1他克莫司顆粒目錄CONTENTS藥品基本信息有效性（一）公平性信息安全性（二）公平性信息（不公示）136524創(chuàng)新性1.藥品基本信息

1/2u

通用名：他克莫司顆粒。u

注冊(cè)規(guī)格：1mg。u

我司品種中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2024年5月21日。u

該通用名中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2020年8月26日。u

目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：

共2家。u

全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間：2001年,

日本。u

是否為OTC藥品：否。u

參照藥品建議：他克莫司膠囊。本品為兒童專用劑型，兒童器官移植手術(shù)例數(shù)極少。預(yù)防兒童肝移植排斥反應(yīng)本品口服初始劑量應(yīng)為0.15-0.30mg/kg/天

，分兩次口服（如早晨和晚上）

。如不能口服給藥，則連續(xù)24小時(shí)靜脈滴注他克莫司注射液

，劑量為0.05mg/kg/天。預(yù)防兒童腎移植排斥反應(yīng)本品口服初始劑量應(yīng)為0.15-0.30mg/kg/天

，分兩次口服（如早晨和晚上）

。

如不能口服給藥

，則連續(xù)24小時(shí)靜脈滴注他克莫司注射液，劑量為0.

1mg/kg/天。預(yù)防兒童肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)治療兒童肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥

反應(yīng)適應(yīng)癥用法用量1解決兒童吞咽困難：醫(yī)保目錄內(nèi)常用于治療兒童肝腎移植的免疫抑制劑為他克莫司膠囊0.5mg和1mg

，

我國(guó)約80%兒童肝移植受者為3歲以下

，低齡兒童存在無(wú)法吞咽膠囊或吞咽困難問(wèn)題。顆粒劑可配置混懸液，更方便兒童服藥，可提高服藥依從性，尤其是對(duì)于難以吞咽膠囊的兒童。精準(zhǔn)調(diào)整劑量：他克莫司屬于狹窄治療指數(shù)（NTI）藥物

，對(duì)治療劑量和血藥濃度有精準(zhǔn)的要求，兒童體重較輕且藥代動(dòng)力學(xué)與成人差異大，兒童肝腎移植排斥反應(yīng)發(fā)生率高于成人，現(xiàn)有他克莫司膠囊規(guī)格較大，兒童移植受者微調(diào)劑量較困難。顆粒劑可以更精確地調(diào)整劑量，以滿足兒童患者的個(gè)體化治療需求，特別是對(duì)于體重較輕或需要精細(xì)調(diào)整藥物劑量的兒童患者。提高依從性：顆粒劑可以調(diào)味，口味甜，兒童接受度更高，從而提高患者依從性，為兒童移植患者提供了一個(gè)更加適宜的治療選擇。中國(guó)兒童實(shí)體器官移植近年來(lái)發(fā)展迅速，2019年兒童肝、

腎移植分別占所有肝腎移植人群的17.7%和2.9%

。

其中

，2019-2022年，這4年來(lái)我國(guó)累計(jì)完成兒童腎移植1889例（年均472例）。2020年兒童肝移植新增手術(shù)例數(shù)為1178例，已是全世界兒童肝移植年開(kāi)展例數(shù)最多的國(guó)家。以膽道閉鎖、遺傳代謝性疾病為主的3歲以下嬰幼兒逐漸成為國(guó)內(nèi)兒童肝移植手術(shù)最主要的受者群體。1.藥品基本信息2/2未滿足的治療需求疾病基本情況21.中國(guó)器官移植發(fā)展報(bào)告（2020）3.中國(guó)兒童腎移植的現(xiàn)狀及對(duì)未來(lái)發(fā)展的思考《中華器官移植雜志》2020，41（01）：12.醫(yī)促會(huì)腎移植會(huì)議（2023年4月鄭州）對(duì)本品中任何成分過(guò)敏者禁用。對(duì)其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過(guò)敏者禁用。由于CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑與他克莫司聯(lián)合使用時(shí)可能產(chǎn)生藥物相互作用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括排斥反應(yīng)或毒性），因此僅應(yīng)在咨詢移植專家后才可合用此類藥物。由于患者的基礎(chǔ)疾病和同時(shí)使用多種藥物，通常很難確立與免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)（發(fā)生率>10%）為震顫、腎損害、各種高血糖狀況、糖尿病、高鉀血癥、感染、高血壓和失眠。藥品說(shuō)明書(shū)收載的禁忌事項(xiàng)及藥物相互作用藥品說(shuō)明書(shū)收載的安全性信息2.安全性：他克莫司顆粒安全可控，安全性與原研一致3

人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果顯示:空腹條件下，受試制劑與參比制劑在不良事件發(fā)生率（39.3%VS34.6%)上相近，且不良反應(yīng)的發(fā)生率處于可接受范圍內(nèi)。餐后條件下，受試制劑與參比制劑在不良事件發(fā)生率（25.6%VS35.0%)上相比更低，且不良反應(yīng)的發(fā)生率也處于可接受范圍內(nèi)。由尚無(wú)在危重患者中暫時(shí)將他克莫司膠囊或他克莫司緩釋膠囊換成本品使用的安全性數(shù)據(jù)。因無(wú)法排除生物利用度方面的臨床相關(guān)差異，本品不應(yīng)與他克莫司緩釋膠囊轉(zhuǎn)換使用。在移植后早期，應(yīng)對(duì)以下參數(shù)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)：血壓、心電圖、神經(jīng)性視覺(jué)狀態(tài)、空腹血糖水平、電解質(zhì)（尤其是血鉀）、肝腎功能檢查、血液學(xué)參數(shù)、凝血值和血漿蛋白測(cè)定。如果上述參數(shù)發(fā)生了臨床相關(guān)變化，應(yīng)考慮調(diào)整免疫抑制方案。本品整體安全性良好，與原研一致藥品說(shuō)明書(shū)收載的注意事項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)：與他克莫司顆粒（Prograf?）相比，本品在空腹和餐后條件下生物等效性和安全性一致3.有效性

1/24?一項(xiàng)為期2個(gè)月，他克莫司顆粒在空腹條件和餐后條件下的人體生物等效性試驗(yàn)?考察空腹條件（N=28）和餐后條件（N=40）下，單次口服1袋由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)的受試制劑他克莫司顆粒（商品名：賽倍樂(lè)?，規(guī)格：1mg）或單次口服1袋由安斯泰來(lái)制藥生產(chǎn)的參比制劑他克莫司顆粒（商品名：Prograf?，規(guī)格：1mg）的藥動(dòng)學(xué)特征，評(píng)價(jià)兩制劑間的生物等效性和安全性?？崭箺l件下他克莫司的生物等效性結(jié)果（BES，N=28）餐后條件下他克莫司的生物等效性結(jié)果（BES，N=40）受試制劑和參比制劑Cmax的幾何均值比90%置信區(qū)間為88.23%~97.43%，AUC0-72h為91.04%~100.98%，在生物等效范圍（80.00%~125.00%）內(nèi)。比較受試制劑與參比制劑AUC0-72h個(gè)體內(nèi)變異性（WSV），計(jì)算得出Cmax個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)方差比率的90%置信區(qū)間上限為2.11，AUC0-72h為1.52，小于2.5，符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。受試制劑和參比制劑Cmax的幾何均值比90%置信區(qū)間為95.61%~106.85%，AUC0-72h為95.73%~101.24%，在生物等效范圍（80.00%~125.00%）內(nèi)。比較受試制劑與參比制劑AUC0-72h個(gè)體內(nèi)變異性（WSV），計(jì)算得出Cmax個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)方差比率的90%置信區(qū)間上限為1.25，AUC0-72h為1.01，小于2.5，符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。2009年《KDIGO腎移植受者管理臨床實(shí)踐指南》2.1：建議維持治療聯(lián)合使用免疫抑制藥物，包括CNI和抗增殖類藥物，使用或不使用激素。(1B)2.2：建議他克莫司作為一線CNI藥物使用。

(2A)*說(shuō)明：推薦強(qiáng)度分1級(jí)recommend、

2級(jí)suggest或未分級(jí)，證據(jù)質(zhì)量分AHigh、

BModerate、

CLow或DVery

low

劑量

一般基于體重給藥

可用標(biāo)準(zhǔn)劑量

劑型嬰幼兒需要口服液和混懸液劑型

丸劑

，片劑2021年《實(shí)體器官移植他克莫司個(gè)體化治療專家共識(shí)》他克莫司顆粒推薦《KDIGO腎移植受者管理臨床實(shí)踐指南》推薦他克莫司作為一線CNI藥物使用兒童肝移植受者需要基于體重更精準(zhǔn)給藥，同時(shí)嬰幼兒需要口服液和混懸液劑型2021年發(fā)布的中國(guó)《實(shí)體器官移植他克莫司個(gè)體化治療專家共識(shí)》推薦他克莫司顆粒適用于兒童移植受者治療?國(guó)內(nèi)首部由臨床和藥學(xué)專家共同制定的他克莫司在實(shí)體器官

移植應(yīng)用的專家共識(shí)?推薦他克莫司顆粒適用于兒童受者，也適用于吞咽困難或需精準(zhǔn)劑量調(diào)整的成人受者?

推薦器官移植受者他克莫司劑型品規(guī)選擇應(yīng)根據(jù)受者的治療需要和藥品保障情況選擇1.KDIGO.AmJofTransplant2009;3(Supple9):S1-S155.2.MilohT,et

al.

Liver

Transpl.2017

Feb;23(2):244-256.3.有效性2/2成人受者兒童受者3.陳文倩,張雷,張弋,等.實(shí)體器官移植他克莫司個(gè)體化治療專家共識(shí)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2021,21(12):1409-1424.他克莫司推薦類別5

2019年他克莫司顆粒納入中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《第三批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》

，是國(guó)內(nèi)第一家獲批的國(guó)產(chǎn)免疫抑制劑，打破進(jìn)口壟斷。目前國(guó)內(nèi)兒童移植以肝為主，80%的肝移植兒童為3歲以下，創(chuàng)新的顆粒劑型和混懸液滿足了低齡兒童患者的用藥需求，提高患者依從性。他克莫司是狹窄治療指數(shù)（NTI）藥物，濃度過(guò)低可導(dǎo)致免疫抑制不足引起排斥反應(yīng)；濃度過(guò)高則導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。隨著兒童患者的生長(zhǎng)發(fā)育和體重增長(zhǎng)，經(jīng)常需要調(diào)整藥物劑量，本品利于兒童精準(zhǔn)給藥，提高兒童患者的服藥依從性和長(zhǎng)期存活。本品口感較好（甜味），更貼近低齡兒童的口感偏好，利于提高患者的服藥適宜性。他克莫司顆粒是目前國(guó)內(nèi)第一家專用于兒童肝腎移植的國(guó)產(chǎn)免疫抑制劑該創(chuàng)新帶來(lái)的療效或安全性

方面的優(yōu)勢(shì)4.創(chuàng)新性主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)6

5.（一）公平性信息7影響公共健康中國(guó)兒童移植領(lǐng)跑全球：膽道閉鎖與遺傳病患兒依賴肝移植重獲新生2020年兒童肝移植新增手術(shù)例數(shù)為1178例，2022年兒童腎移植新增手術(shù)例數(shù)為575例。中國(guó)是全世界兒童肝移植年開(kāi)展例數(shù)最多的國(guó)家。以膽道閉鎖、遺傳代謝性疾病為主的3歲以下嬰幼兒逐漸成為國(guó)內(nèi)兒童肝移植手術(shù)最主要的受者群體。如果不及時(shí)治療，多數(shù)膽道閉鎖病人將在?年內(nèi)因?yàn)楦喂δ芩ソ叨劳觯我浦彩瞧渥罱K治療手段。彌補(bǔ)目錄短板現(xiàn)有目錄暫無(wú)兒童移植專用免疫抑制劑型他克莫司作為NTI類藥物，對(duì)治療劑量和血藥濃度有精準(zhǔn)的要求，且兒童移植受者藥代動(dòng)力學(xué)與成人差異較大，用藥依從性較差，易導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)，同時(shí)受到服藥便利性、藥物味道等多種因素的影響。