第一節(jié)群體(qúntǐ)藥代動力學 隨著藥代動力學及計算機技術的迅速發(fā)展，群體藥代動力學（populationpharmacokinetics,PPK）已廣泛地用于臨床治療(zhìliáo)，成為優(yōu)化個體化給藥方案、治療(zhìliáo)藥物監(jiān)測以及新藥臨床評價中一個非常有用的方法。第1頁/共43頁第一頁，共44頁。傳統(tǒng)的臨床(línchuánɡ)藥動學方法多點采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血時間(shíjiān)超過3個半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）第2頁/共43頁第二頁，共44頁。一、基本概念所謂群體（population）是指根據(jù)(gēnjù)研究目的所確定的研究對象的全體。由于群體中各受試對象的遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)以及個體特征的不同，藥代動力學參數(shù)具有很大的個體間變異及個體自身變異。第3頁/共43頁第三頁，共44頁。群體藥代動力學(populationpharmacokinetics)

研究來自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動力學參數(shù)的平均值與標準差，以便能計算(jìsuàn)某一病人的藥代動力學參數(shù)。第4頁/共43頁第四頁，共44頁。群體藥代動力學即藥代動力學群體分析法。它是應用藥代動力學基本原理結(jié)合統(tǒng)計學方法研究某一群體藥代動力學參數(shù)的分布特征，即群體典型病人(bìngrén)的藥代動力學參數(shù)和群體中存在的變異性。這種變異性包括確定性變異和隨機性變異。第5頁/共43頁第五頁，共44頁。定性變異指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病(jíbìng)狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應（fixedeffects）。包括個體間和個體自身變異，指不同病人間、不同實驗者、實驗方法和病人自身隨時間的變異，這些變異又稱隨機效應（randomeffects）。第6頁/共43頁第六頁，共44頁。非線性混合(hùnhé)效應模型

（nonlinearmixedeffectmodel）確定性變異通過固定效應模型估算，隨機性變異由統(tǒng)計學模型確定，將固定效應和隨機效應統(tǒng)一(tǒngyī)考察，即為混合效應模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動力學群體分析中重要工具。第7頁/共43頁第七頁，共44頁。在臨床上只要在一個給藥間隔(jiàngé)內(nèi)，采集血樣1～2次，總共2～4次，就能利用NONMEM程序進行群體藥代動力學研究。但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（sparsedata）很難用經(jīng)典方法進行藥代動力學分析。第8頁/共43頁第八頁，共44頁。二、群體(qúntǐ)藥代動力學在臨床的應用優(yōu)化個體化給藥方案治療藥物監(jiān)測特殊(tèshū)病人群體分析生物利用度研究藥物相互作用研究新藥的臨床評價第9頁/共43頁第九頁，共44頁。（一）優(yōu)化個體化給藥方案(fāngàn)根據(jù)NONMEM法估算的藥代動力學群體參數(shù)以及新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重(tǐzhòng)、腎功能等，利用計算機初步推算個體化給藥方案，并預測可能達到的血藥濃度。然后根據(jù)實測血藥濃度，對比修正個體藥代動力學參數(shù)。第10頁/共43頁第十頁，共44頁。如此反饋修正，可快速，準確地獲得個體(gètǐ)藥代動力學參數(shù)，制定合理的個體(gètǐ)化給藥方案。第11頁/共43頁第十一頁，共44頁。（二）治療藥物(yàowù)監(jiān)測NONMEM法已用于治療藥物監(jiān)測(jiāncè)并估算其群體參數(shù)值。如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等。第12頁/共43頁第十二頁，共44頁。Grevel等考察134例成年腎移植病人(bìngrén)環(huán)孢素的群體藥代動力學參數(shù)，收集1033對給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用NONMEM法分析表明，米-曼氏動力學模型更適合環(huán)孢素的消除特點，而且腎移植后的前4個月中Ｋm值逐漸增加，Vmax則不變，且顯示有較大的個體間變異，這些群體參數(shù)已用于口服環(huán)孢素的劑量調(diào)整。第13頁/共43頁第十三頁，共44頁。（三）特殊病人群體(qúntǐ)分析特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者。這些群體的藥代動力學特征，對某些藥物最適給藥方案的設計與修訂(xiūdìng)至關重要。NONMEM法僅需采血2～4次，適用于開展這類群體的藥代動力學研究。第14頁/共43頁第十四頁，共44頁。（四）生物(shēngwù)利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動力學方法，但用NONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點，并可提取較多信息。NONMEM法具有經(jīng)典法不具有的一些特點：可以比較單次及多次給藥的個體變異；比較速釋及控釋制劑(zhìjì)間的變異；直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。第15頁/共43頁第十五頁，共44頁。（五）藥物(yàowù)相互作用研究在同時或序貫應用兩種或兩種以上藥物時，－種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過程，定量地研究(yánjiū)這種藥物相互作用的影響，對在臨床上合理用藥是很有意義的。NONMEM法可對藥物相互作用進行定量性研究(yánjiū)。第16頁/共43頁第十六頁，共44頁。（六）新藥(xīnyào)的臨床評價在新藥I期臨床試驗中，目前所采用的藥代動力學經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性。（1）受試對象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；（2）受試人數(shù)(rénshù)較少；（3）受試對象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥。第17頁/共43頁第十七頁，共44頁。這種基本上屬勻質(zhì)群體的Ⅰ期臨床試驗受試對象,與Ⅲ、Ⅳ期中大量試驗群體比較(bǐjiào)，存在較大的差別。例如某些病理生理狀態(tài)，?？筛淖兯幬飫┝繉ρ帩舛鹊年P系，某些特殊群體又具有某些特殊的藥代動力學特征。第18頁/共43頁第十八頁，共44頁。因此采用NONMEM法開展上述群體的藥代動力學研究，對設計與修正給藥方案是很有意義的。美國FDA已同意對嬰兒及腫瘤病人等群體可采用NONMEM法進行新藥臨床(línchuánɡ)藥代動力學評價。第19頁/共43頁第十九頁，共44頁。第20頁/共43頁第二十頁，共44頁。一、概述定義：一種在藥物的體內(nèi)過程、機體的解剖學特性、生理生化參數(shù)三者之間建立一定(yīdìng)數(shù)學關系的模型，簡稱生理學模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。

第二節(jié)生理(shēnglǐ)模型藥物動力學

第21頁/共43頁第二十一頁，共44頁。生理學室具有(jùyǒu)明確的生理、生化意義模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動學參數(shù)結(jié)合可預測動物的種屬差異可按比例放大，用于不同種屬的動物動物參數(shù)可過渡到人體，具有(jùyǒu)參考意義不足之處：模擬和求解困難，需大型計算機人體數(shù)據(jù)難以獲得生理藥物動力學模型(móxíng)的特點第22頁/共43頁第二十二頁，共44頁。二、生理(shēnglǐ)藥物動力學模型的建立（一）全身生理藥物(yàowù)動力學模型第23頁/共43頁第二十三頁，共44頁。假定:1.動力學隔室由具體的器官或組織組成2.器官或組織內(nèi)藥物濃度是均勻分布的3.血流和組織中藥物交換(jiāohuàn)瞬間即達平衡4.藥物總是從血液循環(huán)中被清除到體外則：進入體內(nèi)的藥物總量應等于被機體清除的總量：X為進入體內(nèi)(tǐnèi)的藥物總量；CL為機體的總清除率第24頁/共43頁第二十四頁，共44頁。根據(jù)機體的解剖、生理、生化、藥物的脂溶性、分布特性等將機體劃分(huàfēn)成一定的房室數(shù)再根據(jù)各房室的器官容積、血流速率、組織/血漿藥物濃度比、蛋白結(jié)合率等參數(shù)建立模型有一個房室就建立一個微分方程，可得到微分方程組，求解可得相應的藥動學參數(shù)全身生理(shēnglǐ)藥物動力學模型的建立第25頁/共43頁第二十五頁，共44頁。（二）組織和器官生理藥物(yàowù)動力學模型單個具體房室(fánɡshì)中藥物的清除轉(zhuǎn)運過程，同樣根據(jù)物質(zhì)平衡原理：為藥物(yàowù)進入組織的速度為藥物離開組織的速度為藥物在組織內(nèi)被清除的速度第26頁/共43頁第二十六頁，共44頁。穩(wěn)態(tài)時，組織中藥量基本(jīběn)維持不變，則有：所以(suǒyǐ)：CL·Cin=QCin–QCoutQ為流經(jīng)該組織的血流量Cin為藥物進入組織的動脈血藥濃度Cout為藥物離開組織的靜脈血藥濃度CL為藥物在該特定(tèdìng)組織中的表觀清除率用清除率來表示:因為：第27頁/共43頁第二十七頁，共44頁。上式可進一步表示(biǎoshì)為：(E表示組織對藥物(yàowù)的萃取率)CL·Cin=Q(Cin-Cout)=CLint·fCout(f為藥物(yàowù)的游離分數(shù)，CLint為組織的內(nèi)在清除率)考慮到游離藥物濃度：根據(jù)上2式可得：第28頁/共43頁第二十八頁，共44頁。當組織(zǔzhī)的內(nèi)在清除率很小時，即：Q>>CLint（機體(jītǐ)的表觀清除率和內(nèi)在清除率成正比）(機體的表觀清除率趨近(qūjìn)于恒定值-血流量)上式反應了表觀清除率和組織的內(nèi)在清除率的關系

當組織的內(nèi)在清除率很大時，即：Q<<CLint第29頁/共43頁第二十九頁，共44頁。當已知藥物游離分數(shù)f和某特定(tèdìng)組織的血流量Q時，可根據(jù)機體的表觀清除率來計算該特定(tèdìng)組織的內(nèi)在清除率：第30頁/共43頁第三十頁，共44頁。（三）生理(shēnglǐ)藥物動力學模型方程假設：(1)藥物的分布受到血流速率限制(2)各房室內(nèi)的藥物分布是均勻的(3)腎排泄和肝代謝服從一級速率過程(4)藥物在組織血液(xuèyè)中的分配系數(shù)與時間無關則有：Qi和Ci為該室的血流量和流出血中的藥物濃度，Qji和Cji為有血流流入i室的j室的血流量和從j室流出血中藥物濃度Vi為第i個生理室的容積fi為第i室內(nèi)(shìnèi)藥物的游離分數(shù)，則代表第i室內(nèi)各種可能存在的內(nèi)在清除率。第31頁/共43頁第三十一頁，共44頁。這時式中的Ci和Cji稱已代表組織藥物濃度Kp表示組織/血液藥物濃度分配系數(shù)(xìshù)（表觀分配系數(shù)(xìshù)）若用組織(zǔzhī)濃度代替血藥濃度設Kp＝C組/C血，則有——上式即為基本的生理藥物動力學模型(móxíng)方程第32頁/共43頁第三十二頁，共44頁。可以建立(jiànlì)9個微分方程：…………….第33頁/共43頁第三十三頁，共44頁。（四）生理藥物動力學模型(móxíng)參數(shù)1.生理解剖學參數(shù)(cānshù)血液灌注的流量Q組織、器官的容積V第34頁/共43頁第三十四頁，共44頁。2．生化學參數(shù)(cānshù)①藥物(yàowù)的游離分數(shù)(f)②內(nèi)在(nèizài)清除率(CLint)第35頁/共43頁第三十五頁，共44頁。③表觀(biǎoɡuān)分配系數(shù)（Kp）無代謝(dàixiè)和排泄的組織：有代謝(dàixiè)或排泄的組織：根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)計算Kp值

根據(jù)藥物消除相數(shù)據(jù)計算Kp值無代謝和排泄的組織：有代謝或排泄的組織：第36頁/共43頁第三十六頁，共44頁。根據(jù)藥物(yàowù)在血液和組織中的游離分數(shù)計算Kp值第37頁/共43頁第三十七頁，共44頁。三、生理藥物動力學模型(móxíng)的應用建立(jiànlì)模型：房室數(shù)目的確定應恰當血流限速模型膜限速模型（一）研究(yánjiū)方法的應用和數(shù)據(jù)處理軟件第38頁/共43頁第三十八頁，共44頁。2.收集參數(shù)生理模型參數(shù):器官容積、血流速率等可從有關文獻查得生化(shēnɡhuà)模型參數(shù):表觀分配系數(shù)（Kp）藥物的游離分數(shù)（f）內(nèi)在清除率（CLint）——需要通過實驗求算3.方程求解選擇合適的程序第39頁/共43頁第三十九頁，共44頁。（二）生理藥物(yàowù)動力學模型的種間外推和種屬內(nèi)推1.生理(shēnglǐ)類比法假定：藥物的表觀分配系數(shù)和組織攝取率在動物間是不變的，則可將人體的生理、生化參數(shù)代入在動物體內(nèi)(tǐnèi)中建立的相應的方程中，求解就可得到人體的藥物動力學方程。第40頁/共43頁第四十頁，共44頁。2.體形變異法