新型抗菌藥特地唑胺磷酸酯的安全性和有效性1臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024Sivextro（特地唑胺磷酸酯，TedizolidPhosphate）第二代惡唑烷酮類抗生素2014年6月經(jīng)FDA批準用于急性細菌性皮膚及軟組織感染（ABSSSI）利奈唑胺是第二個FDA批準用于治療由MRSA等菌引起的復雜細菌性皮膚及皮膚軟組織感染（cSSSIs）的藥物/drugs/informationondrugs/ucm423844.htm2臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻一二期臨床實驗18-75歲2009年9月Prokocimer,P.,etal.,Phase2,randomized,double-blind,dose-rangingstudyevaluatingthesafety,tolerability,populationpharmacokinetics,andefficacyoforaltorezolidphosphateinpatientswithcomplicatedskinandskinstructureinfections.AntimicrobAgentsChemother,2011.55(2):p.583-92.3臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024原定192人，終定188人(MITT)符合評價標準(CE):164口服5-7天文獻一分離出G(+)菌病例:154金黃色葡萄球菌：90.3%，其中，MRSA：80.7%符合評價標準并分離出G(+)菌(ME)：1334臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻一5臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024有效性（有效率）文獻一皮損類型皮損直徑各劑量組的臨床有效率相當分離出葡萄球菌的患者中有效率為96.6%（未顯示在表中）分離出MRSA的患者中有效率96.8%（未顯示在表中）EOT:endofcure,day5;TOC:testofcure,7-14daysposttreatment6臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024安全性所有患者中，69.1%發(fā)現(xiàn)不良反應大部分不良反應輕微，無人因無法耐受不良反應退出實驗文獻一7臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻一最常見不良反應8臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024結(jié)論特地唑胺治療cSSSIs效果良好三種劑量進行治療，療效相當，與皮損的類型或大小無關劑量越高，不良發(fā)應發(fā)生率越高經(jīng)綜合比較有效性和安全性，確定進一步實驗的劑量為200mg，每日一次文獻一9臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻二三期臨床試驗非劣效性試驗數(shù)據(jù)來自北美、拉美、歐洲的81個研究中心，共667例2010年8月至2011年9月Prokocimer,P.,etal.,Tedizolidphosphatevslinezolidfortreatmentofacutebacterialskinandskinstructureinfections:theESTABLISH-1randomizedtrial.Jama,2013.309(6):p.559-69.非劣效性試驗：顯示試驗藥的治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥的試驗。10臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻二3257人中選出667人隨機分組特地唑胺200mg,qd,共6天利奈唑胺600mg,bid,共10天EOT(day11)：273PTE(7-14daysaftertheEOT)：279EOT(day11)：286PTE(7-14daysaftertheEOT)：28011臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻二Day11Day117-14daysaftertheEOT有效性特地唑胺與利奈唑胺的藥效相當，符合非劣性試驗的要求12臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024安全性文獻二13臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024結(jié)論在治療結(jié)束后1-2周對患者進行隨訪，得到的ABSSSI有效率如下：特地唑胺組：94.6%（164/279）；利奈唑胺組：95.4%（267/280）安全性：特地唑胺引起的胃腸道反應發(fā)生率低于利奈唑胺特地唑胺但引起的并發(fā)感染發(fā)生率高與利奈唑胺特地唑胺引起的神經(jīng)系統(tǒng)反應發(fā)生率與利奈唑胺幾乎相同結(jié)論：特地唑胺可作為有效的利奈唑胺替代藥文獻二14臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻三三期臨床試驗非劣性試驗數(shù)據(jù)9個國家的58個中心，共666例2011年9月至2013年1月Moran,G.J.,etal.,Tedizolidfor6daysversuslinezolidfor10daysforacutebacterialskinandskin-structureinfections(ESTABLISH-2):arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetInfectDis,2014.14(8):p.696-705.15臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻三698人中選出666人隨機分組332人：特地唑胺200mg,qd,ivgtt，共6天334人：利奈唑胺600mg,bid,ivgtt，共10天CE-PTA：290人CE-PTA：280人更換之口服藥平均天數(shù)（p=0.99）：特地唑胺，1.7天；利奈唑胺，1.8天接受兩天或更多天數(shù)注射人數(shù)百分比（p=0.44）：特地唑胺，72%；利奈唑胺，69%16臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024Baseline文獻三17臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024不同癥狀經(jīng)治療后療效比較文獻三18臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024文獻三Day117-14daysaftertreatment18-25daysaftertreatment19臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024安全性各類不良反應發(fā)生率相當胃腸道反應特地唑胺組（16%）少于利奈唑胺組（20%）由于不良反應退出試驗：特地唑胺：1人（＜1%），腹部不適利奈唑胺：4人（1%），視力減退、惡心、嘔吐、疼痛、過敏、發(fā)熱、頭痛、躁動不安兩組各有一人死亡，但認為死因與受試藥物無關文獻三20臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024結(jié)論在治療結(jié)束后1-2周對患者進行隨訪，得到的ABSSSI有效率如下：特地唑胺組：88%（292/332）；利奈唑胺組：88%（293/334）安全性：特地唑胺整體不良反應發(fā)生率高于利奈唑胺特地唑胺引起的胃腸道反應少于利奈唑胺特地唑胺引起的嚴重不良反應少于利奈唑胺特地唑胺引起的由于不良反應而退出試驗的病例數(shù)少于利奈唑胺特地唑胺可作為利奈唑胺的替代用藥，用于治療急性細菌引起的皮膚和皮膚軟組織感染，且整體安全性好于利奈唑胺文獻三21臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024總結(jié)特地唑胺與利奈唑胺療效相當，且不良反應發(fā)生率小，當病原菌對利奈唑胺的耐藥率不斷升高時，特地唑胺可作為臨床上有效的替代藥，用于治療急性細菌引起的皮膚或皮膚軟組織的感染試驗局限性：多中心，皮損測量方式會有差異受試人群大多來源于社區(qū)，與院內(nèi)AESSSI患者相比，并發(fā)癥少很多，會在一定程度上影響有效性和安全性評價22臨床藥學文獻閱讀作業(yè)新藥特地唑胺介紹5/8/2024參考文獻Prokocimer,P.,etal.,Phase2,randomized,double-blind,dose-rangingstudyevaluatingthesafety,tolerability,populationpharmacokinetics,andefficacyoforaltorezolidphosphateinpatientswithcomplicatedskinandskinstructureinfections.AntimicrobAgentsChemother,2011.55(2):p.583-92.Prokocimer,P.,etal.,Tedizolidphosphatevslinezolidfortreatmentofacutebacterialskinandskinstructureinfections:theESTABLISH-1randomizedtrial.Jama,2013.309(6):p.559-69.Moran,G.J.,etal.,Tedizolidfor6daysversuslinezolidfor10daysforacutebacteria