蓉項(xiàng)下【含量測定】項(xiàng)執(zhí)行。
ⅱ甘露醇含量測定
色譜條件:色譜柱為ODSC18色譜柱(4.6mm×250mm,5
μm);乙睛-水(-87:13)為流動相;保留時(shí)間為40min,流速:
0.7mL·min-1,進(jìn)樣量:10μL;ELSD檢測器漂流管溫度為95℃,
載氣流速為1.5L·min-1。理論塔板數(shù)按甘露醇峰面積計(jì)算,不低
于3000。
對照品溶液的制備:精密稱定甘露醇對照品適量,加50%甲
醇溶解并定容至刻度,搖勻,得濃度為0.60mg·mL-1的甘露醇
對照品溶液。
供試品溶液的制備:取本品粉末(過四號篩)約1.0g,精
密稱定,置100mL棕色量瓶中,精密加入50%甲醇50mL,
密塞,搖勻,稱定,浸泡30min,超聲處理(功率:250W,頻
率:35kHz)30min,取出,放冷,稱定,加50%甲醇溶液補(bǔ)足
減失質(zhì)量,搖勻,靜置,取上清液,用0.22μm微孔濾膜濾過,
取續(xù)濾液,即得。
測定法:分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μL,
注入液相色譜儀,測定,即得。
甘
露醇
(A)
13
甘
露醇
(B)
圖2.1甘露醇對照品溶液(A)及肉蓯蓉藥材供試品HPLC圖(B)
方法學(xué)考察:
線性關(guān)系考察分別精密吸取對照品溶液溶液1.0μL、2.0μL、
5.0μL、10.0μL、20.0μL記錄峰面積。甘露醇標(biāo)準(zhǔn)曲線以峰面
積積分值為縱坐標(biāo)(Y)、進(jìn)樣量(μg)為橫坐標(biāo)(X)。甘露
醇回歸方程為Y=243.5X-1801.2,R2=0.9991。結(jié)果表明,甘露醇
在0.600~12.0μg呈良好線性。見圖2.2。
圖2.2甘露醇標(biāo)準(zhǔn)曲線圖
14
精密度試驗(yàn)取甘露醇對照品溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次,測定峰
面積,甘露醇峰面積積分值的RSD值為2.8%,表明儀器精密度
良好。
穩(wěn)定性試驗(yàn)取凈制肉蓯蓉樣品,制備供試品溶液,分別在
0、2、4、8、16、24h測定,計(jì)算甘露醇峰面積積分值的RSD
為2.1%。
重復(fù)性試驗(yàn)取凈制肉蓯蓉樣品,平行制備6份供試品溶液,
分別測定峰面積,計(jì)算甘露醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD為3.7%,表明重
復(fù)性良好。
加樣回收試驗(yàn)取凈制肉蓯蓉樣品按上述方法平行制備6份
供試品溶液,加入對照品溶液適量,測定甘露醇含量,計(jì)算回收
率,結(jié)果肉蓯蓉的平均回收率(n=6)為101.09%,RSD為1.6%。
見表2.6。
表2.6甘露醇加樣回收率試驗(yàn)(n=6)
樣品含量對照品加入平均回收RSD
稱樣量/g測得量/mg回收率(%)
/mg量/mg率(%)(%)
0.250014.53214.40029.082101.04
0.250114.53614.40029.237104.09
0.250014.53214.40029.367103.02
101.091.6
0.250114.53914.40029.244102.12
0.250114.53614.40028.84299.35
0.250114.53814.40028.77898.89
15
含量限度:
表2.7肉蓯蓉中甘露醇含量測定結(jié)果(x±SD,n=2)
批次含量%
15.8±0.089
26.3±0.12
35.7±0.10
45.9±0.067
56.0±0.27
65.9±0.28
76.0±0.099
86.1±0.093
96.1±0.11
106.1±0.29
對肉蓯蓉藥材進(jìn)行含量測定,使用IBMspssstatistics22軟
件剔除離群值后,甘露醇平均含量為5.8%,將其降低20%設(shè)限,
其值應(yīng)為4.6%。
(2)當(dāng)歸
①來源精準(zhǔn)要素的確定
ⅰ基原
起草組對當(dāng)歸基原進(jìn)行了本草考證、文獻(xiàn)查閱及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研
究,發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸自《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有相關(guān)基原的記載,其在濟(jì)
川煎中多生用,且古今所用當(dāng)歸一致。基于此,起草組開展精準(zhǔn)
經(jīng)方“濟(jì)川煎”的當(dāng)歸基原歷史考證(表2.8)。
16
表2.8當(dāng)歸基原歷史沿革表
年代出處作者記載
秦漢《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]-一名干歸。生川谷
魏晉南北
《本草經(jīng)集注》[3]陶弘景生隴西川谷。二月、八月采根,陰干
朝
唐《新修本草》[5]蘇敬等生隴西川谷。二月、八月采根,陰干。
《經(jīng)史證類備急本草》一名干歸。生隴西川谷。二月、八月采
唐慎微
[14]根,陰干
《廣雅》云:“山蘄(古芹切)當(dāng)歸也,
宋金元似芹而粗大”?!墩f文》云:“蘄,草也,
《本草衍義》寇宗奭生山中者名薜(音百)”。新書《圖經(jīng)》
以謂“當(dāng)歸,芹類也,在平地者名芹,
生山中粗大者名當(dāng)歸”
根黑黃色,肉濃不枯者為勝。秦州者,
頭圓尾多,色紫氣香,肥潤多脂,名馬
《本草乘雅半偈》[7]盧之頤尾歸,此種最佳。他處者頭大尾粗,色
明
白枯燥,名頭歸,不堪用也。大都川產(chǎn)
者力剛而善攻,秦產(chǎn)者力柔而善補(bǔ)
《本草蒙筌》[13]陳嘉謨生秦蜀兩邦,(秦屬陜西,蜀屬四川。)
國家中醫(yī)
《中華本草》[8]為傘形科植物當(dāng)歸的根
藥管理局
南京中醫(yī)
近現(xiàn)代《中藥大辭典》[9]為傘形科植物當(dāng)歸的根
藥大學(xué)
《中國藥典》2020年國家藥典為傘形科植物當(dāng)歸Angelicasinensis
版[10]委員會(Oliv.)Diels的干燥根
當(dāng)歸始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,歷朝歷代本草均對當(dāng)歸藥材進(jìn)
行了收載,是我國古代起就被頻繁使用的大宗藥材之一。而縱觀
歷代本草,對于當(dāng)歸的基原植物并未存在太多爭議或不同;近現(xiàn)
代《中華本草》、《中藥大辭典》以及《中國藥典》記載當(dāng)歸的
來源只有一種,即傘形科植物當(dāng)歸Angelicasinensis(Oliv.)Diels
的干燥根。
綜上所述,最終選擇“傘形科植物當(dāng)歸Angelicasinensis(Oliv.)
Diels的干燥根”進(jìn)行精準(zhǔn)經(jīng)方標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新與精準(zhǔn)化開發(fā)研究。
ⅱ產(chǎn)地
(ⅰ)本草考證
17
起草組對當(dāng)歸產(chǎn)地進(jìn)行了本草考證、文獻(xiàn)查閱及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研
究,發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸自《神農(nóng)本草經(jīng)》就有產(chǎn)地相關(guān)記載。但后續(xù)本草
中關(guān)于當(dāng)歸產(chǎn)地記載不一,因此起草組開展精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”的
當(dāng)歸產(chǎn)地歷史考證(表2.9)。
表2.9當(dāng)歸產(chǎn)地歷史沿革表
年代出處作者記載
秦漢《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]-生川谷
今隴西四陽,黑水當(dāng)歸,多肉少枝氣,
魏晉南北名馬尾當(dāng)歸歷陽所出者,色白而氣味
《本草經(jīng)集注》[3]陶弘景
朝薄,不相似,呼為草當(dāng)歸,缺少時(shí)亦
用之
今出當(dāng)州、宕州、翼州、松州。宕州
唐《新修本草》[5]蘇敬等
最良
《經(jīng)史證類備急本草》
唐慎微生隴西川谷
[14]
若然,則今川蜀皆以平地作畦種,尤
宋金元《本草衍義》寇宗奭
肥好多脂肉
生隴西川谷,今川蜀、陜西諸郡及江
《本草圖經(jīng)》[6]蘇頌
寧府、滁州皆有之,以蜀中者為勝
生隴西川谷,今當(dāng)州、宕州、翼州、
《本草乘雅半偈》[7]盧之頤
明松州、秦州、汶州多種蒔矣
《本草蒙筌》[12]陳嘉謨生秦蜀兩邦,(秦屬陜西,蜀屬四川。)
國家中醫(yī)栽培于陜西、甘肅、湖北、四川、云
《中華本草》[8]
藥管理局南貴州等地
近現(xiàn)代
分布甘肅、四川、云南、陜西、貴州、
《中藥大辭典》[9]-
湖北等地。主產(chǎn)于甘肅、云南
通過本草考證,當(dāng)歸藥材產(chǎn)于今甘肅隴西、渭源、武山、岷
縣、宕昌、舟曲、文縣;四川黑水縣、茂縣、松潘縣;安徽和縣;
江蘇南京、滁州。地道產(chǎn)區(qū)(即馬尾當(dāng)歸產(chǎn)地)為今甘肅岷縣、
宕昌、渭源、漳縣、武山、舟曲。
(ⅱ)實(shí)驗(yàn)研究
近年來,隨著氣候的變化,我國出現(xiàn)了許多當(dāng)歸新產(chǎn)區(qū),如
云南、青海、陜西等。青海當(dāng)歸俗稱“西歸”,在全國當(dāng)歸交易中
已經(jīng)占據(jù)了一定的份額,其中以互助縣生產(chǎn)規(guī)模最大,截止2018
年全縣當(dāng)歸種植面積達(dá)15余萬畝,在市場上享有一定的知名度。
18
目前,對于青?;ブ?dāng)歸質(zhì)量的研究仍處于較為空白的階段,互
助當(dāng)歸質(zhì)量藥效如何尚無從考證。因此,課題組參照《中國藥典》
2020年版當(dāng)歸含量測定規(guī)定,對互助當(dāng)歸的質(zhì)量進(jìn)行了研究,
并與傳統(tǒng)道地產(chǎn)區(qū)當(dāng)歸進(jìn)行對比,旨在為本規(guī)范中當(dāng)歸藥材的采
購、生產(chǎn)提供更多產(chǎn)地選擇,對比結(jié)果見表2.10。
表2.10青?;ブ?dāng)歸阿魏酸含量(%)
產(chǎn)地當(dāng)歸頭標(biāo)準(zhǔn)差當(dāng)歸身標(biāo)準(zhǔn)差當(dāng)歸尾標(biāo)準(zhǔn)差
互助園區(qū)0.090.000.090.000.100.00
互助塘川0.090.000.100.000.130.00
互助西山0.100.010.070.010.110.01
甘肅渭源0.110.000.110.010.150.01
甘肅岷縣0.100.020.060.000.100.00
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,以“濟(jì)川煎”中當(dāng)歸的功效標(biāo)志物阿魏酸含量
為參考,甘肅渭源當(dāng)歸頭、身中阿魏酸含量最高,為0.11%,其
次為青海互助縣西山,當(dāng)歸頭中阿魏酸含量可達(dá)0.10%。對比青
?;ブc甘肅傳統(tǒng)產(chǎn)地當(dāng)歸阿魏酸含量,并無明顯差異,認(rèn)為亦
可以作為本規(guī)范當(dāng)歸藥材來源的產(chǎn)地。
因此,結(jié)合本草考證與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,最終選擇“產(chǎn)于甘肅、青
海等省及其周邊生態(tài)環(huán)境相似地域”的當(dāng)歸進(jìn)行精準(zhǔn)經(jīng)方標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)
新與精準(zhǔn)化開發(fā)研究。
ⅲ采收加工
(ⅰ)本草考證
起草組對當(dāng)歸采收加工方式進(jìn)行了本草考證、文獻(xiàn)查閱及相
關(guān)實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸自《本草經(jīng)集注》就有采收加工相關(guān)記載,
即二月、八月采根,陰干。且后續(xù)本草中關(guān)于當(dāng)歸采收加工記載
多與《本草經(jīng)集注》相似,因此起草組開展精準(zhǔn)經(jīng)方“濟(jì)川煎”的
當(dāng)歸采收加工歷史考證(表2.11)。
19
表2.11當(dāng)歸采收加工歷史沿革表
年代出處作者記載
魏晉南北朝《本草經(jīng)集注》[3]陶弘景二月、八月采根,陰干
唐《新修本草》[5]蘇敬等二月、八月采根,陰干
《經(jīng)史證類備急本草》
唐慎微二月、八月采根,陰干
[14]
宋金元
《本草圖經(jīng)》[6]蘇頌二月、八月采根,陰干
一般須培育3年才可采收。秋末挖取
根部,除凈莖葉、泥土,放在通風(fēng)處
《中藥大辭典》[9]-
陰干幾天,按大小分別扎成小把,用
微火熏于令透即得
國家藥秋末采挖,除去須根和泥沙,待水分
《中國藥典》2020年
典委員稍蒸發(fā)后,捆成小把,上棚,用煙火
近現(xiàn)代版[10]
會慢慢熏干
一般生長2年才能采挖。在10月下
國家中旬挖取,抖凈泥土,去殘留葉柄,待
《中華本草》[8]醫(yī)藥管水分稍蒸發(fā)后,扎把,搭棚熏干,先
理局用濕柴火熏煙,使當(dāng)歸上色,至表皮
呈赤紅色,再用煤火或柴火熏干
通過對當(dāng)歸的采收加工方式進(jìn)行本草考證,發(fā)現(xiàn)歷代本草文
獻(xiàn)認(rèn)為當(dāng)歸于二月、八月采收其根,陰干為佳。
(ⅱ)當(dāng)歸最佳采收期及加工方式實(shí)驗(yàn)研究
實(shí)驗(yàn)所用不同生長期當(dāng)歸藥材采自甘肅岷縣。本實(shí)驗(yàn)選取當(dāng)
歸生長過程中的27個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品作為研究對象,結(jié)果如表
2.12。
20
表2.12不同采收期當(dāng)歸5種成分含量測定結(jié)果(mg/g)
樣品阿魏酸藁本內(nèi)酯丁基苯丁烯苯亞油酸
采集日期
編號(mg/g)(mg/g)酞(ug/g)酞(ug/g)(mg/g)
1第一年8月30日0.51131.8565.680.71.075
2第一年9月13日0.51012.553.760.60.634
3第一年10月1日0.53273.748102.3100.40.489
4第一年10月8日0.48413.14378.3870.683
5第二年3月29日0.45224.45571.9190.70.653
6第二年4月4日0.31894.18841179.90.781
7第二年5月29日0.50034.459235.7521.30.488
8第二年6月15日0.47274.482147.6228.40.767
9第二年6月28日0.48934.062159.5219.31.2
10第二年7月12日0.46622.222458.2197.61.287
11第二年7月26日0.11570.88642.976.80.974
12第二年8月15日0.35471.32344122.90.775
13第二年8月27日0.33311.516273.484.71.116
14第二年9月14日0.41612.05268.4121.11.353
15第二年9月25日0.45791.89741.9141.71.044
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