骨髓增生性疾病MyeloproliferativediseasesMPD南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院：涂三芳

email:doctortutu@163.com;tel:134302008031掌握要點(diǎn)MPD的概念MPD的分類各種MPD的診斷要點(diǎn)各種MPD的臨床主要表現(xiàn)各種MPD的治療原則2MPD概念MPD是指起源于造血干細(xì)胞，分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病。臨床有一種或多種細(xì)胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大。3骨髓象NormalMPD4MPD分類真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemiavera,PV)原發(fā)性血小板增多癥(Primarythrombocythemia,ET)原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,MF)慢性粒細(xì)胞白血病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病5真性紅細(xì)胞增多癥

Polycythemia

vera,PV6病例患者，男，張某，56歲，廣東清遠(yuǎn)人，因反復(fù)眩暈3月，左側(cè)肢體肌力下降1天入院。入院查體：血壓155/94mmHg。神清。皮膚黏膜紅紫，淺表淋巴結(jié)未觸及。胸骨無壓痛。心率94次/分，律齊。腹軟，脾肋下5cm可觸及腫大，質(zhì)軟。左側(cè)肢體肌力2級(jí)，右側(cè)肌力正常，雙側(cè)病理征陰性。7病例-血常規(guī)WBC：18G/LHB：233g/LPLT：560G/L8病例-骨髓象骨髓增生明顯活躍，以紅系增生明顯為主，粒紅比下降，細(xì)胞內(nèi)外鐵缺乏。9病例-頭顱MR基底節(jié)腦梗塞灶10病例-診斷1.真性紅細(xì)胞增多癥2.腦梗塞11PV定義一種以克隆性紅細(xì)胞增多為主的骨髓增殖性疾病，臨床以紅細(xì)胞數(shù)量及容量顯著增多為特點(diǎn)，常伴白細(xì)胞及血小板增多。臨床表現(xiàn)高粘滯血癥，常伴皮膚紅紫、脾腫大。12

PV概述PV是一種克隆性紅細(xì)胞異常增殖為主的MPD。90-95%出現(xiàn)JAK2V617F基因突變。中老年男性發(fā)病多見，年發(fā)病率為0.4-1.6/10萬人。起病隱襲，進(jìn)展緩慢，晚期可發(fā)生各種轉(zhuǎn)化。13發(fā)病機(jī)制-JAK2V617JAK2基因突變，導(dǎo)致基因編碼產(chǎn)物第617位氨基酸由纈氨酸突變?yōu)楸奖彼?。這一變化導(dǎo)致JAK激酶相關(guān)的特異性的受體酪氨酸磷酸化活性持續(xù)增強(qiáng)，使紅細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子如EPO的反應(yīng)增強(qiáng)，持續(xù)激活JAK-STAT信號(hào)途徑，從而使紅細(xì)胞過度增殖，發(fā)生PV。14

臨床表現(xiàn)

15臨床表現(xiàn)神經(jīng)癥狀：頭痛、眩暈、肢端麻木、癱瘓等---高粘滯血癥16臨床表現(xiàn)血栓形成或梗死--血小板增多17臨床表現(xiàn)高血壓：超過50%。18臨床表現(xiàn)出血--血流淤滯血小板功能異常19臨床表現(xiàn)皮膚瘙癢-高組胺血癥嗜酸粒細(xì)胞釋放組胺20臨床表現(xiàn)痛風(fēng)、腎結(jié)石-高尿酸血癥21多血質(zhì)表現(xiàn)：皮膚黏膜紅紫、醉酒貌。脾大肝大體征22體征-多血質(zhì)醉酒貌23皮膚紅紫體征-多血質(zhì)24體征肝脾腫大251、外周血：血液呈紫色，且粘稠。①Hb：↑

170-240g/L；RBC:↑(6-10)×1012/L；②WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP積分升高；③Plt：↑，但功能異常。④缺鐵，呈小細(xì)胞低色素PV實(shí)驗(yàn)室檢查26外周血涂片normalPV27實(shí)驗(yàn)室檢查2、骨髓象：三系造血細(xì)胞均顯著增生，以紅系增生為主；粒紅比例下降。鐵染色顯示骨髓細(xì)胞內(nèi)外鐵均減少。28PV（BM）：紅系顯著增生PVnormal29PV（BM）：粒紅二系均明顯增生，但以紅系增生顯著。303.紅細(xì)胞容量：明顯↑4.血液生化：血清VitB12、血尿酸、LDH↑

；

EPO、葉酸、鐵蛋白常↓；5.血?dú)夥治觯簆O2正常6.體外培養(yǎng)：自發(fā)性CFU-E形成；實(shí)驗(yàn)室檢查31診斷紅細(xì)胞及Hb持續(xù)增多；高粘滯血癥、多血質(zhì)表現(xiàn)；脾大；非Ph染色體或非BCR/ABL融合基因存在；排除繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。32診斷主要指標(biāo)1.RBC升高>平均值的25%，或HB男性>185g/L，女性>165g/L2.無繼發(fā)性紅細(xì)胞增多的原因存在，動(dòng)脈血PO2≥92%3.脾大4.骨髓無Ph、BCR/ABL異常5.有內(nèi)源性CFU-E次要指標(biāo)1.PLT>400G/L2.WBC>12G/L3.骨髓全髓細(xì)胞增生，以紅系和巨核系增生為主4.血清EPO減低診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要1+2+任一條其他主要；主要1+2+任二條次要331.

繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥a.慢性缺氧狀態(tài)，如高山居住，COPD；b.大量長期吸煙；c.分泌EPO增多，如腎臟疾病或多種腫瘤等。鑒別診斷342.相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥因血漿容量減少，血液濃縮所致，如嚴(yán)重腹瀉、大量出汗、大面積燒傷等。鑒別診斷35三種紅細(xì)胞增多癥的鑒別鑒別點(diǎn)真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥脾腫大有無無WBC、BPC↑NN紅細(xì)胞容量↑↑N全血容量↑↑N/↓血漿容量N/↑↓N/↓動(dòng)脈氧飽和度NN/↓NNAP↑NNEPO↓↑N骨髓各系增生紅系增生N血清VitB12↑NN內(nèi)源性CFU-E有無無36臨床分期增生期：RBC及HB均

數(shù)年

轉(zhuǎn)化期：骨髓纖維化5-13年

衰竭期：全血細(xì)胞減少、貧血、出血加重2-3年37治療治療目的抑制骨髓造血功能，使血容量及紅細(xì)胞容量盡快接近正常，減少并發(fā)癥，延長生存期。381.靜脈放血每隔2-3天放血200-400ml，直至紅細(xì)胞數(shù)在6.0T/L以下。不良反應(yīng)：血細(xì)胞反跳性升高；加重缺鐵；血栓形成-需補(bǔ)充血漿或代血漿。注意事項(xiàng)：老年及有心血管患者放血需謹(jǐn)慎。治療方法392.化學(xué)治療

羥基脲：

10-20mg/Kg，維持WBC在3.5-5G/L。環(huán)磷酰胺、白消安、美法侖等治療方法403.α-干擾素300WU/m2，每周3次，皮下注射。治療方法41預(yù)后1.大部分可生存10-15年以上，血栓形成、栓塞和出血是主要死因。2.個(gè)別演變?yōu)榧毙园籽?，生存期約2-3年。42原發(fā)性血小板增多癥（primary

thrombocythemia，PT）43定義：PT為造血干細(xì)胞克隆性疾病，特征為巨核細(xì)胞系過度增生，血小板計(jì)數(shù)顯著升高，主要臨床表現(xiàn)為出血、血栓形成。亦稱為特發(fā)性、出血性或真性血小板增多癥。50-70%JAK2V617F基因突變。概述44發(fā)病機(jī)制多能干細(xì)胞水平基因突變：引起巨核-血小板系調(diào)節(jié)因子分泌改變，最后導(dǎo)致巨核細(xì)胞系過度增生，血小板計(jì)數(shù)顯著升高。具體病因機(jī)制不明確。45臨床表現(xiàn)-出血出血—血小板功能異常凝血因子減少。46臨床表現(xiàn)-血栓形成血栓形成：因血小板聚集增加引起，以微血管栓塞常見。臨床上常見下肢靜脈血栓、腦血栓，部分可導(dǎo)致缺血壞死。47臨床表現(xiàn)-脾大脾大正常脾48實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查血象

Plt數(shù)量增多，在1000-3000×109/L，并常有形態(tài)異常；WBC可增多，常在10-30×109/L49正常外周血涂片50實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查骨髓象：各系明顯增生，以巨核細(xì)胞及血小板增生為主。51血小板功能

Plt粘附率降低，ADP誘發(fā)的PLt聚集功能異常。染色體檢查多數(shù)患者無異常。但有核型異常的報(bào)告，如21q-。實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查52一、血小板持續(xù)大于600×109/L，骨髓增生活躍，以巨核系增生為主。二、可除外其他骨髓增殖性疾病或相關(guān)骨髓疾?。号懦齈V:RBC及Hb正常；骨髓可染鐵正常。排除CML:無Ph染色體，BCR/ABL融合基因陰性。排除MF：無膠原蛋白纖維化；網(wǎng)硬纖維蛋白輕或無。排除MDS:無病態(tài)造血；無相關(guān)染色體異常。三、排除繼發(fā)性血小板增多癥者國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)53繼發(fā)性血小板增多癥：慢性炎癥、急性感染恢復(fù)期、腫瘤、大量出血后、脾切除術(shù)后、腎上腺素使用后。其他骨髓增生性疾?。篜V、MF、AML、MDS。鑒別診斷54原發(fā)性PT繼發(fā)性PT病因不明明確病期持續(xù)性常為暫時(shí)性Plt計(jì)數(shù)常>1000×109/L<1000×109/LPlt生存時(shí)間正?；蜉p度縮短一般正常Plt形態(tài)和功能異常正常骨髓巨核細(xì)胞顯著↑，可見幼巨輕度增多WBC計(jì)數(shù)常增多一般正常脾大常有常無血栓和出血常見少見原發(fā)性和繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別55治療措施骨髓抑制藥：白消安、CTX、羥基脲56干擾素α可抑制異常巨核細(xì)胞克隆的分化。開始300萬u/d，至plt正常后調(diào)整。治療措施57血小板單采術(shù)在緊急情況下采用。多與其他方法并用。治療措施58出血和血栓、栓塞的治療

抗血小板粘附和聚集的藥物如雙密達(dá)莫、阿司匹林，能改善出血傾向；如發(fā)生血栓形成或栓塞，可用纖溶激活劑治療措施59預(yù)后進(jìn)展緩慢，10%數(shù)年后可轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋蚆PD。60

原發(fā)性骨髓纖維化癥

primarymyelofibrosis

（MF）61定義

MF是全能造血干細(xì)胞的獲得性克隆性增殖引起髓內(nèi)多種生長因子等釋放，刺激原纖維蛋白細(xì)胞分裂和增殖，致纖維蛋白和膠原蛋白于髓內(nèi)沉積，進(jìn)而產(chǎn)生骨髓纖維化，肝、脾、淋巴結(jié)髓樣化生為特征的慢性克隆性骨髓增生性疾病。概述62臨床特點(diǎn)

脾臟顯著增大；外周血?？梢姷接准t、幼粒細(xì)胞及淚滴樣紅細(xì)胞；骨質(zhì)硬化，骨髓穿刺困難，常呈干抽；骨髓活檢可證實(shí)纖維組織增生。概述63發(fā)病機(jī)制起源于造血干細(xì)胞的惡性克?。篏6PD同工酶。增生的血細(xì)胞釋放血小板衍化生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子，刺激骨髓原纖維細(xì)胞分裂增殖，致骨髓纖維組織增生，導(dǎo)致MF的發(fā)生。64臨床表現(xiàn)老年多見，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，多無癥狀或癥狀不典型，偶因脾大就診。（早期）貧血和脾大壓迫所致癥狀：如面色蒼白、乏力、納差、左上腹脹痛、血栓；（早中期）代謝增高所致癥狀：低熱、多汗、體重減輕、心動(dòng)過速等。（中晚期）骨髓造血衰竭表現(xiàn)：嚴(yán)重貧血、出血、感染、骨痛。65體征貧血體征

巨脾肝及門靜脈血栓形成合并肝硬化。66實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)正細(xì)胞正色素性貧血，成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，常見淚滴形或橢圓形紅細(xì)胞，可見幼紅－幼粒細(xì)胞。早期白細(xì)胞及血小板增多或正常，晚期白細(xì)胞及血小板下降。67骨髓象骨質(zhì)堅(jiān)硬，易出現(xiàn)“干抽”。早期骨髓增生活躍，特別是粒系或巨核系，晚期骨髓增生低下。骨髓活檢：骨髓纖維化，非均勻一致的纖維組織增生，為確診的重要依據(jù)。晚期少量造血組織殘存、血管增殖、靜脈竇擴(kuò)張68脾穿刺髓外造血的主要證據(jù)除淋巴細(xì)胞外，粒系、紅系及巨核系均增生，類似骨穿涂片，尤以巨核細(xì)胞增多明顯。69X線檢查骨質(zhì)密度增高，有骨質(zhì)硬化征象，多見于脊柱骨、盆骨和長骨近端。70診斷國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.中老年，脾明顯腫大。2.貧血，外周血出現(xiàn)幼粒、幼紅細(xì)胞及淚滴狀紅細(xì)胞；3.骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”。4.脾、肝、淋巴結(jié)病理檢查示有造血灶。5.骨髓活檢病理切片顯示膠原纖維或（和）網(wǎng)狀纖維明顯增生。上述第5項(xiàng)為必備條件，加其他任何兩項(xiàng)，并能排除繼發(fā)性MF者，可診斷本病。71鑒別診斷繼發(fā)性MF

有明確病因，多見于惡性腫瘤、感染、毒物或電離輻射后。纖維化較局限。其他骨髓增生性疾?。篜V、ET、CML等

72治療糾正貧血嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞，EPO水平低者可用重組EPO，雄性激素促造血，VitB6。小劑量反應(yīng)停和糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)?？寡苌杉懊庖哒{(diào)節(jié)劑,糖皮質(zhì)激素可以升血小板治療3.化學(xué)治療當(dāng)白細(xì)胞及血小板明顯增多伴有明顯脾大，而骨髓無明顯造血障礙時(shí)，可給予羥基脲、烷化劑或高三尖杉酯堿治療。4.骨化三醇可抑制巨核細(xì)胞增殖。73

5.脾切除有可能造成肝臟迅速增大或血小板增多，加重血栓形成，應(yīng)謹(jǐn)慎。手術(shù)指征：①脾大或脾梗死引起的壓迫和疼痛癥狀，患者難以耐受；②藥物無法控制的溶血；③并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血者。

6.干擾素

IFNα或γ對(duì)MF有血小板增多者有效。

7.骨髓移植：可治愈該病，確切療效尚需觀察。

74預(yù)后預(yù)后差，中位生存期為5年，20%可轉(zhuǎn)化為AL。75

MPD共同特點(diǎn)76MPD共同特征起源于多能造血干細(xì)胞；以骨髓某系惡性增殖為主，同時(shí)累及其他系造血細(xì)胞；各病之間可共存或相互轉(zhuǎn)化，最終可進(jìn)展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)為AL；細(xì)胞增生還可發(fā)生于肝脾淋巴結(jié)等髓外組織。77MPD間的轉(zhuǎn)化與轉(zhuǎn)歸78MPD共同的臨床特點(diǎn)一種或多種血細(xì)胞質(zhì)或量的異常；脾腫大；血栓形成；出血傾向；髓外化生。79ET

PVCMLMFNAP大多↑↑↓↑骨髓象巨系增生為主紅系增生為主粒系增生為主，可見各階段粒細(xì)胞增生減低，活檢可見纖維化病程中骨纖常發(fā)生常發(fā)生少數(shù)發(fā)生全部發(fā)生轉(zhuǎn)成急粒極少5-30%80%5-20%髓外化生極少或晚期20%少常見Ph染色體或bcr/abl基因陰性陰性陽性陰性中位生存期>10-15年10-15年3-4年5年MPD的鑒別80脾功能亢進(jìn)

（hypersplenism）8182概述脾亢是一種綜合征臨床表現(xiàn)為脾大一種或多種血細(xì)