智慧芽雙payloadADC交易融資動(dòng)態(tài)、藥物專利解讀、前景趨勢研究智慧芽生物醫(yī)藥2025年05月業(yè)相關(guān)人員參考。于數(shù)據(jù)源泄露、統(tǒng)計(jì)周期差異以及搜索方法的不同，報(bào)告中的數(shù)據(jù)可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發(fā)的商業(yè)損失，本報(bào)告將不承擔(dān)任何責(zé)任。報(bào)告意見反饋：cuimeili@本報(bào)告中數(shù)據(jù)庫歡迎免費(fèi)試用!生物序列數(shù)據(jù)庫√成果序列可專利性√特定序列研發(fā)調(diào)研√未知序列功能挖掘篩選投資標(biāo)的化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫√研發(fā)專利調(diào)研馬庫什結(jié)構(gòu)專利檢索點(diǎn)擊此處試用點(diǎn)擊此處試用點(diǎn)擊此處試用了解詳情當(dāng)了解詳情當(dāng)?shù)谝徽码ppayloadADC交易分析第二章雙payloadADC藥物和專利解讀2.12025年AACR會(huì)議中的雙payloadADC2.4雙payloadADC重點(diǎn)專利解讀第三章雙payloadADC的前景和未來技術(shù)趨勢第一章雙payloadADC交易分析根據(jù)2025年AACR會(huì)議公布的摘要顯示，至少有16款雙payloadADC亮相于今年的時(shí)間融資未披露的ADC候選分子的臨床POC助力酶抑制劑和ATR抑制劑)育世博百奧賽圖融資1000萬美金1TARGETCLASSDISCOVERYPRE-CLINICALPHASE1PRO于Araris旗下linker-conjug在2024AACR會(huì)議上，Araris公布了HER2ADC(payload是兩種不同的TOP1i)和NaPi2bADC(payload是兩種不同的TOP1i)的臨智慧芽-Fc框架內(nèi)特定氨基酸(Q295)的特定連接位點(diǎn)上。當(dāng)有效載荷連接到該位點(diǎn)時(shí)，抗體仍能保持與未連接的有效載荷的原始抗體幾乎相同的性能(例如藥代動(dòng)力學(xué)和效應(yīng)功能)。此外，2,連接子具備高溶解度，連接子具有親水性，使其能在像血液這樣的水基溶液中溶解。3,生產(chǎn)方便，可以利用現(xiàn)成的天然或經(jīng)過改造的抗體一步生成ADCs。該過程快速、2025年1月8日，百奧賽圖與育世博宣布達(dá)成合作，雙方將基于百奧賽圖的RenLite平臺(tái)開發(fā)中産品早期探索前臨床第1期第II期第二章雙payloadADC藥物和專利解讀根據(jù)2025年AACR會(huì)議公布的摘要顯示，至少有16款雙payloadADC亮相于今年的+tubulininhibitor等為主。Payload以DNA損傷+修復(fù)抑制和細(xì)胞毒性+免疫激活為主。公司藥物靶點(diǎn)載荷摘要宜聯(lián)生物HER2Topoli+tubulininhibitor親和力多禧生物CATB-101HER2xTROP2Topoli+tubulininhibitorTopoli+PARPiNaPi2bTopoli+TopoliLB138HER2Topol2.2新藥情報(bào)庫中的雙payloadADC藥物在新藥情報(bào)庫中的藥物檢索中藥物類型的關(guān)鍵詞選擇雙載荷ADC,檢索得到36個(gè)藥物。智慧芽出雙數(shù)荷ADC×把□蒸ACC0□數(shù)滿兼地臨珠1期臨座用IGFRXHE3x熱抗郵鄭制IGFRXHE3x熱抗郵鄭制型藥物都處于臨床前。涉及最多的靶點(diǎn)有HER2;以及PDL1、Tubulin、Trop-2、2.3雙payloadADCs的實(shí)現(xiàn)策略智慧芽|新藥情報(bào)庫中國大陸地區(qū)登錄入口：智慧芽智慧芽雙payloadADC的實(shí)現(xiàn)方式有多種，主要包括2類。第一種是在抗體的單個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，引入多功能分支Linker,并同時(shí)引入兩種不同的有效載荷；通過linker引入具有不同活性的基鏈Linker和有效載荷；在抗體上選擇不同的偶聯(lián)位點(diǎn)接入相同或不同的payload,比如抗體上的賴氨酸、半胱氨酸等可偶聯(lián)的位點(diǎn)。其中，T是附著到通過還原抗體的鏈間二硫鍵產(chǎn)生的硫醇的拴系基團(tuán)；圖7專利CN110167355A保護(hù)通式及權(quán)利要求即一個(gè)Linker-payloads),每隔鏈簡稱D1或D2,每種payload可重復(fù)0-1個(gè))和一種分配劑(即疏水基團(tuán)Y,例如PEG和環(huán)糊精)。其通式如上。華藕生物基于點(diǎn)擊化學(xué)的支鏈技術(shù)。該技術(shù)是在原Linker-payload基礎(chǔ)上構(gòu)建點(diǎn)擊化學(xué)需要的活性基團(tuán)，采用點(diǎn)擊化學(xué)方式將兩個(gè)單獨(dú)的Linker連接在一起?；趯＠鸚O2025/031307的描述進(jìn)行分析，該平臺(tái)的特點(diǎn)是雙/多payload不局限于細(xì)胞毒類藥物，也多驗(yàn)證了大量的腫瘤靶向治療藥物。宜聯(lián)生物的不同偶聯(lián)位點(diǎn)的單獨(dú)偶聯(lián)技術(shù)。該技術(shù)基于賴氨酸、半胱氨酸或者其他可偶聯(lián)位點(diǎn)將不同的毒素載荷連接在同一抗體上構(gòu)建的雙payloadADC平臺(tái)。以其在專利WO2024/153149中的信息進(jìn)行描述，其結(jié)構(gòu)通式為：日日附圖(215)工工7智慧芽|新藥情報(bào)庫中國大陸地區(qū)登錄入口：圖10WO2024/153149具體合成實(shí)施例ADC公司采用現(xiàn)有技術(shù)疊加或擴(kuò)展為dual-payloadADC技術(shù)。例如，Mersana的毒素偶聯(lián)平臺(tái)、Synaffix的GlycoConnectTM+HydraSpaceTM技術(shù)平臺(tái)、多禧生物的XlinkDCTM技術(shù)等。華藕生物公開了雙payloadADC技術(shù)專利(WO2025031307A1);申請日為2024年8payloadADC中重點(diǎn)聚焦在化學(xué)小分子藥物。藥物組合組合1TOPO1抑制劑PARP抑制劑/組合2TOPO1抑制劑/組合3TOPO1抑制劑CHK1抑制劑/組合4TOPO1抑制劑PARP抑制劑組合5TOPO1抑制劑PARP抑制劑CHK1抑制劑組合6TOPO1抑制劑PARP抑制劑組合7TOPO1抑制劑組合8TOPO1抑制劑CHK1抑制劑組合9TOPO1抑制劑/組合10TOPO1抑制劑POLQ抑制劑/組合11TOPO1抑制劑/組合12PARP抑制劑/權(quán)利要求提到主要包括：PARP抑制劑、ATR抑制劑、CHK1抑制劑、Bcl-2家族蛋白抑制制劑、TLR7/8激動(dòng)劑和STING激動(dòng)劑等，其中大部分為合成致死相關(guān)的抑制劑，共產(chǎn)生了72中藥物組合。體進(jìn)行測試，HER2抗體主要采用TOPO抑制劑毒素+PARP抑制劑的組合，HER3抗體也主要+ATR/CHK1/WEE1抑制劑組合，TROP2抗體還測試了CDK4/6抑制劑+MEK抑制劑。//MTX-1000(對(duì)照樣品)/////聯(lián)物T-MDP2、T-MDP3藥效強(qiáng)于對(duì)照單藥抗體偶聯(lián)物MTX-1000,以及對(duì)應(yīng)的單藥抗體偶9智TCOLO205小鼠模型結(jié)果顯示，抗體偶聯(lián)物MTX-1000、T-MDP2、T-MDP17、T-T1000e+T-MCD1,3mpk+3mpkT-T1000e+T-MCD1,3mpk+50mpk下圖中(圖33)與(圖34)分別顯示了靶向HER2的trastuzumab多藥偶聯(lián)物T-MDP3、TMDP7、T-MDPIO、T-MDP11、T-MDP12、T-MDPIS、T-MDP16、T-MDP27與靶向腫瘤接種后天數(shù)(天)圖33I圖34圖15COLO205小鼠模型的體內(nèi)腫瘤體積-時(shí)間變化曲線-U3-1402,5mg/kg,IV,single條P-MDP22,5mg/kg,IV,singleP-T1000e,5mg/kg,IV,single圖16SW837小鼠模型結(jié)果智慧芽|新藥情報(bào)庫中國大陸地區(qū)登錄入口：有體重減輕等癥狀發(fā)生。宜聯(lián)生物于2024年11月份公開了專利WO2024235127A1,最早優(yōu)先權(quán)日為了抗體偶聯(lián)藥物在腫瘤治療中的耐藥性和毒性比例調(diào)節(jié)難題，實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種腫瘤的顯著抑制和安全窗的優(yōu)化。0/ICso值圖17對(duì)N87腫瘤細(xì)胞體外增殖抑制活性權(quán)利要求中對(duì)payload的概括中包括了喜樹堿類、艾日布如上圖(表2)所示，公開的多彈頭ADC分子在N87腫瘤細(xì)胞系上均有明顯的增殖抑制胞系上均有明顯的增殖抑制活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表8.多彈頭ADC對(duì)NCI-H358移植瘤模型腫瘤大小影響(腫瘤體積：mm3)平均腫瘤體積平均腫瘤體積如上圖(表8、圖2和圖3)所示，本公開的多彈頭ADC具有極強(qiáng)的體內(nèi)抑制腫瘤的效果，TGI大于90%,最高可達(dá)95.80%。同時(shí)給藥期間，小鼠體重?zé)o明顯下降，且無其它明顯表9.多毒素抗體偶聯(lián)藥物的偶聯(lián)效率偶聯(lián)時(shí)間從上述抗體偶聯(lián)藥物偶聯(lián)效率測試實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，DLO03在10分鐘基本偶聯(lián)完全，30分鐘之后趨于穩(wěn)定，且利用率接近100%,另一個(gè)毒素連接子在偶聯(lián)2h之后趨于穩(wěn)定。因此，本發(fā)明可以通過控制毒素-連接子投料的量的多少對(duì)多種毒素的比例進(jìn)行精確控制，以達(dá)到合適比例的毒素-連接子。宜聯(lián)也做了ADC的穩(wěn)定性測試，從毒素分子釋放來看，本發(fā)明ADC在腫瘤組織勻漿液中可以釋放大量的毒素分子，而在正常組織勻漿液、血漿中無明顯釋放。提示發(fā)明的ADC的毒素linker具有腫瘤組織特異性釋放毒素分子的特點(diǎn)。在智慧芽新藥情報(bào)庫中的專利板塊檢索藥物類型為雙載荷ADC,搜到24組專利，從申請公司看包括杭州多禧、映恩生物、啟德醫(yī)藥、上海親和力、AcepodiaBiotech、亞飛上海醫(yī)藥等。p山雙監(jiān)ADC×田24ENPADOC網(wǎng)5126條專和貼率)atbody-drngcorjugne稻n7的多電C性和縮的應(yīng)用3和B皖題生物科技(上嗨)DB-1305DB-1310D8-□上5四二醫(yī)藥料技(蘇州)南城。177LusieYMSMA體應(yīng)遇.CM1678544DA2去氧22二加Procts和:智慧芽第三章雙payloadADC的前景和未來技術(shù)趨勢不同ADC之間僅僅為載藥數(shù)目和位點(diǎn)不同，單荷載藥物抗體偶聯(lián)物是通過將單個(gè)藥物分子與抗體分子結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向治療。然而，由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和耐藥性，單荷近十年來，腫瘤免疫治療與抗體偶聯(lián)藥物在腫瘤治療上取得了顯著的成功。然而，高響應(yīng)率只體現(xiàn)在部分特定腫瘤或抗原高表達(dá)的特定腫瘤上，比如HER2/3ADC在乳腺癌上的成功，而在消化道實(shí)體瘤的臨床應(yīng)用反應(yīng)中等甚至不佳，這部分實(shí)體瘤顯示出腫瘤細(xì)胞和周圍微環(huán)境(TME)的顯著異質(zhì)性。換句話說，腫瘤不僅僅是一團(tuán)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，而且還具的微環(huán)境。一些實(shí)體瘤類型，特別是與廣泛的纖維化腫瘤間質(zhì)相關(guān)的實(shí)體瘤類型對(duì)免疫療法整個(gè)纖維化反應(yīng)直接和間接地影響了化療以及免疫療法的治療反應(yīng)，通過雙荷載藥物的抗體偶聯(lián)藥物，一方面能夠提高綜合療效，另一方面可將腫瘤由“冷”轉(zhuǎn)“熱”,進(jìn)一步提高與雙毒素可以降低藥物的耐藥性，因?yàn)樗鼈兛梢钥朔我欢舅乜赡苡龅降募?xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外利用抗體的高特異性和高親和性，將兩種具有協(xié)同作用的兩類化療藥物精確地投遞到腫瘤細(xì)因此，研究人員開始探索將兩種或多種藥物分子結(jié)合在一起，形成雙荷載或多荷載藥物抗體偶聯(lián)物的方法，從而實(shí)現(xiàn)多種藥物的協(xié)同作用，提高治療效果。目前已經(jīng)披露的藥物分子組合主要為不同毒素的組合，包括相同機(jī)制或不同機(jī)制的組合，例如：MMAE/MMAF組此外，從偶聯(lián)方式和工藝與雙毒素ADC藥物相關(guān)的已有報(bào)導(dǎo)，包括：利用MMAF與不同藥物串聯(lián)獲得負(fù)載雙毒素的抗體偶聯(lián)藥物分子(PCT/CN2021/107079)以及通過一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸殘基或半胱氨酸衍生物殘基作為藥物連接載體，在抗體的有限個(gè)連接位點(diǎn)上同時(shí)偶聯(lián)一個(gè)或多個(gè)藥物(PCT/CN2019/112663);通過二齒連接基團(tuán)將傳統(tǒng)的VC-PAB-MMAE、GGFG-DXd、Eribulin等藥物進(jìn)行并聯(lián)(PCT/CN2022/080942);通過在位點(diǎn)特異性物質(zhì)中“正交”脫保護(hù)和藥物負(fù)載構(gòu)建多個(gè)藥物抗體藥物偶聯(lián)物(PCT/US2017/066504);利用雙Cys多路載體引入兩個(gè)被保護(hù)的半胱氨酸基團(tuán)[Cys(SiPr)+Cys(Acm)],結(jié)合不同的脫保護(hù)反智慧芽應(yīng)構(gòu)建雙載荷ADC,然而在工藝過程中需要采用Hg(OAc)2等高毒性催化試劑，增加藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性也有潛在的不良影響。上述現(xiàn)有技術(shù)主要是通過“線性連接子”、“支鏈連接子”來實(shí)現(xiàn)不同毒素的抗體偶聯(lián)，由于現(xiàn)有連接子毒素組合物水溶性均相對(duì)較差，因此目前的雙載荷也僅應(yīng)用于一些低載藥量需求(低DAR值)的高活毒素的抗體藥物偶聯(lián)物。然而，目前限制ADC藥物臨床應(yīng)用的最大問題是在于安全窗口，而MMAF、PBD、PNU-159682分子作為經(jīng)典的ADC荷載毒素存在較大的劑量限制毒性，相關(guān)ADC分子在臨床開發(fā)中均以失敗告終。上述現(xiàn)有技術(shù)基本策略均為將高活性藥物進(jìn)行隨機(jī)組合，進(jìn)一步將ADC藥物的“毒性譜”擴(kuò)大，使得同一個(gè)ADC藥物在獲得更高活性的同時(shí)也具有了更大更廣的毒性。從技術(shù)層面看，上述現(xiàn)有技術(shù)僅僅考慮到將現(xiàn)有連接子簡單組合，通過簡單的“串聯(lián)”或“并聯(lián)”將毒素分子和化療藥物與傳統(tǒng)連接子進(jìn)行組合后獲得荷載雙毒素的抗體偶聯(lián)藥物分子，然而化療藥物與連接子組合物也具有疏水性較高的問題，因此作為雙藥物連接子組合與抗體大分子偶聯(lián)后將導(dǎo)致抗體分子的穩(wěn)定性大大降低，從而進(jìn)一步導(dǎo)致藥物在體內(nèi)半衰期變短、PK性質(zhì)變差和產(chǎn)生免疫反應(yīng)等問題。此外，早期的研究主要集中在海兔毒素(auristatins)這一類親水性好、活性高的毒素組合上，比較容易實(shí)現(xiàn)雙藥抗體偶聯(lián)藥物。然而近年來研究比較多的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，靶向DNA損傷應(yīng)答(DDR)抑制劑和大多數(shù)的腫瘤靶向藥物普遍具有相對(duì)低的活性和非常高的疏水性，因些這類組合物作抗體偶聯(lián)藥物載荷分子首先需要有較高的DAR值與適合的藥物比例才能實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的藥效與安全性，現(xiàn)有技術(shù)很難實(shí)現(xiàn)這些要求。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供更為合適的新型荷載具有協(xié)同作用機(jī)制的多類藥物的抗體偶聯(lián)藥物，實(shí)現(xiàn)高效、簡單、實(shí)用的化學(xué)制備與