介入治療術后出血對預后的

影響以及有關風險評估姚建平由于PCI這項技術的“有創(chuàng)”性（需要穿刺動脈、向血管腔內送入鋒利的器械、高壓擴張球囊和支架）以及圍術期應用抗栓藥物，不可防止地會發(fā)生出血等有關并發(fā)癥。介入治療術后出血仍然是冠心病介入治療中最常見的并發(fā)癥之一，不僅增長治療的復雜性，也直接影響病人的預后，甚至導致嚴重不良后果。對于怎樣判斷介入治療術后出血對患者預后的影響以及怎樣判斷介入病人術后出血的風險是重要的課題。一、冠脈介入治療術后出血的定義

不一樣臨床試驗或臨床資料總結對冠脈介入治療術后出血的定義并不完全相似，多數(shù)采用TIMI大出血原則和GUSTO嚴重出血原則。1．TIMI大出血原則由心肌梗死溶栓試驗（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）小組于1989年制定。（1）血紅蛋白至少下降5g/dl。（2）血細胞比容至少下降15%。（3）顱內出血。

2．GUSTO出血原則由GUSTO（theglobalutilizationofstreptokinaseandtissueplasminogenactivatorforoccludedcoronaryarteries）試驗小組于1989年制定。（1）嚴重出血或威脅生命的出血（severeorlife-threateningbleeding）：顱內出血或導致血流動力學不穩(wěn)定的出血。（2）中等量出血（moderatebleeding）：需要輸血的出血。（3）輕微出血（minorbleeding）：不需要輸血也不影響血流動力學穩(wěn)定的出血。3．改良的TIMI出血原則將出血分為嚴重或輕微。嚴重出血為需要輸血或延長住院時間的出血，或血紅蛋白水平下降超過3g/dl的出血。除此之外為輕微出血。二、出血發(fā)生率及影響原因

在美國每年約進行逾100萬例PCI手術。據(jù)美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊處（NCDR）1月至9月間1500萬例以上經(jīng)股動脈行PCI術的患者資料，出血并發(fā)癥的發(fā)生率為2%~6%。冠脈介入治療術后出血受多種原因的影響，包括疾病的類型（穩(wěn)定型心絞痛還是急性冠脈綜合征）及嚴重程度，患者年齡、性別及伴隨疾病（如貧血、腎功能不全、消化道潰瘍和腦卒中病史等），手術所用的器材種類、操作不妥或操作意外等，但最常見和最重要的原因還是與圍術期抗栓治療有關。1．單用阿司匹林阿司匹林是PCI術后最常用的抗血小板藥，也是引起PCI術后出血最重要的原因之一。阿司匹林的劑量是顱內出血發(fā)生的重要原因。病例對照研究顯示服用低劑量阿司匹林（≤175mg/d）與顱內出血的風險無關，而中大劑量的阿司匹林（＞175mg/d）顱內出血風險增長1/4（OR＝3.05，P＝0.047）。腦葉出血多與阿司匹林有關，而不服用阿司匹林的患者少見。此外，使用阿司匹林與血腫的初期擴散有關。2．雙重抗血小板治療與單獨使用阿司匹林相比，非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）病人介入治療置入支架后采用阿司匹林+氯吡格雷的雙重抗血小板治療使胃腸道和動脈穿刺部位出血事件增長，嚴重出血事件（威脅生命的出血和顱內出血）增長不明顯。雙重抗血小板治療CREDO試驗采用改良的TIMI出血原則，觀測抗血小板治療時間的長短對出血發(fā)生率的影響。成果發(fā)現(xiàn)，隨訪1年期內，1816例接受PCI治療的患者中有146例患者發(fā)生出血（8.0％），其中80％以上的出血事件為外周過程。雙重抗血小板治療1年的患者出血發(fā)生率（8.9％）略高于短期（4周）雙重抗血小板治療的患者（8.1％），但無明顯性差異。然而，雙重抗血小板治療1年的患者嚴重消化道出血發(fā)生率明顯高于短期雙重抗血小板治療的患者（1.4％對0.3％，P＝0.01）。3．三重抗血小板治療血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班）通過克制血小板匯集的最終通路發(fā)揮其強大的抗血小板作用，重要用于中高危ACS患者。薈萃分析和臨床隨機試驗均顯示，在阿司匹林+氯吡格雷充足治療的基礎上，PCI術中再予以血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（尤其是阿昔單抗和依替巴肽）增長出血事件的風險。BRIEF-PCI研究顯示，短療程（2小時）靜脈滴注依替巴肽與18小時持續(xù)靜脈滴注依替巴肽相比，30天重要心血管事件無差異，但短療程組出血發(fā)生率從4.2％明顯減少至1.0％。EARLYACS試驗對9492例高危NSTE-ACS患者PCI術前隨機應用依替巴肽的效果進行研究，成果顯示，初期應用依替巴肽并無獲益，反而增長嚴重出血42％和輸血31％。國內何洪月等觀測了國產(chǎn)替羅非班對628例（年齡30～81歲）急性冠脈綜合征患者介入治療術后出血的影響，其中289例患者應用了替羅非班。成果發(fā)現(xiàn)試驗組輕微出血13例（4.5％），其中牙齦出血6例（2.1％），咯血5例（1.7％），嘔血、便血2例（0.7％）。對照組輕微出血8例（2.4％）。兩組均未發(fā)生嚴重出血。徐立等分析了急性ST段抬高心肌梗死患者急診直接PCI聯(lián)合應用替羅非班時出血并發(fā)癥的發(fā)生狀況，150例（35～78歲，平均年齡（57.8±9.6）歲；男性116例）患者中10例（6.7%）患者發(fā)生TIMI出血事件，其中輕微出血7例（4.7%），重度出血2例（2.0%）。4．新型抗血小板藥普拉格雷（plasugrel）是新一代噻吩吡啶類藥物，個體反應差異小，受肝酶影響較弱。美國FDA于7月正式同意普拉格雷用于進行冠狀動脈介入治療的不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死患者。ACC/AHAST段抬高心肌梗死治療指南更新版和ACC/AHA/SCAI經(jīng)皮冠狀動脈介入指南更新版提議，普拉格雷60mg負荷量和10mg維持量用于直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。TRITON（TRialtoassessImprovementinTherapeuticOutcomesbyOptimizingPlateletInhibitionwithPlasugrel）-TIMI38試驗證明了在急性冠狀動脈綜合征患者中，普拉格雷60mg負荷劑量和10mg維持劑量比氯吡格雷常規(guī)劑量具有更好的血小板克制作用，臨床凈獲益明顯優(yōu)于氯吡格雷，這種獲益覆蓋了ACS疾病譜。不過，普拉格雷明顯增長TIMI定義的嚴重出血包括致死性出血風險，尤其在年齡＞75歲的老年人和體重＜60kg的人群，以及有卒中或短暫腦缺血發(fā)作的患者中。因此，指南同步提議防止在有卒中或短暫腦缺血發(fā)作病史的患者中應用普拉格雷。5．凝血酶克制劑新型抗凝藥物的出現(xiàn)及其顯示出的明顯長處，為中高危ACS患者的抗栓治療提供了更好的選擇，有也許在此后冠心病的藥物和介入治療中發(fā)揮重要作用。OASIS-5研究顯示，磺達肝癸鈉作為選擇性的Ⅹa因子間接克制劑，在任何風險程度的NSTE-ACS患者中均具有與依諾肝素相似的療效，不過出血風險減少。目前臨床使用的直接凝血酶克制劑重要有3種：來匹蘆定（水蛭素）、阿加曲班和比伐蘆定。其中比伐蘆定近幾年來在ACS患者中積累了較多的臨床證據(jù)，其良好的抗凝效果及對嚴重出血的克制能力已經(jīng)在持續(xù)三項前瞻性臨床試驗的超過23000名患者中得到了驗證。HORIZONS-AMI是一種多中心前瞻性研究，3602例進行直接PCI的STE-ACS患者隨機接受比伐蘆定或原則抗凝治療。成果顯示，比伐蘆定單藥治療使30天的凈終點減少24％（9.2％對12.1％），重要歸因于出血減少了40％（4.9％對8.3％）。1年后的成果顯示，比伐蘆定組不僅心臟病死亡率（2.1%）和全因死亡率（3.5%）比原則抗凝組（分別為3.8%和4.8%）均有明顯減少，并且其嚴重出血率更低（5.8%對9.2%）。因此，ACC/AHA指南將比伐蘆定明確列入直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術的提議抗凝用藥（ⅠB類）。6．抗凝聯(lián)合抗血小板治療伴隨冠脈介入適應證的拓展和人口預期壽命的延長，合并心房顫動或心房撲動的患者日益增多。此類患者有時需要同步應用抗血小板藥物和口服抗凝藥物，因此面臨更多出血風險。在接受抗凝治療的患者中，嚴重出血并非罕見。有匯報老年患者顱內出血年發(fā)生率為0.3%。據(jù)估計，約5%接受PCI的患者存在口服抗凝藥物的指征，聯(lián)合應用華法林和抗血小板藥物是一種非常復雜的臨床問題，目前尚沒有針對此類患者不一樣血栓風險和抗凝指征的詳細抗栓治療方案。Ruiz-Nodar等報道了426名植入支架超過5年的房顫患者（70.9%為男性，平均年齡（71.5±8.5）歲）與抗栓治療有關的不良事件發(fā)生狀況。這些患者中40.8%出院時使用阿司匹林+氯吡格雷的雙重抗血小板治療，50%的患者同步使用華法林和雙重抗血小板治療。成果發(fā)現(xiàn)不良事件的發(fā)生率很高（36.6%），12.3%的患者發(fā)生大出血，4.2%發(fā)生血栓栓塞，全因死亡率高達22.6%。目前認為，在防止重要不良事件上，華法林+阿司匹林（INR目的值2~3）與雙聯(lián)抗血小板治療同樣有效，但阿司匹林+華法林增長嚴重出血的風險。專家提議對卒中風險低的患者仍然使用阿司匹林+氯吡格雷的雙重抗血小板治療，僅對卒中風險高的患者使用阿司匹林+華法林治療。阿司匹林+華法林治療引起的嚴重出血多發(fā)生在INR＞3時，因此，應嚴格將INR目的值控制在2～2.5。假如患者需要強化抗凝治療（如發(fā)生靜脈血栓栓塞或左室血栓等），則應臨時推遲PCI手術，盡量完畢抗凝治療的療程。對于正在服用華法林的患者，假如選擇股動脈途徑穿刺，應停用華法林，以靜脈肝素或者低分子肝素作為過渡，待INR＜1.5時經(jīng)股動脈途徑進行冠脈造影和PCI才是安全的。股動脈途徑是華法林治療患者PCI術后穿刺部位并發(fā)癥的強預測原因。經(jīng)橈動脈途徑進行PCI可以不停用華法林，從而防止在交叉期發(fā)生出血或者栓塞并發(fā)癥。因此在這些患者中，尤其是急診PCI時，應首選橈動脈途徑。由于目前有關接受PCI術的房顫患者應當怎樣抗栓治療的資料很有限，迫切需要對植入支架后需長期使用華法林的患者進行大規(guī)模隨機對照試驗。7.穿刺途徑與出血經(jīng)股動脈穿刺的出血并發(fā)癥多體現(xiàn)為局部出血或血腫、腹膜后出血或血腫、假性動脈瘤和動靜脈瘺等。多由于穿刺不妥、穿刺部位過高或過低、血管損傷、過度抗凝和壓迫止血不妥、術后過早下床活動等原因所致。經(jīng)橈動脈介入治療局部出血并發(fā)癥較股動脈途徑明顯減少。但術后壓迫止血不牢、止血器應用不妥或圍術期應用大量抗栓藥物時可導致局部出血、皮下淤血，嚴重時出現(xiàn)局部血腫。發(fā)生前臂血腫的常見原因是在前送導絲時，導絲誤入橈動脈的小分支血管引起穿孔而致。使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療的患者中前臂血腫的發(fā)生率相對較高，此外術者的操作不妥也是引起前臂血腫的重要原因，尤其是在存在阻力的狀況下強行送入導絲非常輕易導致前臂血腫的出現(xiàn)。8.有關上消化道出血的臨床資料上消化道出血（UGH）是冠心病PCI患者除穿刺點出血外最常見的出血并發(fā)癥，文獻報道發(fā)生率為0.43%~2.3%，多數(shù)在1%左右。急性心肌梗死急診PCI術后UGH發(fā)生率較高。安貞醫(yī)院記錄2279例接受PCI治療的冠心病患者住院期間UGH發(fā)生率為0.92％。80%的UGH發(fā)生于圍術期，常見于術后數(shù)日或數(shù)月內。澳大利亞的一項資料觀測PCI術后30天內5673例UGH的平均發(fā)生時間是術后2.8天。UGH的發(fā)生重要與PCI術后抗血小板治療有關。任何劑量（雖然是30mg/d）、以任何方式給藥（如隔天一次），阿司匹林都增長UGH的風險。與安慰劑相比，阿司匹林使UGH發(fā)生率增長約2倍，且與劑型無關，即腸溶阿司匹林并未減少UGH的發(fā)生率。薈萃分析顯示，阿司匹林劑量越大，UGH發(fā)生率越高。阿司匹林劑量每減少100mg/d，UGH發(fā)生率大概減少1.5%。氯吡格雷不直接導致潰瘍，但通過克制血小板匯集而誘發(fā)無癥狀的潰瘍出血，阻礙潰瘍的愈合，尤其是對于既往有UGH病史的患者。近年來的兩個臨床研究也顯示，氯吡格雷導致UGH的風險同低劑量的阿司匹林相似。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療與單獨使用其中任何一種藥物相比，明顯增長UGH的風險。在雙重抗血小板治療的30天內，UGH的總風險為1.3%。伴隨治療時間的延長，UGH的發(fā)生率可上升至2.3%。除抗血小板治療外，患者的臨床基礎原因和手術操作過程也與UGH的發(fā)生有關。既往的UGH史是PCI術后UGH的最強危險原因；年齡≥75歲或每增長10歲，出血風險明顯增長，是發(fā)生UGH的獨立預測因子；貧血患者UGH發(fā)生率比非貧血患者高4倍左右；女性患者和腎功能不全患者UGH發(fā)生率均增長。手術操作時間長（需要追加肝素）以及使用IABP等都會增長UGH的風險。三、冠脈介入治療術后出血對預后的影響

PCI術后出血通過多種機制影響患者的預后，包括：血流動力學變化加重缺血性事件血管活性藥物的不良反應輸血有關不良反應停用抗栓藥物后血栓性事件增長停用β受體阻斷劑和血管緊張素轉化酶克制劑后患者臨床獲益的減少等都從不一樣側面對患者導致?lián)p害，從而影響患者的預后。OSIS-5試驗中出血導致缺血事件增長，出血組和非出血組的死亡率為12.9%和2.8%，再次心肌梗死為13.9%和3.6%，卒中率為3.6%和0.8%。雖然是少許出血，上述風險仍有增長。Marso等的資料顯示，嚴重出血事件增長初期和晚期死亡、心肌梗死以及卒中的風險，住院時間平均增長4~6天，住院費用平均增長6000~8000美元。大型臨床注冊研究顯示，PCI術后嚴重出血的患者全因死亡率、心臟病死亡率和卒中發(fā)病率增長3~5倍，心肌再梗死發(fā)病率增長2倍。PCI術后發(fā)生UGH的患者死亡率高達14%。盡管伴隨內鏡技術的進展，死亡率有所減少，但仍為5.5%左右。國內徐立等總結150例急性ST段抬高心肌梗死患者急診介入治療聯(lián)用替羅非班出血狀況對近期預后的影響，成果顯示，TIMI輕重度出血的患者（n＝10）住院期間死亡/再梗死聯(lián)合事件發(fā)生率明顯高于非TIMI出血組（40%對6%，P＜0.01），TIMI出血組患者住院時間明顯延長（P＜0.01）。鄭洪超等觀測了412例接受急診PCI治療的STEMI患者出血事件對臨床預后的影響，成果發(fā)現(xiàn)嚴重出血患者住院期間和術后1年重要心臟不良事件（MACE，包括死亡、再次心肌梗死和靶血管再次血運重建率）均明顯高于未出血的患者（18.5%對5.7%，P＝0.008；37.0%對14.3%，P＝0.002）。嚴重出血是術后1年發(fā)生MACE的獨立預測原因。減少圍術期出血的措施可以改善PCI患者的預后，并減少死亡率。Mehran等發(fā)現(xiàn)，與原則抗凝療法相比，在急診PCI術間接受直接凝血酶克制劑比伐蘆定急性心肌梗死患者術后1個月內出血率與血小板減少癥的發(fā)生率均較低，生存率更高。術后1年時比伐蘆定組患者心臟死亡率（2.1%）和全死因死亡率（3.5%）比接受原則抗凝治療的患者（分別為3.8%和4.8%）均明顯減少。

四、介入出血有關風險評估

1．預測參數(shù)國外多項臨床研究資料顯示，高齡、女性、體重輕、介入操作和腎功能不全是出血并發(fā)癥的強預測因子，而年齡、腎功能和介入操作是獨立于抗栓治療的最強預測原因。表1為GRACE評分系統(tǒng)中NSTEMI患者臨床參數(shù)與嚴重出血有關性的多變量分析成果。表1NSTEMI嚴重出血危險原因的多變量分析國內郭軍等回憶分析2105例PCI患者中41例嚴重出血患者（出血組）和隨機抽取的50例無嚴重出血患者（未出血組），使用logistic回歸分析與嚴重出血并發(fā)癥有關的危險原因。成果發(fā)現(xiàn)，與未出血組比較，出血組患者年齡和基礎血肌酐水平較高，體重較低。年齡大、體重輕和基礎血肌酐水平升高是增長PCI術后嚴重出血風險的獨立危險原因。認為年齡、體重和血肌酐水平可以作為預測PCI術后嚴重出血風險的指標。鄭洪超等412例STEMI患者急診PCI的資料顯示，嚴重出血組患者年齡較大（（70±9）歲，對照組（65±13）歲，P＝0.04），女性多見。嚴重出血也與使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑和IABP有關。多原因分析表明，年齡≥70歲、女性、應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是發(fā)生嚴重出血的獨立預測原因。何洪月等用多原因回歸分析289例ACS介入治療患者應用替羅非班發(fā)生不良反應的有關原因，發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲（OR＝2.60，P＝0.008）、腎小球濾過率≤60ml/min（OR＝3.15，P＝0.003）是應用替羅非班出血并發(fā)癥增長的危險原因。2．預測措施冠心病介入治療過程中有關缺血、抗栓治療和出血之