1.β-內(nèi)酰胺類抗生素概述

1945年弗萊明、錢恩、弗洛里分享諾貝爾醫(yī)學(xué)獎1944年臨床開始使用青霉素1939年錢恩、弗洛里提純青霉素成功1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素β-內(nèi)酰胺類抗生素單環(huán)內(nèi)酰胺H.W弗洛里A.弗萊明錢恩青霉素的發(fā)現(xiàn)—細心與協(xié)作精神的勝利!發(fā)現(xiàn)青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯青霉烯非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類抗生素經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類抗生素單環(huán)β-內(nèi)酰胺分類β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素是指一類含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類型抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團,其通過開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔?抑制細菌的生長。

(2S5R6R)青霉素類（6R7R）頭孢菌素類相同點

-內(nèi)酰胺環(huán)

側(cè)鏈酰胺基不同點

駢合環(huán)

絕對構(gòu)型

抗原決定簇2-位羧基結(jié)構(gòu)特征β-內(nèi)酰胺類抗生素氫化噻唑環(huán)氫化噻嗪環(huán)6-氨基青霉烷酸6-APA7-氨基頭孢烷酸

7-ACA一、β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)特征：分子內(nèi)均有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)除諾卡菌素(Nocardicin)為單環(huán)外,β-內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與雜環(huán)稠合；該稠合環(huán)不共平面,青霉素類和頭孢菌素類分別沿著C-5和N-1或C-6和N-1軸折疊；結(jié)構(gòu)特征：與β-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子相鄰的碳原子上(稠合雜環(huán)的2位)連有一個羧基;β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基的鄰位有一個酰胺基；β-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān),而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān),旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。一、β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機制β-內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，從而抑制細菌細胞壁的合成，導(dǎo)致細菌不能定型及承受細胞內(nèi)高滲透壓，使細菌破裂死亡黏肽轉(zhuǎn)肽酶催化活性中心存在一些能與青霉素類或頭孢菌類相結(jié)合的特殊蛋白分子，產(chǎn)生不可逆的抑制作用，導(dǎo)致該酶失活。一、β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸黏肽轉(zhuǎn)肽酶黏肽細胞壁（維持細菌胞漿高滲狀態(tài))作用機制β-內(nèi)酰胺類抗生素一、β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機制：細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶細菌細胞壁通透性發(fā)生改變，難以進入產(chǎn)生外排泵促使藥物排出青霉素結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)改變，使得藥物親和力降低過敏反應(yīng)：過敏原為合成、生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)，包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等，聚合程度越高過敏反應(yīng)越強外源性過敏原：生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)內(nèi)源性過敏原：來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合成高分子聚合物交叉過敏一、β-內(nèi)酰胺類抗生素2.氨基苷類抗生素由堿性多元環(huán)己醇和氨基糖縮合而成除鏈霉素中鏈霉糖上的醛基易被氧化外，本類藥物的固體性質(zhì)穩(wěn)定。對聽覺神經(jīng)和腎臟有一定的毒性。結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)中具有苷鍵，易發(fā)生水解反應(yīng)；為極性化合物水溶性較大，在胃腸道很難吸收需注射給藥；

由于結(jié)構(gòu)中含堿性功能基，故可與硫酸、鹽酸成鹽；共同性質(zhì)氨基苷類抗生素的抗菌譜廣，對葡萄球菌、革蘭陰性桿菌、結(jié)核分支桿菌等都有很好的抗菌活性。作用特點用于臨床的氨基糖苷類抗生素，主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、巴龍霉素和核糖霉素等。硫酸鏈霉素

StreptomycinSulfate三個堿性中心臨床應(yīng)用為硫酸鹽結(jié)構(gòu)特征鏈霉素由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺組成鏈霉素對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，臨床用于治療各種結(jié)核病結(jié)構(gòu)改造對其活性無多大改變易產(chǎn)生耐藥性，耳毒性與腎毒性穩(wěn)定性麥芽酚反應(yīng)在微酸性溶液中，麥芽酚與三價鐵離子形成紫紅色螯合物。在堿性條件下快速水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚。鏈霉素水解產(chǎn)物鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應(yīng)，顯橙紅色。坂口氏反應(yīng)慶大霉素慶大霉素是小單孢菌產(chǎn)生的混合物,包括慶大霉素C1、C1a和C2，三者抗菌活性和毒性相似,臨床用其硫酸鹽為廣譜的抗生素臨床上主要用于銅綠假單胞菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等。

口訣氨基糖苷有苷鍵，發(fā)生水解難吸收，毒性較大傷聽力，18以下是禁忌。鏈霉素可抗結(jié)核，水解鏈霉糖和胍；米星卡星和慶大，也是氨基糖苷類。3.青霉素天然青霉素天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有7種，包括青霉素G、F、X、K、V、N及雙氫青霉素。青霉素G：含量最高，抗菌作用最強，供藥用為其鉀鹽和鈉鹽。青霉素V：抗菌活性較低，但較青霉素G更穩(wěn)定，不易被胃酸破壞青霉素K青霉素N青霉素X青霉素F雙氫青霉素F不耐酸不耐酶抗菌譜窄

過敏反應(yīng)

耐藥性天然青霉素1.青霉素類天然青霉素臨床應(yīng)用耐酸廣譜抗菌活性強,但不穩(wěn)定青霉素

Benzylpenicillin化學(xué)名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸納鹽。又名芐青霉素、天然青霉素G、青霉素G（縮寫PG）

320芐基有機酸與堿成鹽改變藥物的溶解性青霉素GG+較敏感，G-不敏感，抗菌譜較窄鈉鹽較常用水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解，故使用粉針劑β-內(nèi)酰胺環(huán)在酸堿條件下均易發(fā)生開環(huán)側(cè)鏈羰基氧原子上的孤電子對作為親核試劑進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素的穩(wěn)定性四元環(huán)駢合五元環(huán)結(jié)構(gòu)扭曲不共平面

課堂活動討論：天然青霉素不能口服，是否可以直接制備成水針劑供藥用？不可以。因為青霉素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定，制成水針劑易水解開環(huán)而失去抗菌活性。所以臨床常制成注射用滅菌粉末，臨用前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。青霉素的過敏反應(yīng)外源性過敏源：內(nèi)源性過敏源:+青霉噻唑酸蛋白質(zhì)抗原高聚物青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物，會形成二聚、三聚、四聚和五聚體，聚合程度越高，過敏反應(yīng)越強。生產(chǎn)、貯存過程中的許多環(huán)節(jié)，如成鹽、干燥、溫度、pH等，均使其可能發(fā)生聚合反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺類抗生素的交叉過敏反應(yīng)——抗原決定簇是青霉噻唑基半合成青霉素主要類型廣譜青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素青霉菌青霉素酰化酶或化學(xué)水解法青霉素酰化酶（酸性）或化學(xué)合成法微生物發(fā)酵法半合成青霉素改造方法：半合成青霉素6-APA半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素吸電子基團引入大空間位阻基團的引入親水性基團引入1.青霉素類苯氧甲基為吸電子基團，可降低羰基電子密度，阻止側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加酸穩(wěn)定性青霉素G（不耐酸）青霉素V（耐酸）耐酸青霉素設(shè)計合成了在酰胺基α位引入吸電子基團的化合物,即在6位酰胺基的α位引入O、N等電負性原子,如非奈西林(Pheneticillin)、丙匹西林(Propicillin)和阿度西林(Azidocillin),其抗酸效果強,口服吸收良好。

1.青霉素類耐酸青霉素1.青霉素類耐酶青霉素通過改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團，可以阻止青霉素和β-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用空間阻礙限制R與羧基間單鍵旋轉(zhuǎn)，降低了分子與酶活性中心作用適應(yīng)性R基比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，有保護作用青霉素G（不耐酶）三苯甲基青霉素（耐酶）1.青霉素類耐酸耐酶青霉素苯唑西林的異惡唑基兼有吸電子與空間位阻作用在其苯環(huán)鄰位引入鹵素，可使耐酶、耐酸的性質(zhì)進一步提高，改善藥動性質(zhì)5位的甲基對其活性有較大的影響苯唑西林鈉

OxacillinSodium結(jié)構(gòu)特點：根據(jù)電子等排原理以惡唑環(huán)取代側(cè)鏈苯環(huán)，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。穩(wěn)定性：本品在弱酸性條件下，經(jīng)水浴加熱30分鐘后，重排成苯唑青霉烯酸，在399nm波長處有最大吸收。臨床用途：耐產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染1.青霉素類廣譜青霉素青霉素N化學(xué)結(jié)構(gòu)與青霉素G的差別僅在側(cè)鏈部分，即含有D-α-氨基己二酸單酰胺結(jié)構(gòu)，這提示改變其側(cè)鏈可能擴大抗菌譜。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā)，合成一系列含有-NH2，-COOH，-SO3H的側(cè)鏈的半合成青霉素。青霉素G（抗G+較強）青霉素N（抗G-較強）廣譜青霉素氨芐西林

第一個廣譜青霉素，對G(-)有效對革蘭陽性菌的作用與青霉素G近似對耐青霉素G的金黃色葡萄球菌無效

.

3H2ONSHHOCOOHNHOHNH2

阿莫西林美洛西林哌拉西林阿莫西林

Amoxicillin

酚羥基、羧基：為酸性基團；氨基為堿性基團本品為廣譜、耐酸半合成青霉素，臨床主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染治療。本品側(cè)鏈α-氨基的強親核性，易進攻另一分子β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合反應(yīng)。口訣天然青霉素7種，G作用強V耐酸，結(jié)構(gòu)改造有三種，名字都叫某西林。引入吸電子基團，非奈西林可口服；引入空間大基團，苯唑氯唑可耐酶；引入親水性基團，氨芐阿莫是廣譜。4.四環(huán)素類抗生素

金霉素(Chlortetracycline)是1948年從Streptomycesauraofaciens(金色鏈絲菌)培養(yǎng)液中分離得到的。土霉素(Oxytetracycline)于1950年從土壤中Streptomycesrimosus(龜裂鏈霉菌)培養(yǎng)液中分離得到。將金霉素進行催化氫化脫去氯原子,可得到四環(huán)素(Tetracycline),隨后在不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵液中分離出四環(huán)素。

作用機制及耐藥性作用機制通過結(jié)合到原核生物核糖體30S亞基上,進而抑制核糖體蛋白質(zhì)合成,表現(xiàn)出良好的廣譜抗菌作用

耐藥性外泵基因編碼外排泵，降低胞內(nèi)藥物濃度細胞質(zhì)中的核糖體保護蛋白與核糖體結(jié)合細菌產(chǎn)生滅活或鈍化酶四環(huán)素類抗生素天然四環(huán)素類抗生素金霉素四環(huán)素土霉素6-位羥基是導(dǎo)致天然四環(huán)素發(fā)生脫水、差向異構(gòu)化及重排反應(yīng)的重要因素。666基本結(jié)構(gòu)A、B、C、D四個環(huán)組成的氫化并四苯衍生物四環(huán)素類抗生素為酸堿兩性化合物,其中C-10酚羥基及C-12烯醇羥基為弱酸性基團,pKa約為7.5;C-1~C-3為共軛的三羰基系統(tǒng),酸性和乙酸相當。四環(huán)素的堿性基團為4-二甲氨基,生產(chǎn)上可以和氯化氫成鹽,臨床上通常使用其鹽酸鹽。在酸性及堿性條件下都不夠穩(wěn)定,易發(fā)生水解。

pH對四環(huán)素類抗生素穩(wěn)定性的影響在酸性條件下在pH2～6條件下

C-4二甲氨基可發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng);在堿性條件下

C-6上的羥基以氧負離子的形式，與C-11上的羰基發(fā)生分子內(nèi)親核反應(yīng)，生成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。5

6C-6上的羥基與C5

位上氫發(fā)生消除反應(yīng)生成橙黃色無活性的脫水物;4

11酸性條件:四環(huán)素類抗生素C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng),生成無活性的橙黃色脫水物脫水四環(huán)素

在pH=2~6條件下,4-二甲氨基很易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化,生成四環(huán)素4位差向異構(gòu)體(4-epitetracycline),差向異構(gòu)化產(chǎn)物會進一步脫水,生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物,兩者活性會減弱或消失,毒性增強。

堿性條件:C-6羥基形成氧負離子進而分子內(nèi)親核進攻C-11,后經(jīng)電子轉(zhuǎn)移使C環(huán)破裂,生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。

金屬離子對四環(huán)素類抗生素穩(wěn)定性的影響四環(huán)素Mn+10四環(huán)素類藥物結(jié)構(gòu)中的C-10酚羥基、C-12烯醇羥基及C-11羰基是富電子體系，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性的鹽或絡(luò)合物。

1211四環(huán)素類藥物禁忌四環(huán)素類藥物不宜和含金屬離子的藥物一起服用，例如治療缺鐵性貧血的藥物、中和胃酸的含鋁制劑等。在牙齒發(fā)育的礦化期，四環(huán)素分子可與牙體組織內(nèi)的鈣結(jié)合，形成極穩(wěn)定的螯合物，沉積于牙體組織中，使牙著色。從胚胎４個月到兒童７～８周歲換牙期前，禁用四環(huán)素類藥。妊娠期和授乳期的婦女，也不宜使用。半合成四環(huán)素類抗生素鹽酸多西環(huán)素

DoxycyclineHyclate又名為鹽酸脫氧土霉素，鹽酸強力霉素等。本品抗菌作用比四環(huán)素強，對四環(huán)素耐藥菌仍有效。與四環(huán)素結(jié)構(gòu)比較分析一下該藥對酸和堿的穩(wěn)定性？

課堂活動口訣四環(huán)素類有四環(huán)，酸堿兩性也味苦，酸性變成脫水物，也可差向異構(gòu)化，堿性條件變內(nèi)酯，均是有毒的產(chǎn)物；金屬離子可螯合，8歲以下不要用。四環(huán)金土和米諾，都是屬于這一類。5.頭孢菌素2.頭孢菌素類天然頭孢菌素天然頭孢菌素有頭孢菌素C(CephalosporinC)和頭霉素C(CephamycinC)。頭孢菌素C抗菌活性雖低,但抗菌譜廣,對革蘭氏陰性菌有抗菌活性;對酸較穩(wěn)定,可口服;毒性較小,與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。頭霉素C對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,因此,以它作為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)改造,增強抗菌活性,擴大抗菌譜,發(fā)展了第一、二、三、四代頭孢菌素。

頭孢菌素類23‥頭孢菌素C青霉素是四元－五元環(huán)稠合系統(tǒng)，而頭孢菌素是四元－六元環(huán)稠合系統(tǒng)，β-內(nèi)酰胺環(huán)分子內(nèi)張力較小，因此比青霉素穩(wěn)定C-2-C-3雙鍵與β-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子上的孤電子對形成共軛，分子張力較小，使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定；結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性分析C-3位乙酰氧基是一個較好的離去基團，在固態(tài)或者溶液狀態(tài)下，受酸、堿和酶的催化，容易接受親核試劑對內(nèi)酰胺羰基的進攻使C-3位乙酰氧基帶負電離去。導(dǎo)致頭孢類藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失活，發(fā)生降解后可引起pH的降低。β-內(nèi)酰胺酶抗菌效力效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì)抗菌譜基本母核：7-氨基頭孢烷酸對Ⅰ（7位側(cè)鏈α-位）的結(jié)構(gòu)改造：

引入基團

效果

舉例親水性基團-NH2-SO3H,-COOH結(jié)合3位的改造廣譜改進口服吸收頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢哌酮、頭孢磺啶親脂性雜環(huán)增強抗菌效力頭孢噻吩、頭孢匹唑林順式肟增加耐酶性，擴大抗菌譜頭孢他啶、頭孢克肟對Ⅱ的結(jié)構(gòu)改造：7位氫原子換成α-甲氧基，空間位阻作用會影響藥物和酶活性中心的結(jié)合,如頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑等。對Ⅲ的結(jié)構(gòu)改造：硫原子被生物電子等排體氧原子取代后可以得到氧頭孢烯類結(jié)構(gòu),如拉氧頭孢;用生物電子等排體-CH2取代時,可以得到碳頭孢烯類。對Ⅳ的結(jié)構(gòu)改造：用-CH3、硫代雜環(huán)等基團取代時，結(jié)合7位的結(jié)構(gòu)改造可以得到頭孢噻啶和頭孢唑林等；具有氨噻肟結(jié)構(gòu)的半合成頭孢菌素繼續(xù)進行結(jié)構(gòu)改造，如在3位引入季銨基團，則得到的藥物耐酶且擴大了抗菌譜,表現(xiàn)在對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌產(chǎn)生了抗菌效力。如頭孢匹羅。頭孢菌素對革蘭陽性菌對革蘭陰性菌對β-內(nèi)酰胺水解酶腎臟毒性常用藥物第一代++++++++頭孢氨芐頭孢拉定頭孢唑啉頭孢匹林第二代++++++++頭孢