20075FDA20096月藥審中心組織翻譯 引 背 關(guān)于有效性的法規(guī)要 抗癌藥物審批終點(diǎn)的回 總生存 基于腫瘤評(píng)價(jià)的終 無疾病生存期（Disease－Free 客觀緩解率(ObjectiveResponse 腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TimetoProgression)和無進(jìn)展生存期(Progression-Free TTP和 PFS作為支持藥物審批的終 PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問 PFS的分 涉及癥狀評(píng)估的終 癥狀數(shù)據(jù)(SymptomData)面臨的問 生物標(biāo)記物 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考 單臂試驗(yàn)(Single-Arm 非劣效性研究(StudiesDesignedtoDemonstrate 放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑(ChemotherapyProtectants)的試驗(yàn)設(shè) 結(jié) 附錄1：腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)采 附錄2：PFS分析中需考慮的問 附錄3：PFS分析示范 FDA提交腫瘤臨床試驗(yàn)終點(diǎn)提供了參考，以支持其滿足新藥上市申（NDAsFDAFDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）2之FDA的指導(dǎo)原則，包括本指導(dǎo)文件，并沒有確立強(qiáng)制性法律責(zé)任，相反，F(xiàn)DA對(duì)某一問題的考慮，應(yīng)該僅視為建議，除非引用了對(duì)新藥有效性的要求是以《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》1962年修正案12Http:///cder/drug/cancer_endpoints/default.htm1992年公布的加速審批法令（21314H分部，21601E分部）規(guī)定，用于治療嚴(yán)重或威脅生命批，可以采用其他終點(diǎn)。據(jù)此，F(xiàn)DA可能同意采用能夠合理預(yù)測(cè)臨床獲益（基31997年的《FDA4中進(jìn)行了討論。大多數(shù)情況下，F(xiàn)DA推薦至少需有兩個(gè)充分的且具有良好對(duì)照的臨床試3CDER的指導(dǎo)原則/cder/guidance/index.htm.4代，F(xiàn)DA通常以放射檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法測(cè)得的客觀緩解率（ORR）為80年代初期，經(jīng)與腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）討論后，F(xiàn)DA認(rèn)為抗癌藥物的審批應(yīng)該基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如生存期（QOLORR可以支持常緩解及藥物毒性（O’ShaughnessyWittes等人，1991；抗癌藥物在臨床試驗(yàn)中的安全性和療效評(píng)論,JClinOncol9:2225-2232。例如，乳腺癌激素治療藥物的隨機(jī)研究使用ORR作為支持常規(guī)審批的終點(diǎn)。在多種臨床條件下，腫瘤相關(guān)癥狀的緩解、ORR的提高及充分的緩解期可聯(lián)合支持藥物的常規(guī)審批。快速審批的替代終點(diǎn)必須能夠合理預(yù)測(cè)臨床獲益（21卷第21601E節(jié)）5。ORR已成為支持加速審批的最常使用本節(jié)回顧了抗癌藥物研發(fā)中的一般性問題。對(duì)常用的腫瘤終點(diǎn)進(jìn)行了探討，并對(duì)采用了這些終點(diǎn)的腫瘤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的相關(guān)問題進(jìn)行了討論(未來的指導(dǎo)文件將根據(jù)特定的適應(yīng)證終點(diǎn)，對(duì)這些問題進(jìn)行更深入的探討)。本節(jié)中將討論的終點(diǎn)包括總生存期、基于腫瘤評(píng)價(jià)的終點(diǎn)（如無疾病生存期（S、R、))和基于癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)。5見“現(xiàn)有療法的行業(yè)指南”ICHE9：臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)原則中進(jìn)行了說明。表 抗癌藥物重要審批終點(diǎn)的比常規(guī)審批中的癥狀終點(diǎn)（患者報(bào)常規(guī)審批中的隨機(jī)盲法研無疾病生加速審批或常規(guī)審批中的替首選盲法研推薦進(jìn)行盲可用單臂或隨機(jī)研比較性研究中首選推薦進(jìn)行早并且在研究規(guī)模較不是臨床獲益的直接測(cè)不是對(duì)藥物活性的綜合可用單臂或隨機(jī)研持續(xù)完全緩解可表明并非全部病例獲益的直比較性研究中首選推薦進(jìn)行早并且在研究規(guī)模較?不是對(duì)藥物活性的綜合無進(jìn)展生存期包括全部至腫瘤進(jìn)展時(shí)生死亡病例被“撤出”（censored）推薦進(jìn)行與生存研究相比所需病例少并且所需的隨包括對(duì)穩(wěn)定疾病的測(cè)不受交叉治療和后續(xù)不是所有情況下在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都是有效的生存替非精確測(cè)量，受試者的評(píng)價(jià)存在偏倚，特別是在不同研究中存在不同需頻繁進(jìn)行影像學(xué)和其包括各治療組之間評(píng)估（DFS（ORR（TTP（TTF3以表格形式進(jìn)行了補(bǔ)充。ORR4該測(cè)量特別重要。FDA可能會(huì)抽查部分資料進(jìn)行監(jiān)察以核實(shí)中心審閱程序。其1。當(dāng)隨機(jī)研究采用盲法（除非發(fā)生不良事件使得DFS，腫瘤終點(diǎn)評(píng)價(jià)無疾病生存期)通常定義為患者從隨機(jī)分組到腫瘤復(fù)發(fā)或由任意原因SFS可以作為一個(gè)重要的終點(diǎn)。FS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系。無疾病生存期可以是臨床獲益的替代終點(diǎn)或者可以為臨床獲益-S作為臨床獲益。2003年12CS長代表了臨床獲益。20045月，ODAC建議在作為外科手術(shù)后輔助治療的情況下，DFS是結(jié)腸癌治療藥物的可以接受的終點(diǎn)6。DFS作為一個(gè)可能終點(diǎn)，需要考慮的重要問題有估計(jì)的療效大小和DFS的定義以及隨訪研認(rèn)為是DFS事件，并撤出了非癌癥死亡病例，這種方法可能在判斷死亡原因時(shí)客觀緩解率)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。緩解期通常是指從開始出現(xiàn)療效直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時(shí)A客觀緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)PS（見下）ST標(biāo)準(zhǔn)(Therasek2000JNatlr,)在內(nèi)的許多療效判斷標(biāo)準(zhǔn)已被證明是合適的。緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)6完全緩解率（沒有可測(cè)量的腫瘤證據(jù)）終點(diǎn)指標(biāo)。TTP定義為從隨機(jī)分組直至腫瘤客觀進(jìn)展的時(shí)間；TTP不包括死亡。PFSTTP的分析中，無論是在死亡時(shí)還是相對(duì)較早的隨訪期間，死亡均被撤出（試驗(yàn)中的非隨機(jī)脫落。PFS可假設(shè)患者的死亡與腫瘤1PFSPFS反映了腫對(duì)于指定的樣本量，PFS受到的影響可大于總生存期受到的影響。然而對(duì)于許多不同種類的惡性腫瘤來說，作為生存期的替代終點(diǎn)，PFS的正式確認(rèn)是比較困難的。通常沒有足夠的數(shù)據(jù)對(duì)生存期和PFS的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。癌癥臨床試驗(yàn)規(guī)支持審批的PFS終點(diǎn)所起的作用是不同的。無進(jìn)展生存期的延長是否直接代表4（包含計(jì)劃外隨訪的身體檢查和各種類型的影像學(xué)掃描2期臨床試驗(yàn)結(jié)束后與FDA討論S數(shù)據(jù)的收集和分析計(jì)劃，在專門的方案評(píng)估中進(jìn)行核實(shí)。的患者，可利用分類的癥狀緩解分析評(píng)價(jià)。對(duì)于在基線時(shí)無癥狀的患者，應(yīng)分7最終版的指南將代表FDA當(dāng)前對(duì)該主題的觀點(diǎn).需獲得最新版本的指南,CDER對(duì)照試驗(yàn)和陽性對(duì)照試驗(yàn)，第1部分：倫理和科學(xué)問題，AnnInternMed,IssuesinClinicalTrials）(/cder/guidance/index.htm)療效低于陽性對(duì)照（二者之間的差距大于非劣效性界值），們建議申辦者在申報(bào)方案支持NDA或BLA上市申請(qǐng)之前應(yīng)和FDA進(jìn)行商談。10見指導(dǎo)原則《特殊方案評(píng)價(jià)》(SpecialProtocolAssessment)CRFCRF表應(yīng)保證每次隨CRF當(dāng)病灶完全治愈時(shí)，應(yīng)標(biāo)記為“0”隨訪期檢查應(yīng)對(duì)在病灶的初始部位以及新發(fā)部位出現(xiàn)的新發(fā)病變進(jìn)行及時(shí)F表中，并提交為電子數(shù)據(jù)。11SASNDA/BLA，但在評(píng)審過程在可能被FDA審查。以新病灶的出現(xiàn)作為進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，PDate指的是首次觀察到可測(cè)定如果在不同的時(shí)間進(jìn)行多次基于靶病灶總和的評(píng)價(jià)，PDate是指對(duì)PDate定義為在所有影像學(xué)檢查完成后（綜合證明存在部分缺失腫瘤數(shù)據(jù)的分析。當(dāng)在充分腫瘤評(píng)價(jià)隨訪期間出現(xiàn)數(shù)據(jù)部分缺失時(shí)，分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)描述計(jì)算進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的方法。后續(xù)PFS評(píng)價(jià)之后的數(shù)據(jù)。當(dāng)評(píng)價(jià)較頻繁并且僅有一次隨訪缺失時(shí)是可行FDA進(jìn)行確證是非常重要。3：PFS分析示范表33種不同的敏感性分析方法：表A標(biāo)示了一個(gè)僅包括已有文件依據(jù)的，并能夠證實(shí)的進(jìn)展事件的敏感分A進(jìn)展日期為： 表