抗菌藥物的合理使用-李志奎42024/3/28抗菌藥物的合理使用李志奎4我國抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀1.抗菌藥物應(yīng)用指征太松2.過度應(yīng)用為主要傾向重復(fù)使用過大劑量使用過長時(shí)間使用過多聯(lián)合使用3．對(duì)抗菌藥物了解不足抗菌活性抗菌譜藥代藥效特征毒副反應(yīng)4.利益驅(qū)使5.抗生素自由購買6.人用抗生素廣泛使用2024/3/282抗菌藥物的合理使用李志奎4《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》出臺(tái)前臨床抗菌藥物狀況調(diào)查住院患者的抗菌藥物使用率60%-90%廣譜抗生素和聯(lián)合用藥＞58%住院藥費(fèi)占總額比例＞50%我國ADR死亡率20萬人/年其中40%～抗菌藥物我國3萬兒童/年藥物性耳聾其中＞95%～氨基糖苷類2024/3/283抗菌藥物的合理使用李志奎4不合理使用抗菌藥物的危害1細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性2菌群失調(diào)，導(dǎo)致二重感染3藥不對(duì)癥，感染加重惡化4引起藥源性不良反應(yīng),輕者感到不適,不便,重者致殘,死亡5浪費(fèi)藥物資源,增加醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)

2024/3/284抗菌藥物的合理使用李志奎4國家《指導(dǎo)原則》頒布意義我國首次頒布的關(guān)于合理應(yīng)用抗菌藥物的指導(dǎo)性文件對(duì)指導(dǎo)我國臨床抗菌藥物的合理應(yīng)用將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響： －規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用藥行為 －提高抗菌藥物的治療效果 －降低不良反應(yīng) －減緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生 －提高醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全2024/3/285抗菌藥物的合理使用李志奎4《指導(dǎo)原則》內(nèi)容第一部分：抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則

－抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則 －抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則 －抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應(yīng)用的基本原則

第二部分：抗菌藥物臨床應(yīng)用中的管理第三部分：各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)第四部分：各類細(xì)菌性感染的治療原則及病原治療2024/3/286抗菌藥物的合理使用李志奎4國內(nèi)臨床各類抗感染藥物應(yīng)用比例抗菌藥物比例(%)-內(nèi)酰胺類50.9頭孢菌素類31.9青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖甙類8.4大環(huán)內(nèi)脂類4.0其他17.1

2024/3/287抗菌藥物的合理使用李志奎4

調(diào)查范圍患者使用頻率占藥品總經(jīng)費(fèi)比例

（%）（%）WHO20~3015~30國內(nèi)50~8025~45

醫(yī)院內(nèi)抗感染藥物使用頻率及經(jīng)費(fèi)比銷售額前10位藥物WHO：降脂類等藥物。沒有抗感染藥物。國內(nèi)：有4種抗生素（多頭孢類）,排名第1、2、4、5位

2024/3/288抗菌藥物的合理使用李志奎4

細(xì)菌為什么會(huì)對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌產(chǎn)生抗生物質(zhì)人類提取這種抗生物質(zhì)制成抗生素細(xì)菌被抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生滅火酶或改變代謝途徑以求生存人類開發(fā)新抗生素細(xì)菌不斷受到選擇壓力抗生素與細(xì)菌不斷在新基礎(chǔ)上相互作用細(xì)菌自我保護(hù)自然界抗生現(xiàn)象抗生素治療細(xì)菌感染發(fā)揮抗菌作用細(xì)菌對(duì)所接觸抗生素產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌不斷發(fā)生基因突變發(fā)展耐藥性細(xì)菌發(fā)展為高耐藥菌與多重耐藥菌2024/3/289抗菌藥物的合理使用李志奎42024/3/2810抗菌藥物的合理使用李志奎4近年來臨床上發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)菌變遷：A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍傳播；C．耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染出現(xiàn)；

D．超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌顯著增多,肺炎克雷白菌和大腸埃希菌等

E．頭孢菌素酶（AmpC酶）耐藥細(xì)菌感染出現(xiàn)。陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌和弗勞地枸椽酸桿菌等。

F．MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不動(dòng)桿菌。2024/3/2811抗菌藥物的合理使用李志奎4細(xì)菌耐藥機(jī)制1細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素2細(xì)菌降低外膜通透性，阻止或減少抗生素進(jìn)入菌體3細(xì)菌增強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)把進(jìn)入菌體的抗生素泵出菌體外4細(xì)菌改變靶位蛋白，如產(chǎn)生親和力極低的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2a）不與抗生素結(jié)合2024/3/2812抗菌藥物的合理使用李志奎42024/3/2813抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物不合理或不恰當(dāng)使用原因分析1.缺乏正確的病原學(xué)診斷的依據(jù)2.對(duì)發(fā)熱病人不作常規(guī)細(xì)菌學(xué)與病毒學(xué)診斷性檢驗(yàn)，使臨床上普遍存在把抗菌藥不恰當(dāng)?shù)赜糜诜羌?xì)菌感染病人。3.缺少可指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)治療的細(xì)菌耐監(jiān)測研究資料。2024/3/2814抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物不合理或不恰當(dāng)使用原因分析4.對(duì)醫(yī)生沒有定期的知識(shí)更新再教育，使許多醫(yī)生不易做到恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)治療。5.某些信息的誤導(dǎo)。6.受其它非技術(shù)因素的影響2024/3/2815抗菌藥物的合理使用李志奎4恰當(dāng)?shù)募?xì)菌耐藥檢測對(duì)合理使用

抗菌藥物的重要意義1.提供本國、本地、本院細(xì)菌耐藥狀況，耐藥率和敏感率的高低可幫助醫(yī)生選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬镞M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療。2.定期進(jìn)行細(xì)菌耐藥監(jiān)測可獲悉那些致病前容易或不容易發(fā)生耐藥性，其耐藥性發(fā)展與那些抗生素過多使用有關(guān)，可據(jù)此制定抗生素調(diào)整政策。2024/3/2816抗菌藥物的合理使用李志奎4恰當(dāng)?shù)募?xì)菌耐藥檢測對(duì)合理使用

抗菌藥物的重要意義3.可從抗菌作用與敏感率比較中找出對(duì)耐藥菌有效抗菌藥物。4.為研究開發(fā)新藥提供重要線索或思路，促進(jìn)新藥開發(fā)。5.促進(jìn)細(xì)菌檢驗(yàn)質(zhì)量，提高細(xì)菌學(xué)診斷水平。2024/3/2817抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物合理使用的策略（一）抗菌藥物合理使用的管理策略（二）抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略2024/3/2818抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物合理使用的管理策略1抗菌藥物應(yīng)明確規(guī)定為處方藥物2加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測研究3加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)院臨床微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)4加強(qiáng)醫(yī)師定期的知識(shí)更新再教育5加強(qiáng)公眾正確對(duì)待感染性疾病的宣傳教育6加強(qiáng)對(duì)藥品市場營銷的管理2024/3/2819抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略1.注意機(jī)體、致病原與抗菌藥物三者關(guān)系，促使三者關(guān)系向有利于殺滅致病菌，無損機(jī)體功能，使感染康復(fù)的方向發(fā)展。2024/3/2820抗菌藥物的合理使用李志奎4圖機(jī)體，致病原與抗菌藥相互關(guān)系機(jī)體抗菌藥致病原產(chǎn)生耐藥抗菌作用不良反應(yīng)處理藥物感染致病防御功能2024/3/2821抗菌藥物的合理使用李志奎4致病菌：根據(jù)致病菌種類、敏感試驗(yàn)結(jié)果或根據(jù)細(xì)菌監(jiān)測經(jīng)驗(yàn)選擇有效抗菌藥發(fā)揮殺菌作用?？咕帲哼x擇安全性好，易達(dá)到感染部位，并在該部位保持有效抗菌濃度，并根據(jù)PK/PD相關(guān)性確定劑量、給藥次數(shù)與給藥途徑。機(jī)體：改善機(jī)體條件，提高免疫功能和防御機(jī)能，促進(jìn)感染康復(fù)2024/3/2822抗菌藥物的合理使用李志奎4技術(shù)策略2.應(yīng)獲得足以作出細(xì)菌感染臨床診斷的客觀依據(jù)3.應(yīng)爭取獲得細(xì)菌感染病原學(xué)診斷依據(jù)4.根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究結(jié)果，選擇有效抗菌藥5.應(yīng)根據(jù)各專業(yè)感染疾患嚴(yán)重程序制定抗菌藥物分級(jí)使用原則6.應(yīng)制定抗菌藥物聯(lián)合使用策略與抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用策略2024/3/2823抗菌藥物的合理使用李志奎47.根據(jù)機(jī)體狀況，致病原敏感程度與可選用的抗菌藥物性能，制定治療方案8.根據(jù)抗菌物物PK/PD相關(guān)性指標(biāo)，檢驗(yàn)治療方案中劑量，給藥間隔及給藥途徑是否恰當(dāng)，必要時(shí)應(yīng)作出調(diào)整使藥物發(fā)揮最佳治療作用2024/3/2824抗菌藥物的合理使用李志奎49.缺乏病原學(xué)診斷的重癥患者應(yīng)根據(jù)細(xì)菌監(jiān)測研究資料及專業(yè)臨床經(jīng)驗(yàn)，選用廣譜、強(qiáng)效、安全的抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療。10.一旦有了病原學(xué)診斷，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)調(diào)整治療方案，如病原學(xué)診斷與臨床不符，可在經(jīng)驗(yàn)治療基礎(chǔ)上兼顧檢出的致病菌制訂合理治療方案。2024/3/2825抗菌藥物的合理使用李志奎411.不論是否檢出病原菌，均應(yīng)以臨床是否有效作為監(jiān)控治療方案正確與否的主要標(biāo)準(zhǔn)。12.一旦診斷確定為某種傳染性較強(qiáng)的致病菌引起的感染，或診斷不明但已有引起暴發(fā)流行的趨向，應(yīng)及時(shí)報(bào)告當(dāng)?shù)匦l(wèi)生管理當(dāng)局，并立即采取必要的隔離措施，防止擴(kuò)散。2024/3/2826抗菌藥物的合理使用李志奎4合理使用抗生素的技術(shù)方法1.應(yīng)根據(jù)本國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用有效抗菌藥物。2.根據(jù)所選抗菌藥物PK/PD相關(guān)性指標(biāo)確定給藥劑量和給藥方法。3.需要聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物時(shí)應(yīng)注意選用合理的聯(lián)合。2024/3/2827抗菌藥物的合理使用李志奎4合理使用抗生素的技術(shù)方法4.合理的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物。5.根據(jù)本國與當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥檢測經(jīng)驗(yàn)，制定本地區(qū)或本單位常見致病菌感染可選用或可更換的抗菌藥物名單，供本地區(qū)或本單位醫(yī)生參考。2024/3/2828抗菌藥物的合理使用李志奎4技術(shù)方法1-應(yīng)根據(jù)本國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用抗菌藥物——各國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果中，某些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥率有很大差別。——各國臨床常用的抗菌藥物由于上市情況不同，或醫(yī)生用藥習(xí)慣的不同，在某些品種上有很大差別。2024/3/2829抗菌藥物的合理使用李志奎4喹諾酮類對(duì)大腸桿菌耐藥率我國高達(dá)50%—60%，明顯高于歐美國家:因而對(duì)泌尿系統(tǒng)感染用藥策略，我國與西方國家制定的指南就應(yīng)有區(qū)別：①不作為一線經(jīng)驗(yàn)治療用藥；②應(yīng)根據(jù)敏感試驗(yàn)結(jié)果才用喹諾酮類藥。2024/3/2830抗菌藥物的合理使用李志奎4我國BRSSG（國家細(xì)菌耐藥監(jiān)測組）監(jiān)測結(jié)果肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥率PRSP不到5%（98-992.5%，00-013.3%,02-032.9%），低于歐美國家和某些亞洲地區(qū)青G中介率在我國已有所上升（PISP20%，23.3%，32.4%），但仍低于高耐藥率的某些國家和地區(qū)。2024/3/2831抗菌藥物的合理使用李志奎4我國肺炎璉球菌感染用藥策略不應(yīng)盲目用三代頭孢菌素由于PSSP仍占大多數(shù)，一般肺炎璉球菌感染，病情不危重時(shí)可照常規(guī)使用青霉素G或氨芐西林靜脈輸注PRSP感染、PISP病情較重者、或PISP病情雖不重但使用青霉素48小時(shí)病情未好轉(zhuǎn)者均應(yīng)使用頭孢噻肟（每天3-4次）或頭孢曲松（每日1-2次）進(jìn)行治療若以上治療療效不明顯，或病情危重者應(yīng)改用萬古霉素或去甲萬古霉素治療。2024/3/2832抗菌藥物的合理使用李志奎4酮綠假單胞菌酮綠假單胞菌對(duì)氨基糖苷類慶大霉素的耐藥率我國BRSSG（00-01）監(jiān)測結(jié)果為32.8%，明顯高于美國耐藥率15%，這與我國這類抗生素使用遠(yuǎn)較美國廣泛有關(guān)。2024/3/2833抗菌藥物的合理使用李志奎4陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、枸櫞酸菌屬屬、產(chǎn)堿桿菌屬和沙雷菌屬對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率比較2024/3/2834抗菌藥物的合理使用李志奎4黃桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率比較2024/3/2835抗菌藥物的合理使用李志奎4

技術(shù)方法2

-根據(jù)PK-PD相關(guān)性指標(biāo)確定抗菌藥劑量與給藥方法

（1）濃度依賴性抗菌藥物：包括喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。

判定本類藥物能否達(dá)到滿意療效的指證為：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~PK=Pharmacokinetics,藥代動(dòng)力學(xué)PD=Pharmacodynamics,藥效動(dòng)力學(xué)AUC:曲線下面積(PK參數(shù))Peak:血峯濃度(PK參數(shù))MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))2024/3/2836抗菌藥物的合理使用李志奎4濃度依賴性:即抗菌活性主要與藥物濃度相關(guān),藥物濃度愈高,殺菌作用愈強(qiáng),此類藥物通常有較長的PAE。2024/3/2837抗菌藥物的合理使用李志奎4（2）時(shí)間依賴性抗菌藥物：包括β-內(nèi)酰胺類，林可霉素類，紅霉素及糖肽類抗生素等

評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性抗菌藥物治療方案是否能達(dá)到殺菌目的的指標(biāo)為：Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%—50%（一般可達(dá)到滿意殺菌效果）T>MIC≥60%—70%（能達(dá)到很滿意殺菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治療藥物的藥時(shí)曲線上，用該藥對(duì)主要致病菌的MIC90值做標(biāo)線，求出超過MIC90的血藥濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率.2024/3/2838抗菌藥物的合理使用李志奎4時(shí)間依賴性:即抗菌活性必須在藥物濃度大于MIC時(shí)才有效,通常在藥物濃度為4～5倍細(xì)菌MIC時(shí)達(dá)到飽和狀態(tài),此時(shí)再增加藥物濃度,其殺菌活性及殺菌速度也不再增加,其抗菌效果主要取決于藥物濃度高于MIC的持續(xù)時(shí)間長短2024/3/2839抗菌藥物的合理使用李志奎4Time>MIC計(jì)算舉例：2024/3/2840抗菌藥物的合理使用李志奎4時(shí)間依賴性抗菌藥物又可分為無明顯抗菌后效應(yīng)(PAE)和有明顯PAE兩類無明顯PAE的抗菌藥物β2內(nèi)酰胺類(青霉素類,頭孢菌素類,碳青霉烯類,氨曲南等)大環(huán)內(nèi)酯類的大部分品種克林霉素利奈唑胺等;有明顯PAE的抗菌藥物阿奇霉素四環(huán)素類萬古霉素等糖肽類鏈陽菌素類,如奎奴普丁/達(dá)福普汀酮內(nèi)酯類和氟康唑等2024/3/2841抗菌藥物的合理使用李志奎4屬時(shí)間依賴性且有較長PAE的藥物,AUC/MIC是與療效密切相關(guān)的參數(shù)時(shí)間依賴性的β-內(nèi)酰胺類抗生素等消除半衰期短者,應(yīng)多次給藥,使T>MIC時(shí)間延長,以便達(dá)到最佳療效。而濃度依賴性的氟喹諾酮類,氨基糖苷類即可減少給藥次數(shù),增加每次給藥劑量,或單次給藥,使AUC24/MIC和Cmax/MIC值達(dá)高值,以達(dá)到最好的療效。2024/3/2842抗菌藥物的合理使用李志奎4目前靜脈給藥有3種方法:靜脈直接注射法(或溶于3～10ml液體內(nèi)由輸液管的小壺內(nèi)注入)此法血藥濃度上升快,峰值很高,但腎臟排泄也快,藥物的曲線下面積較小。將藥物入500ml液體內(nèi)緩慢靜滴,此法血藥峰濃度較低,常不能超過細(xì)菌最低抑菌濃度(MIC),療效差。通常采用方法:將藥物放入100ml5%葡萄糖液(或生理鹽水)內(nèi),靜滴0.5～1h,此法血藥峰濃度上升時(shí)間、有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間均較好,曲線下面積最大,效果較好2024/3/2843抗菌藥物的合理使用李志奎4

抗感染療程？感染的病原體、嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病及臨床治療反應(yīng)等。流感嗜血桿菌10～14天，腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌14～21天，肺孢子菌14～21天，軍團(tuán)菌、支原體及衣原體14～21天銅綠假單胞菌21～28天，金葡菌21～28天，其中MRSA可適當(dāng)延長療程。

療程據(jù)不同病原菌、病情嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病等因素而定。ATS：初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)努力將療程從傳統(tǒng)的14-21d縮短至7d？2024/3/2844抗菌藥物的合理使用李志奎4技術(shù)方法3-選用合理的抗菌藥物的聯(lián)合方案提高抗感染療效減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性減少不良反應(yīng)發(fā)生率或減輕不良反應(yīng)抗菌藥物聯(lián)合用藥合理聯(lián)合不合理聯(lián)合菌群失調(diào)，二重感染導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)展多重耐藥增加不良反應(yīng)發(fā)生率或加重不良反應(yīng)程度2024/3/2845抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式1酶抑制劑與抗菌藥物聯(lián)合制劑：·β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑·磺胺藥/四氫葉酸還原酶抑制劑（TMP）2有協(xié)同作用的二藥聯(lián)合：·如青霉素類或頭孢菌素類某個(gè)品種/氨基糖苷類某個(gè)品種3有相同抗菌作用的藥物2-4種藥物聯(lián)合以加強(qiáng)菌作用，減少耐藥性·抗結(jié)核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療·二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染2024/3/2846抗菌藥物的合理使用李志奎44不同抗菌作用藥物聯(lián)合，分別針對(duì)混合感染中某種致病菌，如以下混合感染·革蘭陽性菌與革蘭陰性菌混合感染·需氧菌與厭氧菌混合感染·細(xì)菌與真菌混合感染5細(xì)菌培養(yǎng)雖陽性，但單藥治療效果不明顯，可能作用強(qiáng)度不夠或有混合感染應(yīng)改為聯(lián)合用藥

6病原菌不明的危重感染，應(yīng)聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)治療，并應(yīng)根據(jù)病情考慮選藥覆蓋陽性球菌，陰性桿菌，真菌和/或厭氧菌2024/3/2847抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的目的和指征①擴(kuò)大初始經(jīng)驗(yàn)性治療的覆蓋面,提高治療方案的合理性;②增加療效,特別是重癥感染和難治性感染;③明確診斷為復(fù)數(shù)菌,而單藥不足以同時(shí)作用的感染;④藉助聯(lián)合以減少某些具有較強(qiáng)毒副作用藥物的劑量,從而減少不良反應(yīng);⑤防止和減少細(xì)菌耐藥,這在抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療得到證實(shí)2024/3/2848抗菌藥物的合理使用李志奎4肺部細(xì)菌感染而言,抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的指征應(yīng)當(dāng)是:①可能合并非典型病原體感染,特別是非典型病原體高感染率地區(qū)的細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎(CAP)②存在銅綠假單胞菌感染修正因子(結(jié)構(gòu)性肺病、近期應(yīng)用抗菌藥物超過1周、營養(yǎng)不良、免疫抑制)的重癥CAP2024/3/2849抗菌藥物的合理使用李志奎4肺部細(xì)菌感染而言,抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的指征應(yīng)當(dāng)是:③存在多重耐藥(MDR)危險(xiǎn)因素的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP),特別是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎和來自老年之家或慢性病護(hù)理院轉(zhuǎn)診的健康護(hù)理相關(guān)肺炎(HACP)④確診為非發(fā)酵菌(銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等)引起的下呼吸道感染(包括慢性化膿型慢性阻塞性肺病急性加重)⑤免疫抑制宿主肺炎2024/3/2850抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的不同效應(yīng)傳統(tǒng)習(xí)慣將抗菌藥物分為4類:①繁殖期殺菌劑如β-內(nèi)酰胺類;②靜止期殺菌劑以氨基糖苷類為代表;③快速抑菌劑如大環(huán)內(nèi)酯類;④慢效抑菌劑如磺胺藥等。通常認(rèn)為①+②具有協(xié)同作用

①+③可能拮抗其他組合則可能是累加作用或者無關(guān)。2024/3/2851抗菌藥物的合理使用李志奎4目前普遍認(rèn)同的聯(lián)合治療是β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類據(jù)認(rèn)為是前者作用于細(xì)胞壁使其完整性被破壞,后者更易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)作用于靶位。這種聯(lián)合的協(xié)同作用還取決于藥物的品種或細(xì)菌的種屬2024/3/2852抗菌藥物的合理使用李志奎4過去認(rèn)為雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合因?yàn)樽饔冒形幌嗤?青霉素結(jié)合蛋白)會(huì)產(chǎn)生拮抗作用但現(xiàn)研究表明不一定都拮抗,也可以有協(xié)同作用,取決于特定的藥物,如哌拉西林或頭孢吡肟聯(lián)合氨曲南便有某些協(xié)同作用氨曲南取代氨基糖苷類特別適用于老年人和腎功能損害患者2024/3/2853抗菌藥物的合理使用李志奎4目前用于治療G-桿菌感染聯(lián)合治療藥物的試管內(nèi)作用2024/3/2854抗菌藥物的合理使用李志奎4CAP指南推薦β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療方案有些作者強(qiáng)調(diào)繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑不能聯(lián)合應(yīng)用國內(nèi)醫(yī)生對(duì)這一觀點(diǎn)似乎更加“根深蒂固”質(zhì)疑CAP指南推薦β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療方案2024/3/2855抗菌藥物的合理使用李志奎4上述觀點(diǎn)源于1951年Lepper等的報(bào)道肺炎鏈球菌腦膜炎單一青霉素治療組病死率30.2%(13/43)而青霉素聯(lián)合金霉素治療組病死率高達(dá)71.4%(10/14)推測這是由于金霉素抑制細(xì)菌生長繁殖,削弱了繁殖期殺菌劑青霉素的作用2024/3/2856抗菌藥物的合理使用李志奎42005年歐洲臨床微生物和感染性疾病年會(huì)上Fischer等報(bào)道在小鼠肺炎鏈球菌肺炎模型應(yīng)用青霉素聯(lián)合紅霉素治療,結(jié)果在6A型肺炎鏈球菌肺炎模型中聯(lián)合治療組與單一青霉素治療組肺內(nèi)細(xì)菌濃度沒有差異但D39型肺炎鏈球菌肺炎模型中聯(lián)合治療組細(xì)菌濃度高于單藥治療組(P=0.04)。因此殺菌劑和抑菌劑聯(lián)合使用可能拮抗的疑問繼續(xù)為人們所關(guān)注2024/3/2857抗菌藥物的合理使用李志奎4上世紀(jì)90年代以來的臨床研究并不能證明這種聯(lián)合會(huì)對(duì)臨床療效產(chǎn)生不利影響Waterer等報(bào)道肺炎鏈球菌肺炎伴菌血癥患者應(yīng)用β內(nèi)酰胺類＋大環(huán)內(nèi)酯類，治療組病死率顯著低于單一藥物治療組2024/3/2858抗菌藥物的合理使用李志奎4Dudas等用不同方案治療2963例CAP對(duì)病死率影響的單因素和多因素分析顯示β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類在非重癥CAP組相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)均為0.4(以單藥治療為參照),其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;重癥CAP組亦顯示危險(xiǎn)度降低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義2024/3/2859抗菌藥物的合理使用李志奎4目前意見：并不能證明β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類存在拮抗作用其理由:

①殺菌劑和抑菌劑的分類從實(shí)驗(yàn)室到臨床都存在很大爭議。在活體殺菌還是抑菌還受到許多因素影響如通常認(rèn)為萬古霉素是殺菌劑,利奈唑烷(linezolid)是抑菌劑,但后者穿透力強(qiáng),到達(dá)肺泡上皮襯液中的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者,治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎療效優(yōu)于前者2024/3/2860抗菌藥物的合理使用李志奎4②早期Lepper的臨床研究不是隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì),兩組病例缺少可比性。而近期的臨床研究都證明殺菌劑和抑菌劑聯(lián)合不但未發(fā)現(xiàn)拮抗作用,相反顯示出降低病死率的效果。評(píng)價(jià)抗菌藥物作用最有價(jià)值的指標(biāo)是臨床結(jié)果,而不是抗菌藥物分類2024/3/2861抗菌藥物的合理使用李志奎4③二者作用靶位和機(jī)制不同,理當(dāng)不會(huì)出現(xiàn)拮抗.β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制是阻止細(xì)胞壁合成,使之喪失完整性,且臨床用量都較大,相信它更有利于大環(huán)內(nèi)酯類進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)作用于核糖體。④實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果不能簡單地搬用到臨床。而且體外和動(dòng)物模型的研究結(jié)果并非一致2024/3/2862抗菌藥物的合理使用李志奎4目前公認(rèn)常用的大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素)與氯霉素、林可霉素都是作用于核糖體50s亞基,聯(lián)合使用會(huì)因競爭靶位而出現(xiàn)拮抗碳青霉烯類為強(qiáng)力的酶誘導(dǎo)劑,因產(chǎn)酶而使β-內(nèi)酰胺類藥物滅活,故不能聯(lián)合頭孢菌素和青霉素類。也有人認(rèn)為美羅培南與環(huán)丙沙星有共同的外排泵耐藥機(jī)制,二者不應(yīng)聯(lián)合使用2024/3/2863抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用需要注意的幾點(diǎn)1“擴(kuò)大覆蓋”不是“大包抄”:聯(lián)合治療一個(gè)重要目的是擴(kuò)大覆蓋,以避免經(jīng)驗(yàn)性治療覆蓋不足,這是在病原學(xué)診斷不明情況下的無奈選擇。一般覆蓋常見病原譜前2～3位致病菌,不要企圖廣布“天羅地網(wǎng)”2024/3/2864抗菌藥物的合理使用李志奎4有人在重癥感染特別是器官移植受者將抗菌藥(抗G+和G-)、抗真菌藥、抗病毒藥甚至抗結(jié)核藥聯(lián)用,“全方位出擊”是錯(cuò)誤的。合理和足夠覆蓋的關(guān)鍵是綜合知識(shí)和經(jīng)驗(yàn),善作判斷。2024/3/2865抗菌藥物的合理使用李志奎42警惕毒副作用增加:有相同毒副作用的藥物如氨基糖苷類和萬古霉素不要聯(lián)合。Β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類方案中后者應(yīng)用5～7d即可,延長使用不會(huì)進(jìn)一步提高療效,徒然增加不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥亦可能增加二重感染,應(yīng)予警惕。2024/3/2866抗菌藥物的合理使用李志奎4肝腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用肝功能減退者應(yīng)慎用在肝內(nèi)代謝、經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄或?qū)Ω闻K有損害的藥物。多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄,腎功不全患者應(yīng)根據(jù)藥物代謝過程、排泄途徑和毒性大小調(diào)整劑量或給藥間期。有條件的單位可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測以指導(dǎo)用藥2024/3/2867抗菌藥物的合理使用李志奎43做到“真正聯(lián)合”而非“虛假聯(lián)合”:“真正聯(lián)合”必須是敏感藥物的聯(lián)合,選擇藥物應(yīng)當(dāng)參考當(dāng)?shù)啬退幈O(jiān)測資料、分離病株的藥敏資料和抗菌藥物治療史凡病人近3個(gè)月內(nèi)按正規(guī)療程使用過的抗菌藥物都應(yīng)盡可能避免再用2024/3/2868抗菌藥物的合理使用李志奎4聯(lián)合方案調(diào)整時(shí)應(yīng)注意保持方案的完整性,即整體更換,而不是替換其中一種藥物,除非有肯定依據(jù)可以單一換藥。更換其中一種,則實(shí)際變成單藥治療,看似聯(lián)合,實(shí)質(zhì)只是“虛假聯(lián)合”。需應(yīng)用2種或2種以上抗生素,應(yīng)分別稀釋后靜滴,即使沒有配伍禁忌,也不要和其它藥物混合靜滴2024/3/2869抗菌藥物的合理使用李志奎4治療新方法1、序貫療法：β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類2、單次給藥：新氟喹諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素3、替代療法：（馬斯平、特治星）ATS：限制政策可以減少特殊耐藥菌的流行。處方的多樣化（包括循環(huán)用藥）可以減少整體耐藥率4、降階梯法：碳青霉烯類

2024/3/2870抗菌藥物的合理使用李志奎4

降階梯治療（De-EscalationTherapy）

危重病人，產(chǎn)ESBLs菌感染，應(yīng)及時(shí)用廣譜抗生素，劑量要足。

即“重錘猛擊”。以挽救病人的生命開始使用廣譜抗生素以覆蓋大多數(shù)可能致病菌；如碳青霉烯類作首選藥

隨后針對(duì)性微生物學(xué)檢查結(jié)果

根據(jù)臨床治療效果調(diào)整抗生素。

危及生命的重癥感染；

有ESBL感染；

免疫功能不足者；

已用過多種抗生素?zé)o效時(shí)。2024/3/2871抗菌藥物的合理使用李志奎4技術(shù)方法4合理的預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物。（1）抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用中存在的問題（2）預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)注意的原則（3）抗菌藥物預(yù)防用藥實(shí)例2024/3/2872抗菌藥物的合理使用李志奎4（1）抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用存在的問題1傷風(fēng)感冒一發(fā)燒就用抗菌藥物預(yù)防細(xì)菌繼發(fā)感染2慢性感染患者在二次急性加重間歇期服用抗生素預(yù)防復(fù)發(fā)3外科非污染手術(shù)常規(guī)在術(shù)前術(shù)后預(yù)防應(yīng)用抗生素4圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素不恰當(dāng)?shù)匮娱L預(yù)防用藥時(shí)間2024/3/2873抗菌藥物的合理使用李志奎4（1）抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用存在的問題5圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素不恰當(dāng)?shù)剡x用超廣譜抗生素6對(duì)門診就診病人不問是否為細(xì)菌感染，一律給予抗菌藥物7家庭自備抗菌藥，老人小兒略有不適即服用抗菌藥物2024/3/2874抗菌藥物的合理使用李志奎4（2）預(yù)防應(yīng)用抗生素應(yīng)注意的原則1傷風(fēng)感冒若無繼發(fā)細(xì)菌感染指征，不應(yīng)預(yù)防使用抗生素2一般慢性感染病人不采取預(yù)防應(yīng)用抗生素的措施，除非病人存在高危因素且繼發(fā)感染對(duì)病人有嚴(yán)重影響甚至危及生命3原則上廣譜強(qiáng)效抗生素及剛上市不久的新品種不應(yīng)作預(yù)防應(yīng)用4非污染的一般性非高危手術(shù)原則上不需預(yù)防應(yīng)用抗生素2024/3/2875抗菌藥物的合理使用李志奎4（2）預(yù)防應(yīng)用抗生素應(yīng)注意的原則5需實(shí)施圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素的外科手術(shù)應(yīng)遵照圍術(shù)期預(yù)防使用抗生素的方法進(jìn)行,不應(yīng)隨意增加給藥次數(shù)與天數(shù)6選作預(yù)防應(yīng)用的抗生素應(yīng)符合有效安全的原則，一般只用一種藥物，不采用2種或2種以上抗菌藥作聯(lián)合預(yù)防應(yīng)用7不應(yīng)依賴抗生素預(yù)防，而忽略手術(shù)本身與術(shù)前術(shù)后的無菌操作及環(huán)境、手術(shù)器械與用品的嚴(yán)格消毒措施2024/3/2876抗菌藥物的合理使用李志奎4級(jí)別手術(shù)類型用藥原則Ⅰ類(清潔級(jí))75%手術(shù)野為人體無菌部位，局部無炎癥、無損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官提倡不進(jìn)行預(yù)防用藥!僅在下列情況時(shí)：1）手術(shù)范圍大、時(shí)間長、污染機(jī)會(huì)增加；2）手術(shù)涉及重要臟器3）異物植入手術(shù)4）高齡或免疫缺陷者等高危人群Ⅱ類(清潔-污染級(jí))上下呼吸道、上下消化道、泌尿生殖道手術(shù)，或經(jīng)以上器官的手術(shù)如經(jīng)口咽部手術(shù)、經(jīng)陰道子宮切除術(shù)、經(jīng)直腸前列腺手術(shù)、開放性骨折或創(chuàng)傷手術(shù)

由于手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群可能污染手術(shù)野需預(yù)防用抗菌藥物。

Ⅲ類(污染級(jí))10%由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重污染的手術(shù)。需預(yù)防用抗菌藥物。手術(shù)類型與抗菌藥物是否使用2024/3/2877抗菌藥物的合理使用李志奎4感染發(fā)生率感染發(fā)生時(shí)間未用抗生素抗生素預(yù)防圖抗生素預(yù)防感染發(fā)生率和感染時(shí)間的影響

一種抗生素預(yù)防策略應(yīng)該能降低感染的發(fā)生率,推遲感染并發(fā)癥的出現(xiàn),但很少能完全防止感染的發(fā)生 LindseyR.Baden,M.DNEnglJMed2005,353:1052-10542024/3/2878抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物預(yù)防用藥實(shí)例-外科系統(tǒng)非污染手術(shù)原則上不必預(yù)防使用抗生素必要時(shí)術(shù)前，術(shù)中,術(shù)后各1次;靜滴頭孢唑啉各1g2非污染高危手術(shù)（心血菅手術(shù)，腦外科手術(shù)，器官移植手術(shù)等）應(yīng)預(yù)防使用抗生素方法：頭孢唑啉或頭孢呋辛術(shù)前：1.5g靜滴1次術(shù)后：1.5g靜滴每12小時(shí)一次，2-3天2024/3/2879抗菌藥物的合理使用李志奎4外科系統(tǒng)3胃腸道污染手術(shù)應(yīng)預(yù)防使用抗菌藥物方法：術(shù)前（1）口服新霉素加紅霉素清潔腸道（2）頭孢唑啉1-2g靜滴聯(lián)合甲硝唑0.5g靜滴術(shù)中開始頭孢唑啉1-2g靜滴聯(lián)合甲硝唑0.5靜滴每日2次連續(xù)2-3天術(shù)后如發(fā)生感染應(yīng)根據(jù)臨床與致病菌敏感試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整給藥方案進(jìn)行抗感染治療2024/3/2880抗菌藥物的合理使用李志奎4預(yù)防呼吸系感染:實(shí)踐證明應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防并不能降低感染的發(fā)生率,反而可引起耐藥菌感染的增加和招致二重感染。因?yàn)楹粑蹈腥镜闹虏【芏?企圖以一種或兩種抗生素來阻止多種細(xì)菌侵入往往是不可能的。2024/3/2881抗菌藥物的合理使用李志奎4呼吸系感染的預(yù)防應(yīng)著重于宿主防御機(jī)能的保護(hù)和機(jī)體免疫力的提高?？諝庀尽h(huán)境保護(hù)以及必要的隔離措施對(duì)免疫功能受損的患者是有益的。呼吸治療器如通氣機(jī)、霧化器、濕化器應(yīng)定期消毒,避免污染2024/3/2882抗菌藥物的合理使用李志奎4特殊生理狀況： 老年人 新生兒、兒童 孕婦和授乳婦特殊病理狀況： 肝功能減退 腎功能減退抗菌藥物的個(gè)性化給藥原則2024/3/2883抗菌藥物的合理使用李志奎4老年人抗菌藥物使用1.老年人腎功能呈生理性減退，易體內(nèi)積蓄

可用正常治療量的2/3～1/2。2.宜用毒性低、具有殺菌作用的抗菌藥物

常用：β內(nèi)酰胺類

避免：氨基糖苷類 糖肽類

2024/3/2884抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制氯霉素灰嬰綜合征肝酶不足，氯霉素與其結(jié)合減少，腎排泄功能差，使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥腦性核黃疸磺胺藥替代膽紅素與蛋白的結(jié)合位置喹諾酮類軟骨損害(動(dòng)物)不明四環(huán)素類齒及骨骼發(fā)育不良，牙齒黃染藥物與鈣絡(luò)合沉積在牙齒和骨骼中氨基糖苷類腎、耳毒性腎清除能力差，藥物濃度個(gè)體差異大，致血藥濃度升高萬古霉素腎、耳毒性同氨基糖苷類磺胺藥及呋喃類溶血性貧血新生兒紅細(xì)胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶新生兒抗菌藥物用后可能的不良反應(yīng)

2024/3/2885抗菌藥物的合理使用李志奎4FDA分類抗微生物藥A.在孕婦中研究證實(shí)無危險(xiǎn)性B.動(dòng)物中研究無危險(xiǎn)性，但人類研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但人類研究無危險(xiǎn)性青霉素類頭孢菌素類青霉素類＋β內(nèi)酰胺酶抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.動(dòng)物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時(shí)可能患者的受益大于危險(xiǎn)性亞胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素萬古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥/甲氧芐啶氟喹諾酮類利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.已證實(shí)對(duì)人類有危險(xiǎn)性，但仍可能受益多氨基糖苷類四環(huán)素類X.對(duì)人類致畸，危險(xiǎn)性大于受益奎寧乙硫異煙胺利巴韋林

抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類(♀)

2024/3/2886抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物肝功能減退時(shí)的應(yīng)用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應(yīng)用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴(yán)重肝病時(shí)減量慎用林可霉素培氟沙星異煙肼*肝病時(shí)減量慎用紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素利福平兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥肝病時(shí)避免應(yīng)用肝功能減退感染患者抗菌藥物的應(yīng)用2024/3/2887抗菌藥物的合理使用李志奎4抗菌藥物腎功能減退時(shí)的應(yīng)用紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類利福平克林霉素多西環(huán)素氨芐西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/三唑巴坦氯霉素兩性霉素B異煙肼甲硝唑伊曲康唑口服液可應(yīng)用，按原治療量或略減量青霉素羧芐西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢拉定頭孢呋辛頭孢西丁頭孢他啶頭孢唑肟頭孢吡肟氨曲南亞胺培南/西司他丁美羅培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星環(huán)丙沙星磺胺甲噁唑甲氧芐啶氟康唑吡嗪酰胺可應(yīng)用，治療量需減少慶大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素鏈霉素萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧氟胞嘧啶伊曲康唑靜脈注射劑避免使用，確有指征應(yīng)