抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介2024/3/29抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介引言

Introduction1、臨床上盡管已有數(shù)十種行之有效的抗腫瘤化療藥物，但由于療效的不確定，加上存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，使根治腫瘤還遠不能實現(xiàn)。2、研發(fā)新的高效低毒抗腫瘤藥物是當(dāng)前一項極受關(guān)注而又十分迫切的工作。3、隨著腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)以及計算機技術(shù)等相關(guān)科學(xué)的發(fā)展，使得抗腫瘤藥物的研究在方法、靶點上都有了長足的進步。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介目前抗腫瘤藥物的主要類型

細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑腫瘤細(xì)胞毒制劑細(xì)胞衰老誘導(dǎo)劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑腫瘤化學(xué)預(yù)防劑腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Kambetal.

NatureReviewsDrugDiscovery

6,115–120(February2007)

|doi:10.1038/nrd2155抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介當(dāng)前抗腫瘤藥物的主要研究方向?qū)ふ倚碌淖饔冒悬c(酶、受體、蛋白、基因)尋找新的抗癌活性物質(zhì)尋找新的實驗方法（組合化學(xué)、計算機輔助設(shè)計、藥物基因組學(xué)、藥物蛋白組學(xué)等）抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介一、抗腫瘤藥物的研究策略與方法

（一）抗腫瘤新藥的來源（二）抗腫瘤新藥的篩選抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（一）抗腫瘤新藥的來源

1、天然產(chǎn)物中的有效物質(zhì)：

隨著篩選技術(shù)的提高以及抗腫瘤作用靶點的增多，使得從天然產(chǎn)物中尋找新藥變得更受重視。紫杉醇的成功發(fā)現(xiàn)，更激勵著人們在這一領(lǐng)域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及礦物質(zhì)的篩選已成為新藥發(fā)現(xiàn)的重點抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（一）抗腫瘤新藥的來源

2、新化學(xué)物質(zhì)的合成：

對現(xiàn)有抗腫瘤藥物進行改造，或以先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)進行修飾和改進，合成新的高效低毒化學(xué)物質(zhì)等(如紫杉特爾、奧沙利鉑等)?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介（一）抗腫瘤新藥的來源

3、生物治療藥物的出現(xiàn)：

腫瘤的生物治療已從實驗研究走進臨床；單克隆抗體、基因治療藥物、腫瘤疫苗等象雨后春筍般擁現(xiàn)。盡管這些藥物大多仍處在試驗階段，療效也有待正確評估，但這是抗腫瘤的一條新路子，前景是很被看好的?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介（一）抗腫瘤新藥的來源

4、老藥新用：

對現(xiàn)有非抗腫瘤藥物的研究也是一條途徑，一些藥物往往具有潛在的抗腫瘤作用有待人們?nèi)グl(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。如：

＊鈣拮抗劑用于對抗腫瘤的多藥耐藥作用

＊非甾體類抗炎藥用于預(yù)防和治療大腸癌

＊氧化砷治療白血病抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（二）抗腫瘤新藥的篩選

藥物的篩選是發(fā)現(xiàn)新藥的手段，在明確了篩選的對象之后，選擇哪一種篩選系統(tǒng)則是很關(guān)鍵的。經(jīng)過了數(shù)十年的不斷改進與完善，當(dāng)前一般采取先體外篩選，得到有抗腫瘤活性的物質(zhì)后，進而采取動物體內(nèi)模型的篩選。體外篩選又分腫瘤細(xì)胞系分析法及分子靶點分析法?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介（二）抗腫瘤新藥的篩選

1、腫瘤細(xì)胞系分析法：

應(yīng)用已建立的有代表性的腫瘤細(xì)胞株，通過體外作用分析抗腫瘤作用。優(yōu)點：可快速進行大樣本藥物篩選，對于能穿透細(xì)胞膜的細(xì)胞毒性抗腫瘤活性物質(zhì)的篩選尤為合適缺點：不能明確作用機制，假陽性率高，且不適用于那些通過作用于機體其他系統(tǒng)而產(chǎn)生間接抗腫瘤物質(zhì)的篩選。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介附表：美國國立癌癥研究所抗癌藥物體外篩選使用的細(xì)胞株

腎癌：786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D結(jié)腸癌COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620，HCC-2998神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，SF-539卵巢癌IGR-OV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3前列腺癌PC-3，DU-145肺癌A549,NCI-H226,NCI-H23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92白血病HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（三）抗腫瘤新藥的篩選

2、分子靶點分析法：以確切的抗腫瘤作用靶點進行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。優(yōu)點：可以進行大樣本的藥物篩選，而且作用機理明確，針對性強。缺點：所需工作條件要求高、耗資大，不利于普通研究室的開展。此外，出于知識產(chǎn)權(quán)保護的緣故，各制藥集團及研究機構(gòu)常會對自己建立起來的分子靶點分析技術(shù)采取保密措施，因而不利于廣泛的推廣應(yīng)用。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介（三）抗腫瘤新藥的篩選

3.體內(nèi)篩選法:以荷瘤動物為模型進行藥物篩選許多物質(zhì)在體外具有很強的抗腫瘤活性，但在體內(nèi)卻往往無效，其中的原因是非常復(fù)雜的，所以每一個在體外初篩有效的藥物，都必須經(jīng)過動物體內(nèi)模型的復(fù)篩。

注：復(fù)篩無效的物質(zhì)往往還具有研究開發(fā)的價值，若能弄清它們在體內(nèi)失去活性的原因，同樣有望被開發(fā)應(yīng)用?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介二、抗腫瘤藥物新進展簡介1、有效藥結(jié)構(gòu)改造（鉑類、蒽類、烷化劑）2、抗腫瘤生物制劑（抗體、疫苗、溶癌病毒、基因藥物）3、血管生長抑制劑（抗-VEGF抗體、Endostatin

）4、信號傳導(dǎo)抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑）5、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑（反義藥物、鈣拮抗劑）6、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑（BB-94、蛇毒）抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

紫杉特爾(taxotere):從另一種歐洲植物taxusbaccata的針葉中提取巴卡丁,經(jīng)過半合成而改造為紫杉特爾，其基本核與紫杉醇相似，不同之處一10位碳上的baccatin環(huán)，二是3′位上的側(cè)鏈。產(chǎn)量有望提高。水溶性好,抗癌活性優(yōu)于紫杉醇,與紫杉醇無完全的交叉耐藥性?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介中國紅豆衫

歐洲矮衫抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

長春瑞濱(vinorelbine)：半合成長春花生物堿,具有很高的親脂性,與長春花類其他藥物相比,抗癌作用相仿，但神經(jīng)毒性較小?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

奧沙利鉑(oxaliplatin)：為第三代鉑類抗癌藥物，對DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果優(yōu)于順鉑，對耐順鉑的腫瘤也有一定療效。腎臟的含量僅為順鉑的50％，腎毒性很小?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介

已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造

伊立替康(iirinotecan)：喜樹堿的半合成衍生物,水溶性好，在組織中羧酸酯酶代謝為SN－38，抗癌效果可躍升數(shù)百倍，目前為抗大腸癌的一線藥物?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體

抗癌單克隆抗體發(fā)展特別迅速，在抗癌藥物開發(fā)市場目前占有率＞30％，有１０個已經(jīng)得到ＦＤＡ的批準(zhǔn)，尚有許多正在第三期臨床前試驗階段?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體第１代rmAB全抗體分子，其分子量較大，不容易穿透細(xì)胞膜。新一代rmAB可以只含一個重鏈和一個輕鏈的可變區(qū)，其分子量只有總抗體分子的1／10，而且可以用基因工程技術(shù)大量生產(chǎn)。

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體

曲妥珠單抗（Trastuzumab）用于治療乳腺癌抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體利妥昔單抗Rituximab1、激活補體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物如CDDP、VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。2、用于濾泡性非霍奇金淋巴瘤

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體IMC-C225(cetuximab)：抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體，用于頭頸癌、大腸癌、肺癌等。

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體Bevacizumab(Avastin)：為新型的抗血管內(nèi)皮生長因子受體的人源化單克隆抗體與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，阻止新生血管形成。

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介血管生成與抗腫瘤藥物抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介前言

腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移需要有相應(yīng)的血管生成，腫瘤及其周圍細(xì)胞具有分泌刺激因子促進血管生成的能力。抑制血管生成可產(chǎn)生抗腫瘤作用?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介刺激血管生成的物質(zhì)大體有7類：1、生長因子:VEGF、bFGF、HGF、PDGF;2、蛋白酶:組織蛋白酶、尿激酶、白明膠酶;3、微量元素:銅離子;4、癌基因:c-myc、ras、v-raf、c-jun;5、細(xì)胞因子:IL-1、IL-6、IL-8;6、信號傳導(dǎo)分子:胸腺嘧啶脫氧核苷磷酸化酶;7、內(nèi)源性誘導(dǎo)物:整合素、NO合成酶、血小板激活因子、血栓形成素.抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抑制血管生成的抗腫瘤藥物1.蛋白酶抑制劑：Neovastat(E-941)2.抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生與遷移:Endostatin3.血管生長因子的拮抗劑：抗-VEGF抗體;4.銅螯合劑:青霉胺5.其他:核酶、IL-12、P53等抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗血管生成抗癌藥作用的關(guān)鍵1、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生2、抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介TNP-470抑制bFGF、PDGF對內(nèi)皮的刺激作用應(yīng)用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Endostatin

膠原18的c末端一段20KD片段，該分子中結(jié)合的zn2+是其作用的基礎(chǔ)，主要抑制內(nèi)皮增生.抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Angiostatin38KDa內(nèi)源性抗血管增生蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞表面ATP合成酶結(jié)合誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞調(diào)亡抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移及血管形成與endostatin具有協(xié)同作用可增強放療的作用。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介除與銅螯合外，還抑制尿激酶的作用注：腫瘤患者常發(fā)生銅的增多;銅可刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移及增生.青霉胺抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗VEGF抗體療效尚可，但不良反應(yīng)明顯抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介COMBRETASTATINS機理較獨特：誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥腫瘤轉(zhuǎn)移一般分為:1、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤灶脫離;2、降解基底膜,向外浸潤、遷移并粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞;3、進入循環(huán)系統(tǒng),隨著淋巴和血流到達并停留于遠處組織;4、穿過血管,侵入細(xì)胞外基質(zhì)(ECM),在組織或器官形成轉(zhuǎn)移灶。*尋找阻斷上述環(huán)節(jié)的藥物是研制抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的靶點?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介1、抑制癌細(xì)胞粘附的藥物：蛇毒；2、抑制腫瘤對ECM降解的藥物：BB-94,人工合成的小分子量的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；3、抑制癌細(xì)胞運動的藥物：失碳長春堿、紫杉醇能明顯抑制自分泌移動因子誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞運動和腫瘤細(xì)胞對ECM的粘附,影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移;4、抑制腫瘤新生血管形成藥物?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療1、傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。2、選擇腫瘤細(xì)胞特異的靶點，針對靶點進行治療，避免對正常細(xì)胞的傷害，取得高效低毒的治療效果，是當(dāng)前抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療

1、腫瘤分子靶向治療常用的靶點有：細(xì)胞受體、信號傳導(dǎo)、新生血管等。2、此類藥物主要有：單克隆抗體、小分子化合物、基因藥物

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物

甲磺酸伊馬替尼（Gleevec，格列衛(wèi)）：機制：在細(xì)胞膜內(nèi)與底物競爭，抑制Ber-Abl酪氨酸激酶磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其調(diào)亡?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－甲磺酸伊馬替尼抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－甲磺酸伊馬替尼適應(yīng)證：1.慢性髓細(xì)胞白血病CML，緩解率55－75％2.胃腸基質(zhì)瘤，有效率80－90％不良反應(yīng)：臉腫、頭暈、疲勞，缺乏食欲，嘔吐等

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物埃羅替尼（erlotinib,OSI－771）

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－埃羅替尼

作用與用途：抑制上皮細(xì)胞生長因子受體（HER1／EGFR）的活性，用于非小細(xì)胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）的治療?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物

Tykerb（Lapatinib）

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療－

Tykerb機制：可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制劑，用于HER2過度表達的乳腺癌優(yōu)點：①口服給藥；②制造成本較低。

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腫瘤的分子靶向治療的特點1、治療更趨于個體化2、治療變得簡便可行3、一般沒有劑量依賴性4、改善腫瘤病人的生活質(zhì)量5、不受傳統(tǒng)化療藥多藥耐藥性影響抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介基因藥物P53基因自殺基因HSV-TK單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介P53基因是一個重要的抑癌基因，轉(zhuǎn)錄編碼P53蛋白，P53通過調(diào)節(jié)P21蛋白的水平而產(chǎn)生調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的作用，在DNA損傷時可誘導(dǎo)P53的表達，促進DNA的修復(fù)。人類腫瘤中超過半數(shù)存在P53的缺陷。將正常P53基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞中，表達有正常功能的P53蛋白，能抑制腫瘤的生長，誘導(dǎo)凋亡;同時可顯著增加化療、放療的敏感性?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介自殺基因：

HSV-TK可把無細(xì)胞毒的丙氧鳥苷（GCV）、無環(huán)鳥苷（ACV）代謝為有毒的丙氧鳥苷磷酸（GCV-TP）和無環(huán)鳥苷三磷酸（ACV-TP）而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，被轉(zhuǎn)染細(xì)胞周圍的腫瘤細(xì)胞也會隨轉(zhuǎn)染細(xì)胞一起死亡，稱為“旁觀者效應(yīng)”，對其原因目前尚未明了，但“旁觀者效應(yīng)”大大提高了“自殺基因”抗腫瘤的效果。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介溶癌病毒1、腺病毒2、呼腸孤病毒3、皰疹病毒

抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腺病毒

人腺病毒有超過40種血清型：最常應(yīng)用的是2型和5型；E1A基因產(chǎn)物是最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控物，缺乏E1A病毒將不能復(fù)制；E1B基因產(chǎn)物可與P53蛋白質(zhì)結(jié)合，從而抑制P53的正常功能?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介CARIntegrin腺病毒的感染過程柯薩奇/腺病毒受體(CAR）和整合素的表達水平?jīng)Q定了腺病毒對腫瘤細(xì)胞的感染效率。抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腺病毒在抗癌中的應(yīng)用一、基因治療:作為轉(zhuǎn)基因的載體二、溶癌細(xì)胞作用抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介腺病毒載體被敲除E1及E3基因，不具有自主復(fù)制能力;目的基因可通過MLP或CMV啟動子進行表達;該載體不整合入宿主細(xì)胞基因中，故非常安全，且易于操作;Ad-P53、Ad-HSV/TK已進入臨床試驗;目前正探索應(yīng)用具有復(fù)制能力的缺陷型腺病毒做為基因載體?？拱┧幬锏难芯亢桶l(fā)展簡介腺病毒的溶細(xì)胞作用

生成子代病毒病毒復(fù)制

抑制宿主細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成

細(xì)胞死亡抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

ONYX-015的基因缺失圖

———C—----------——

202224963323

T

E1B-55KDa蛋白缺失

基因組核苷酸2022處有C→T的點突變，2496～3323之間缺失827bp抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Onyx-015抗癌模式圖抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介ONYX-015:（E1B-55KD缺失）CN706:（整合了外源基因X，可調(diào)節(jié)PSA表達）dL038:（E1B-55KD，19KD均缺失）FGR:（E1B-55KD缺失，加入CD/HSV-1TK基因）現(xiàn)在正研究應(yīng)用E1A基因部分缺失的腺病毒抗腫瘤現(xiàn)有的抗癌腺病毒制品抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介

呼腸孤病毒雙鏈RNA病毒可引起上呼吸道、消化道感染，但癥狀較輕呼腸孤病毒是無包膜，雙鏈RNA病毒，對人幾乎沒有致病作用，它最吸引人們關(guān)注的一點是它具有天然的，選擇性抗腫瘤作用抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介抗腫瘤的思路RasPKR病毒蛋白合成提示：Ras基因異常激活的細(xì)胞對reovirus易感活化Ras的能抑制PKR在受到病毒mRNA刺激時所產(chǎn)生的自磷酸化反應(yīng)，使病毒mRNA的翻譯得以順利進行，病毒完成其復(fù)制與增殖病毒的早期轉(zhuǎn)錄出的病毒RNA被雙鏈RNA激活的蛋白激酶（PKR）所識別，PKR發(fā)生自磷酸化，激活的PKR使eIF-2a發(fā)生磷酸化，從而抑制胞內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯的啟始，最終導(dǎo)致病毒基因無法轉(zhuǎn)錄翻譯，病毒復(fù)制失敗抗癌藥物的研究和發(fā)展簡介Ras基因異常的腫瘤（約占30%）胰腺癌