2023腫瘤免疫新概念

腫瘤免疫表型與效應(yīng)免疫細(xì)胞布控

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在臨床上取得了顯著療效，為癌癥患者

帶來了新的曙光。然而，僅有一部分實(shí)體瘤患者對治療有應(yīng)答。既往研究

提示ICB療效與腫瘤的免疫表型有關(guān)，與無T細(xì)胞浸潤的冷腫瘤相比，浸

潤大量T細(xì)胞的熱腫瘤對ICB療法應(yīng)答率更高。然而越來越多的證據(jù)表明，

部分熱腫瘤即使有大量T細(xì)胞浸潤，仍對ICB不敏感。此外，抗腫瘤免疫

涉及腫瘤與微環(huán)境間復(fù)雜的相互調(diào)控，免疫逃逸機(jī)制多種多樣，提示僅以

T細(xì)胞浸潤分類冷熱腫瘤存在局限性。如何準(zhǔn)確識別對ICB有應(yīng)答的熱腫

瘤以及如何將無應(yīng)答的冷腫瘤轉(zhuǎn)變成熱腫瘤是免疫治療領(lǐng)域亟需解決的

關(guān)鍵科學(xué)問題。為此，該綜述提出效應(yīng)免疫細(xì)胞布控（effectorimmune

celldeployment,EICD）的概念，對腫瘤免疫表型的分類及其潛在機(jī)制

提供了新的見解，為腫瘤免疫表型評估提供了理論依據(jù)。

EICD指的是效應(yīng)免疫細(xì)胞的啟動、激活、循環(huán)、募集、浸潤和細(xì)胞

命運(yùn)，受腫瘤局部微環(huán)境和機(jī)體生態(tài)環(huán)境的雙重調(diào)節(jié)。其中，細(xì)胞毒性T

細(xì)胞（CTL）和自然殺傷（NK）細(xì)胞是識別和清除腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)免

疫細(xì)胞，分別通過HLA依賴和非依賴的方式殺傷腫瘤細(xì)胞。成功的EICD

形成有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)致熱腫瘤形成。而EICD的失敗則導(dǎo)致免

疫逃逸，形成冷腫瘤（圖1）。

ColdTumor

Ho?tsyttem

HotTumor

▲圖1.局部腫瘤微環(huán)境和機(jī)體生態(tài)環(huán)境調(diào)節(jié)冷、熱腫瘤的形成。

“熱”腫瘤的定義與識別

目前冷熱腫瘤分類的主要依據(jù)是T細(xì)胞浸潤的多少，然而近年來多項(xiàng)

研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤的T細(xì)胞具有廣泛的組成、表型和功能的異質(zhì)性。一方

面，腫瘤中同時浸潤免疫激活和免疫抑制的T細(xì)胞亞群，這些T細(xì)胞亞群

的組成和比例決定了抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。另一方面，并非腫瘤中浸潤

的T細(xì)胞都是腫瘤特異T細(xì)胞，部分CD8+T細(xì)胞屬于不識別腫瘤抗原的

"旁觀者T細(xì)胞"。此外，腫瘤特異T細(xì)胞存在多種耗竭狀態(tài)，其中，終末

耗竭的T細(xì)胞(terminallyexhaustedTcells)雖然高表達(dá)PD-1,其并

不能對PD-1阻斷療法產(chǎn)生持久抗腫瘤效應(yīng)。因此，識別T細(xì)胞主導(dǎo)的熱

腫瘤，需要評估T細(xì)胞亞群的豐度、組成和比例，以及其對腫瘤的反應(yīng)性

和功能狀態(tài)。

另外，腫瘤為了逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視，HLA往往發(fā)生缺失或突變。

對于HLA缺失的腫瘤，NK細(xì)胞成為殺傷腫瘤的主要細(xì)胞。同時NK細(xì)胞

表達(dá)PD-1和PD-L1,并與T細(xì)胞共享多種免疫檢查點(diǎn)，能響應(yīng)ICB療法。

此外NK細(xì)胞能協(xié)同促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。有研究發(fā)現(xiàn)一些腫瘤以NK細(xì)

胞浸潤為主而較少T細(xì)胞浸潤，因此以NK細(xì)胞浸潤為主的腫瘤也應(yīng)納入

熱腫瘤的另一種分型。

“冷”腫瘤的形成機(jī)制

腫瘤通過多種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視，形成冷腫瘤。第一，腫瘤缺乏免疫

原性：腫瘤低表達(dá)新抗原或無法有效呈遞新抗原到細(xì)胞表面HLA分子上,

使免疫細(xì)胞無法識別。第二，抗原提呈過程不足：由于樹突狀細(xì)胞

(Dendriticcell,DC)在募集、激活、成熟、抗原交叉提呈和T細(xì)胞啟動過

程中的功能障礙，導(dǎo)致抗原提呈不足，T細(xì)胞無法有效啟動。第三，T細(xì)

胞的遷移及浸潤受損：腫瘤微環(huán)境(TME)中趨化因子分泌不足或循環(huán)免

疫細(xì)胞趨化能力低下導(dǎo)致T細(xì)胞募集及遷移受損;TME中異常的血管模式

和細(xì)胞外基質(zhì)成分抑制了T細(xì)胞浸潤。此外，腫瘤基因變異如WNT/B

-catenin通路激活、PTEN丟失等也與T細(xì)胞浸潤不足相關(guān)。第四，T細(xì)

胞的命運(yùn)：T細(xì)胞在TME中發(fā)生耗竭和死亡。第五，腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性:

免疫抑制的細(xì)胞亞群和不利的代謝微環(huán)境抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞的功能。第

六，機(jī)體的生態(tài)環(huán)境：宿主自身的代謝、激素、神經(jīng)系統(tǒng)、微生態(tài)等調(diào)節(jié)

抗腫瘤免疫。

惡性腫瘤的免疫診斷

惡性腫瘤的免疫診斷除了能識別從ICB療法中獲益的熱腫瘤外，還可

聯(lián)合多個調(diào)節(jié)EICD的免疫變量去綜合評估腫瘤的免疫表型，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的

免疫表型分型。這些免疫變量可以通過不同的生物標(biāo)記物反映，并通過包

括分子學(xué)、細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和影像學(xué)在內(nèi)的多種診斷技術(shù)進(jìn)行檢測（圖2）。

針對不同的免疫逃逸機(jī)制，對相應(yīng)的靶點(diǎn)采取治療措施，使冷腫瘤轉(zhuǎn)化為

熱腫瘤，并聯(lián)合ICB療法，可以較大限度獲得臨床效益。精準(zhǔn)的腫瘤免疫

表型評估將有助于推進(jìn)腫瘤治療過程中的臨床分級和患者分層，指導(dǎo)個體

化、精準(zhǔn)的聯(lián)合免疫治療決策。

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▲圖2.利用診斷技術(shù)和生物標(biāo)志物的多變量腫瘤免疫表型評估方法

個體化靶向免疫治療的臨床應(yīng)用與展望

多種治療策略可以通過調(diào)節(jié)EICD,增加局部和全身腫瘤特異性CTL

和NK細(xì)胞的數(shù)量及功能，將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤，從而恢復(fù)ICB療法敏

感性（圖3）。在多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合免疫療法比單一治療顯示出

更好的臨床效益，提示基于免疫表型的聯(lián)合免疫治療策略具有巨大的臨床

應(yīng)用前景。

但目前，許多治療靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略僅在臨床前模型中顯示出強(qiáng)大

的免疫激活效應(yīng)和治療效果，部分在早期臨床試驗(yàn)中顯示出有限的療效。

因此開發(fā)更可靠的臨床前模型來檢測藥物療效尤為必要，通過探索最優(yōu)

的給藥計(jì)劃（如劑量、時間和治療間隔等）以及提高藥物遞送效率，可增加

免疫治療的有效率。此外，在不同腫瘤中，采用何種診斷手段和特異生物

標(biāo)記物組合選擇免疫治療人群，以及如何對不同免疫表型患者制定合理的

有效的治療策略，也是未來個體化免疫治療的臨床應(yīng)用中有待解決的問

題。