緒論

生物藥劑學(xué)的定義與研究?jī)?nèi)容定義：是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、用藥對(duì)象的生物因素與藥效三者之間的關(guān)系。

研究?jī)?nèi)容

劑型因素：藥物的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)；輔料性質(zhì)；劑型及用法；處方中藥物的配合及體內(nèi)作用；工藝過(guò)程等用藥對(duì)象：種族差異；性別；年齡；生理病理?xiàng)l件差異。藥效：是指某藥物及其制劑的臨床療效及其副作用、毒性等方面的總評(píng)價(jià)。

劑型因素物理性質(zhì)：晶型、粒度、溶解度等化學(xué)性質(zhì)：前體藥物，不同鹽、酯、絡(luò)合物等輔料性質(zhì)：藥物的配伍：如磺胺藥與TMP(甲氧芐啶）制劑工藝、操作條件及貯存條件乳糖做輔料硫酸鈣做輔料舉例：苯妥英鈉用藥對(duì)象孕婦及病人遺傳因素藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程決定藥物的血液濃度和靶部位的濃度。生物藥劑學(xué)的研究現(xiàn)況固體制劑的溶出速率與生物利用度研究研究改進(jìn)藥物溶出速率與提高生物利用度的方法研究生物藥劑學(xué)的研究方法生物利用度是指藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度生物藥劑學(xué)的研究現(xiàn)況根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)控釋制劑研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。研究新的給藥途徑與給藥方法。生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥劑學(xué)生理學(xué)生物化學(xué)藥理學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)本章要求掌握生物藥劑學(xué)的定義與研究意義掌握劑型因素與生物因素的含義了解生物藥劑學(xué)研究在新藥開(kāi)發(fā)中的作用

藥物在循環(huán)系統(tǒng)的運(yùn)行1）血液循環(huán)流經(jīng)胃腸道血管中的血流量約占心輸出量的28％。該血流返回門靜脈后，進(jìn)入肝臟，然后到達(dá)全身循環(huán)。若藥物以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或以其它特殊膜轉(zhuǎn)運(yùn)，則藥物吸收需依賴于細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量。飯后胃腸道內(nèi)血流量增加，并持續(xù)數(shù)小時(shí)。4.藥物在循環(huán)系統(tǒng)的運(yùn)行2）淋巴循環(huán)一般靜脈血流為淋巴管內(nèi)淋巴液流速的10倍。腸道淋巴管是轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪、脂溶性維生素、膽固醇和一些酶的主要途徑。不經(jīng)門靜脈循環(huán)運(yùn)行進(jìn)入肝臟，故不受肝臟首過(guò)效應(yīng)的影響。淋巴流量為血流量的1/500.2）淋巴循環(huán)口服脂肪和脂溶性維生素的淋巴吸收膠團(tuán)、乳劑乳糜微粒與脂蛋白結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞從淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)2）淋巴循環(huán)影響藥物淋巴吸收的因素：＊藥物的脂溶性：為總吸收量的2％＊吸收部位：例環(huán)孢菌素（不同部位的淋巴液與血漿濃度比胃為13.3，十二指腸為25，直腸為3.4，腹腔為3.7；＊賦形劑的作用＊乳糜微粒的流動(dòng)5.藥物在腸道內(nèi)的代謝腸壁細(xì)胞粘膜是藥物代謝的主要部位。例：左旋多巴、水楊酰胺原形藥物到達(dá)代謝酶部位的速度對(duì)進(jìn)入全身循環(huán)的藥物量亦有影響。5.藥物在腸道內(nèi)的代謝腸道細(xì)菌酶有時(shí)會(huì)使藥物代謝，有時(shí)會(huì)代謝為藥理活性更強(qiáng)的藥物，有時(shí)甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)。例：柳氮磺胺吡啶經(jīng)代謝后生成5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。四、影響藥物吸收的藥物本身的理化因素1.pKa與pH值弱酸性藥物在胃酸內(nèi)酸度較高時(shí)，保持非離子狀態(tài)，提高脂溶性，易被吸收。弱堿性藥物在胃內(nèi)全部解離，脂溶性差無(wú)明顯吸收，當(dāng)其到達(dá)小腸后，才能被有效吸收。（如阿托品）1.pKa與pH值2.油/水分配系數(shù)定義：是指藥物在有機(jī)溶媒中的溶解度與在水中溶解度的比值。藥物油/水分配系數(shù)越大，其脂溶性越大。過(guò)多地增加油溶性，吸收反而下降。3.藥物的溶出速率藥物顆粒表面成為飽和溶液；進(jìn)入胃腸道內(nèi)容物中；到達(dá)親脂性篩網(wǎng)屏障層而被吸收。五、影響藥物溶出速率的因素表面積：表面積越大，溶解速度越快;比表面積越大，藥物溶出越快。1.表面積水溶性差的藥物顆粒大小對(duì)溶出速率影響顯著。1.表面積顆粒大小對(duì)藥物吸收血濃度影響2.擴(kuò)散層的溶解度1）用高度水溶性的弱酸鹽2.擴(kuò)散層的溶解度

為提高血藥濃度，可將藥物制成鹽類，使擴(kuò)散層濃度增高。2.擴(kuò)散層的溶解度2）在弱酸性藥物劑型中合用堿性物質(zhì)通常與某些酸性藥物聯(lián)合應(yīng)用而量較少的緩沖化合物不能升高胃內(nèi)容物的pH值，但能立即升高酸性藥物顆粒周圍表面的pH值，并減少對(duì)胃的刺激性。2.擴(kuò)散層的溶解度3）提高溶出介質(zhì)的pH值

服用大量抗酸劑可提高胃內(nèi)容物的pH值。是一種劇烈的處理方法，不能保證增加弱酸性藥物的溶出速率。3.晶型化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶化條件的不同而得到不同的晶型，稱為多晶型。晶型在固體時(shí)具有不同的物理性質(zhì)；亞穩(wěn)定型有較高的溶解度和溶出速率；無(wú)定型比晶型易于溶解；藥物的穩(wěn)定性要注意晶型轉(zhuǎn)換。3.晶型4.水合作用無(wú)水的有機(jī)化合物的溶解性大于含水物;無(wú)水有機(jī)化合物比含結(jié)晶水的易被吸收，生物利用度高。5.制成鹽弱酸性藥物制成的堿金屬鹽、弱堿性藥物制成強(qiáng)酸鹽后，它們的溶解度增大，溶解迅速。例：青霉素V鉀。6.固體分散體將難溶性藥物以分子狀態(tài)或極細(xì)微粒分散到水溶性高分子化合物中，是一種能增加溶解度和溶出速度的方法。例：灰黃霉素的聚乙烯吡咯烷酮固體分散體的溶出速度為灰黃霉素微晶的7-11倍五、影響藥物溶出速率的因素1.表面積2.擴(kuò)散層的溶解度3.晶型4.水合作用5.制成鹽6.固體分散體六、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性包衣制劑制成藥物的衍生物前體藥物影響藥物吸收的劑型因素劑型不同，藥物用藥部位及吸收途徑不同;劑型不同，藥物的作用目的不同;劑型不同，會(huì)影響藥物從制劑中的溶出速度;劑型不同，療效不同，其毒副作用程度也不同。(吲哚美辛)溶液劑>混懸劑>膠囊劑>片劑>包衣片六、影響藥物吸收的劑型因素（一）劑型影響1.溶液型制劑溶液型藥物是以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中。1.溶液型制劑影響溶液中藥物吸收的因素有：絡(luò)合物的形成溶液的粘度和滲透壓＊增加水溶液的粘度可以延緩藥物的擴(kuò)散，藥物的吸收也會(huì)減慢；例：安乃近水溶液和糖漿劑給家兔口服。2.乳劑O/W乳劑可使油的表面積增加而加速吸收；乳劑中的乳化劑，具有改善胃腸粘膜性能，促進(jìn)藥物吸收。乳劑中的油脂可以促進(jìn)膽汁分泌，有助于藥物的進(jìn)一步溶解和吸收。3.混懸液比水溶液慢，但比膠囊劑、片劑、丸劑快；例：復(fù)方新諾明混懸液>膠囊劑>片劑，且吸收速度顯著加快。影響混懸劑生物利用度的因素有：藥物顆粒大小、晶型、附加劑分散溶媒種類、粘度等。4.散劑比表面積大，容易分散，服用后不經(jīng)過(guò)崩解過(guò)程和分散過(guò)程。散劑的貯存條件也會(huì)影響藥物吸收。（吸濕性與風(fēng)化性）5.膠囊劑硬膠囊劑的吸收比片劑稍佳或相同；例：鹽酸四環(huán)素溶出速度、保泰松血藥濃度達(dá)峰時(shí)間濕潤(rùn)劑能促進(jìn)胃腸液滲透入疏水性藥物粉末中。5.膠囊劑潤(rùn)滑劑對(duì)藥物溶出的影響。例：利福平膠囊中加硬脂酸鎂膠殼對(duì)藥物吸收影響不大；膠囊的保存時(shí)間和條件也會(huì)影響藥物的釋放（相對(duì)濕度）；6.片劑片劑由于粘合劑的加入能使藥物固結(jié)在顆粒中，并經(jīng)過(guò)加壓，使藥物較難釋放；影響片劑的崩解時(shí)限和溶出速率的因素很多；片劑藥物在機(jī)體中的吸收情況圖2-24片劑中藥物被吸收入機(jī)體的示意圖片劑包含輔料的顆粒A藥物小顆粒B溶解入胃腸液中的藥物K2K1K3吸收入機(jī)體的藥物K3>>K2>>K16.片劑包衣片劑：糖衣片：衣層的溶解薄膜衣片：衣層的厚度腸溶衣片：衣料的性質(zhì)（二）賦形劑的影響增強(qiáng)主藥的均勻性、有效性和穩(wěn)定性，常添加不同的賦形劑。增粘劑-PEG400絡(luò)合物-碘化鉀吸附劑-活性炭粘合劑-淀粉漿稀釋劑-乳糖、微晶纖維素崩解劑-不同比例的淀粉潤(rùn)滑劑-硬脂酸鎂和滑石粉苯妥英鈉事件七、影響藥物在胃腸道吸收的其它因素胃腸道部位不同給藥劑量給藥途徑藥物在胃腸道內(nèi)穩(wěn)定性疾病影響非口服給藥的吸收

§1注射給藥特點(diǎn)：一些藥物口服不吸收或在胃腸道降解破壞，或患者不能口服給藥,常以注射給藥。一、注射給藥的分類靜脈注射：靜脈血管皮下注射：真皮與肌肉之間皮內(nèi)注射：表皮與真皮之間肌內(nèi)注射：肌肉結(jié)締組織內(nèi)其它部位：動(dòng)脈注射、鞘內(nèi)注射、腹腔注射1.靜脈給藥直接進(jìn)入血管，血藥濃度最高。由于藥物迅速進(jìn)入血液循環(huán)，比其它給藥途徑容易產(chǎn)生藥物休克、過(guò)敏反應(yīng)等危險(xiǎn)的副作用，因此要求靜脈注射緩慢進(jìn)行。藥物刺激性過(guò)大會(huì)引起靜脈炎，甚至因藥液流出血管外引起注射部位壞死。2.肌肉注射肌肉組織中有大量毛細(xì)血管，藥物可從組織中擴(kuò)散，穿進(jìn)毛細(xì)血管壁進(jìn)入血循環(huán)。2.肌肉注射肌肉血流量的差異對(duì)肌注部位有重要意義，三角肌的靜止血流量明顯大于臀大肌，股肌外側(cè)的血流量介于二者之間3.皮下與皮內(nèi)注射皮下結(jié)締組織內(nèi)間隙多，藥物注射后擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管吸收。由于皮下組織血管較少，血流速度亦比肌內(nèi)組織慢，故皮下注射藥物的吸收較肌內(nèi)注射慢，有些甚至比口服慢。4.其它部位注射腹腔注射：多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)脈內(nèi)注射：用于使藥物或診斷藥靶向分布入特殊組織或器官。鞘內(nèi)注射：如治療結(jié)核性腦膜炎二、影響注射給藥吸收的因素1.生理因素＊血管外注射，血流豐富部位藥物吸收快。三角肌>股肌外側(cè)>臀大?。?nèi)注射藥物水溶液一般在10-30min內(nèi)吸收。＊按摩、熱敷能促進(jìn)藥物的吸收。＊運(yùn)動(dòng)使血管擴(kuò)張，血流加快，藥物吸收加快。2.藥物理化性質(zhì)＊分子量大的藥物肌肉注射后通過(guò)淋巴吸收；＊藥物的油/水分配系數(shù)對(duì)注射劑吸收速度影響不大，而難溶藥物的溶解度能影響；＊與蛋白質(zhì)結(jié)合能顯著影響藥物的吸收。3.劑型因素水溶液>水混懸液>油溶液>O/W乳劑>W/O乳劑>油混懸液藥物混懸于油中溶于組織液藥物溶解于組織擴(kuò)散分配溶出藥物溶解于油中分配進(jìn)入組織藥物被吸收§2吸入給藥吸入給藥能產(chǎn)生局部或全身治療作用涉及的劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑。一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理

呼吸器官由口、鼻、咽喉、氣管、支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支、肺泡管、肺泡囊及肺泡組成一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理呼吸道表面覆蓋著上皮細(xì)胞，上有粘液，起到保護(hù)呼吸道及濕潤(rùn)吸入空氣的作用。氣管到支氣管上皮細(xì)胞主要由纖毛細(xì)胞組成，纖毛節(jié)律性運(yùn)動(dòng)使粘液層向咽喉部運(yùn)動(dòng)，將異物帶至咽喉部被吐出或吞咽。一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理

肺泡是進(jìn)行空氣-血液交換的部位，細(xì)胞間隙中存在毛細(xì)血管，是氣體交換及藥物吸收的良好場(chǎng)所。

吸入給藥吸入給藥能產(chǎn)生局部或全身治療作用涉及的劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑。一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理

呼吸器官由口、鼻、咽喉、氣管、支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支、肺泡管、肺泡囊及肺泡組成一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理呼吸道表面覆蓋著上皮細(xì)胞，上有粘液，起到保護(hù)呼吸道及濕潤(rùn)吸入空氣的作用。氣管到支氣管上皮細(xì)胞主要由纖毛細(xì)胞組成，纖毛節(jié)律性運(yùn)動(dòng)使粘液層向咽喉部運(yùn)動(dòng)，將異物帶至咽喉部被吐出或吞咽。一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理

肺泡是進(jìn)行空氣-血液交換的部位，細(xì)胞間隙中存在毛細(xì)血管，是氣體交換及藥物吸收的良好場(chǎng)所。二、影響肺部藥物吸收的因素1.生理因素上呼吸道粒子會(huì)在幾小時(shí)內(nèi)被排出。在支氣管粒子可停留幾小時(shí)至24小時(shí)；在肺泡粒子停留時(shí)間可達(dá)24小時(shí)以上。在病理狀況下，粒子的停留時(shí)間延長(zhǎng)。1.生理因素呼吸道的直徑對(duì)藥物粒子的到達(dá)部位有很大影響。藥物向肺部運(yùn)動(dòng)，會(huì)因撞擊等原因而被截留。不同治療目的的藥物，要求達(dá)到不同部位。如：支氣管擴(kuò)張藥和治療哮喘藥，要求到達(dá)下呼吸道；一些抗生素藥物則要求在上呼吸道被感染部位停留。呼吸道存在多種代謝酶，是肺部藥物吸收的屏障因素之一。哮喘發(fā)生時(shí)氣管的變化1.生理因素病人使用方法對(duì)藥物的吸入量與吸入深度有明顯影響。病人的呼吸量、頻率和類型與氣霧劑粒子到達(dá)肺部的部位有關(guān)。2.藥物的理化性質(zhì)藥物的脂溶性與油水分配系數(shù)影響藥物的吸收；藥物的分子量亦是影響肺部吸收的因素之一；大分子藥物可通過(guò)肺泡孔被吸收；藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位

>10μm，沉積于氣管中

2-10μm，可到達(dá)支氣管與細(xì)支氣管

2-3μm，可到達(dá)肺泡吸濕性強(qiáng)的藥物易被上呼吸道截留3.制劑因素制劑的處方組成，吸入裝置的結(jié)構(gòu)影響藥物霧?；蛄Ｗ哟笮『托再|(zhì)、粒子的噴出速度等；氣霧粒子噴出的初速度對(duì)藥物粒子的停留部位影響很大；制備脂質(zhì)體或微球吸入給藥，可增加藥物在肺部的停留時(shí)間或延緩藥物釋放。§3皮膚給藥皮膚給藥常起保護(hù)皮膚與局部治療作用的目的，近年來(lái)作為全身給藥的途徑也很多研究。藥物需通過(guò)皮膚外層的屏障，進(jìn)入皮膚。一、皮膚的結(jié)構(gòu)皮膚是由表皮、真皮和皮下組織組成，厚度在0.5-4mm之間；活性表皮中含有各種酶，能降解通過(guò)皮膚的藥物。皮脂腺表皮真皮汗腺毛囊皮下血管皮下組織一、皮膚的結(jié)構(gòu)表皮下方為真皮，由結(jié)締組織構(gòu)成，平均厚度為1-2mm，毛發(fā)、毛囊、皮脂腺如汗腺等皮膚附屬器存在于其中，并有豐富的血管和神經(jīng)。二、藥物通過(guò)皮膚的途徑藥物從介質(zhì)中釋放表面皮脂層通過(guò)表皮通過(guò)附屬器角質(zhì)層毛囊、皮脂腺汗腺真皮毛細(xì)血管吸收細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間三、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)給藥系統(tǒng)性質(zhì)透皮吸收促進(jìn)劑1.生理因素皮膚的滲透性：個(gè)體差異、年齡、性別身體部位的差異:耳后>腋窩區(qū)>頭皮>手臂>腿部>胸部皮膚的水化作用皮膚表面的微生物皮膚的代謝酶皮膚的積蓄作用病變皮膚對(duì)滲透性會(huì)發(fā)生改變2.藥物的理化性質(zhì)脂溶性大的藥物容易進(jìn)入角質(zhì)層，透皮速率大，但透皮速率與分配系數(shù)不成正比關(guān)系；藥物的分子形式亦會(huì)影響藥物的透皮速率；藥物的分子大小與藥物通過(guò)角質(zhì)層的擴(kuò)散有關(guān)；藥物的熔點(diǎn)也能影響經(jīng)皮滲透性能。3.給藥系統(tǒng)性質(zhì)乳膏、凝膠、涂劑、透皮貼片；介質(zhì)與藥物的親合性，影響藥物透皮速率；皮膚表面和給藥系統(tǒng)內(nèi)的pH能影響有機(jī)酸類和有機(jī)堿類藥物的解離程度；給藥系統(tǒng)的表面積。3.透皮吸收促進(jìn)劑有機(jī)溶劑類：乙醇、醋酸乙酯、二甲亞砜等有機(jī)酸和脂肪醇類：油酸、月桂醇、月桂氮卓酮表面活性劑：尿素、水楊酸、吡咯酮類及萜烯類3.透皮吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層，干擾脂質(zhì)分子的有序排列，增加脂質(zhì)的流動(dòng)性，有助于藥物分子的擴(kuò)散。四、經(jīng)皮吸收的研究方法體外經(jīng)皮滲透研究：角質(zhì)層是大部分藥物經(jīng)皮滲透的主要屏障，因角質(zhì)層是由死亡的角化細(xì)胞組成，因此可以用離體的皮膚進(jìn)行經(jīng)皮滲透研究。體外經(jīng)皮滲透研究

適合研究液體介質(zhì)中藥物的經(jīng)皮擴(kuò)散，不受重力影響，且兩室均有恒溫裝置，可設(shè)定不同溫度。四、經(jīng)皮吸收的研究方法透皮吸收的體內(nèi)研究：測(cè)定血藥濃度-時(shí)間曲線與靜脈注射相等的劑量所得的血藥濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行比較，求得經(jīng)皮吸收的藥物量。

直腸給藥直腸的解剖與生理直腸位于消化道末端，乙狀結(jié)腸與肛門之間，人的直腸約12-20cm，直腸液體量大約2-3ml，pH約為7.3左右，無(wú)緩沖能力。直腸粘膜由上皮，粘膜固有層，粘膜肌層三部分構(gòu)成。直腸的解剖與生理

由于直腸粘膜皺褶少，無(wú)絨毛，液體容量小，吸收面積較小，藥物吸收比較緩慢，故直腸不是藥物吸收的主要部位。直腸的解剖與生理

藥物被直腸吸收可進(jìn)入直腸上、中、下靜脈。因此藥物的直腸吸收與給藥部位有關(guān)。下腔靜脈直腸下靜脈直腸中靜脈直腸上靜脈門靜脈影響吸收的因素生理因素直腸粘膜上的水性微孔分布數(shù)量較少，分子量300以上的極性分子難以透過(guò)；藥物主要通過(guò)類脂途徑透過(guò)直腸粘膜。直腸粘膜的pH值生理因素直腸壁上覆蓋著一層連續(xù)不斷的粘液層，粘液層中含有蛋白水解酶和免疫球蛋白，可能會(huì)形成藥物擴(kuò)散的機(jī)械屏障并促使藥物酶解。直腸中糞便存在可以影響藥物的擴(kuò)散，妨礙藥物與直腸粘膜接觸。直腸缺乏有規(guī)律的蠕動(dòng)，體液容量?jī)H為3ml，對(duì)于水溶性較差的藥物溶解和從水溶性基質(zhì)中釋放不利。2.藥物的理化性質(zhì)藥物的脂溶性與解離度藥物的溶解度與粒度：藥物的溶解度對(duì)直腸吸收有較大影響；藥物的溶解度也可用來(lái)選擇基質(zhì)類型；水溶性較差的藥物呈混懸狀態(tài)分散在栓劑基質(zhì)中，粒徑大小能影響藥物吸收。3.基質(zhì)的影響一般說(shuō)藥物從基質(zhì)中的釋放是藥物吸收的限速過(guò)程水溶性基質(zhì)給藥后，主要借親水性，吸水，溶解或分散在體液中進(jìn)而釋放藥物發(fā)揮作用。油脂性基質(zhì)要求在體溫時(shí)能很快熔化，涂展在粘膜表面，增大藥物與體液的接觸面積。藥物→熔化的基質(zhì)與水性直腸液之間→通過(guò)界面→溶解在水性直腸液中。4.吸收促進(jìn)劑表面活性劑HLB值在11以上，能促進(jìn)藥物從基質(zhì)向水性介質(zhì)中擴(kuò)散；表面活性劑可降低難溶性藥物粒子的接觸角，減少混懸粒子的聚結(jié)，增大藥物的溶出速度；降低基質(zhì)與直腸體液之間的界面張力，促進(jìn)基質(zhì)在粘膜表面的涂展；還可能發(fā)揮對(duì)粘液層的膠溶作用，增加粘膜的通透性。§5鼻粘膜給藥

鼻粘膜給藥以往多用于局部作用，如殺菌、抗病毒、血管收縮、抗過(guò)敏藥物，可制成溶液劑滴入鼻腔，也可以氣霧劑給藥。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)鼻粘膜給藥可以獲得比口服給藥更好的生物利用度。鼻粘膜給藥優(yōu)點(diǎn)：鼻粘膜內(nèi)的豐富血管和鼻粘膜的高度滲透性有利于吸收；可避開(kāi)肝首過(guò)作用、消化道粘膜代謝和藥物在胃腸液中的降解；吸收程度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；鼻腔內(nèi)給藥方便易行。一、鼻腔的結(jié)構(gòu)與生理1.鼻腔和鼻粘膜的結(jié)構(gòu)：鼻腔從鼻前庭開(kāi)始到鼻咽管，長(zhǎng)度大約12-14cm，鼻中隔將鼻腔分為結(jié)構(gòu)相同的兩部分。鼻前庭下鼻道下鼻甲上鼻甲上鼻道中鼻道中鼻甲1.鼻腔和鼻粘膜的結(jié)構(gòu)鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲粘膜表面；分布著一層具纖毛的柱狀上皮細(xì)胞，和可產(chǎn)生粘液的杯狀細(xì)胞；有數(shù)層多邊形扁平基細(xì)胞，細(xì)胞間充滿粘蛋白樣的均勻物質(zhì)；粘膜基底層由網(wǎng)狀組織、纖維組織和聯(lián)接組織構(gòu)成，血管分布豐富。2.鼻粘膜的生理特征鼻粘膜上皮僅由一層狀纖毛上皮細(xì)胞構(gòu)成，藥物滲透性能高，吸收快。鼻腔表面覆蓋著一層粘液，在纖毛的協(xié)調(diào)一致擺動(dòng)作用下，粘液逐漸向鼻腔后方運(yùn)動(dòng)；以氣流狀態(tài)或溶液狀態(tài)存在的藥物，能迅速通過(guò)粘膜分泌物表面被鼻腔。二、影響鼻粘膜吸收的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)劑型因素吸收促進(jìn)劑與多肽蛋白質(zhì)類藥物的吸收1.生理因素鼻粘膜存在脂質(zhì)通道和水性孔道兩種途徑；粘膜內(nèi)毛細(xì)血管豐富；鼻腔的血液循環(huán)和分泌機(jī)制對(duì)外界及病理狀況均很敏感；鼻腔分泌物含多種酶類，可使藥物失去活性；鼻粘膜纖毛的同步運(yùn)動(dòng)，可能縮短藥物在鼻腔吸收部位滯留時(shí)間，影響藥物的生物利用度。2.藥物的理化性質(zhì)藥物的脂溶性和解離度藥物的分子量和粒子大小可溶性藥物以溶液劑或氣霧劑給藥吸收好；藥物的粒子大小不溶性藥物粒子：大于50μm沉積于鼻腔，不能達(dá)到鼻粘膜主要吸收部位；小于2μm的粒子可被氣流帶入肺部；2-20μm可分布在鼻腔吸收部位的前部，并能進(jìn)一步被氣流，纖毛或膜擴(kuò)散作用引入吸收部位后部；發(fā)揮局部作用的藥物為避免肺吸收，粒徑應(yīng)大于10μm.3.劑型因素氣霧劑、噴霧劑療效最好，溶液劑優(yōu)于其他液體制劑；生物粘附性微球因粘性較大，能降低鼻腔纖毛的清除作用，增加滯留時(shí)間，有利于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的吸收；4.吸收促進(jìn)劑與多肽蛋白質(zhì)類藥物的吸收大多數(shù)多肽蛋白質(zhì)類藥物可通過(guò)吸收促進(jìn)劑增加其對(duì)鼻粘膜的穿透作用。要求：對(duì)鼻粘膜刺激性?。淮龠M(jìn)作用強(qiáng)，對(duì)鼻纖毛功能影響小，無(wú)毒副作用。常見(jiàn)的吸收促進(jìn)劑有表面活性劑和膽酸鹽類：月桂醇硫酸鈉、脫氧膽酸鹽等。4.吸收促進(jìn)劑與多肽蛋白質(zhì)類藥物的吸收注意：很多促進(jìn)劑可能造成上皮細(xì)胞損傷。如：去氧膽酸鈉，主要作用于鼻粘膜上皮，通過(guò)破壞上皮屏障增加藥物吸收物滲透，有可能對(duì)鼻粘膜的正常生理功能造成不可逆的損傷。三、鼻粘膜吸收的研究方法體外法：采用離體模型用擴(kuò)散池來(lái)研究藥物的鼻粘膜滲透性能。動(dòng)物：家兔、綿羊、狗等大型動(dòng)物的離體鼻粘膜在體法：動(dòng)物：大鼠、家兔體內(nèi)法：

口腔粘膜給藥口腔粘膜給藥劑型多為溶液型或混懸型漱口劑，氣霧劑，膜劑，口腔片劑，舌下處、粘附片、貼膏等劑型。可發(fā)揮局部或全身治療作用。一、口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與生理分為三種不同類型的粘膜：咀嚼粘膜（25%）、內(nèi)襯粘膜（60%）、特性粘膜（15%）角質(zhì)化上皮構(gòu)成口腔保護(hù)屏障，外來(lái)物質(zhì)很難透過(guò)；口腔粘膜血流量較大，不會(huì)形成藥物吸收的限速因素，且可繞過(guò)肝的首過(guò)作用；唾液會(huì)影響藥物的吸收。二、影響口腔粘膜吸收的因素1.生理因素滲透性：舌下粘膜>頰粘膜>牙齦粘膜口腔粘膜給藥對(duì)藥物的味覺(jué)要求很高；唾液的粘附及洗脫作用；口腔中的酶會(huì)使藥物代謝失活；粘膜的物理?yè)p傷或炎癥會(huì)增加藥物吸收；pH值、滲透壓。2.劑型因素舌下片迅速起效，給藥方便，無(wú)首過(guò)作用；頰粘膜表面積較大，雖滲透能力稍差，但能避免胃腸道作用，有利于多肽、蛋白質(zhì)類藥物吸收，有利于控釋制劑釋放；口腔局部作用的劑型要求制劑能夠在較短時(shí)間內(nèi)釋放溶出達(dá)到治療濃度，或者能夠在作用部位保持較長(zhǎng)時(shí)間。被動(dòng)擴(kuò)散，藥物濃度與吸收速度成正比。2.劑型因素藥物的脂溶性及解離程度對(duì)藥物吸收有影響；藥物的分子量吸收促進(jìn)劑作用機(jī)理：能夠干擾磷脂分子的排列順序，增加脂質(zhì)雙層的流動(dòng)性，提高藥物的擴(kuò)散性能；促使生物膜上的親水部分吸收更多水分，擴(kuò)大細(xì)胞間通路。三、口腔粘膜給藥的研究體外法動(dòng)物：狗、家兔、豬、恒河猴體內(nèi)法注意：控制藥物的粘膜給藥部位§7眼部給藥眼部給藥主要用于發(fā)揮局部治療作用，如縮瞳、散瞳、降低眼壓、抗感染。常用制劑有溶液劑、眼膏劑和眼用膜劑。一、眼的結(jié)構(gòu)與生理眼是由眼瞼、眼球、眼附屬器三部分構(gòu)成；眼瞼的閉合起到保護(hù)眼球、協(xié)助淚液鋪展和降低淚液蒸發(fā)的作用；眼瞼眼球結(jié)膜眼球的結(jié)構(gòu)由三層膜組成：外層：角膜、鞏膜；中層：虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜。內(nèi)層：視網(wǎng)膜角膜虹膜睫狀體鞏膜脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜眼附屬器結(jié)膜內(nèi)血管分布豐富，藥物通過(guò)結(jié)膜可吸收進(jìn)入體循環(huán)。淚腺和結(jié)膜腺分泌的淚液在結(jié)膜表面形成一層液膜，眼淚為無(wú)菌澄清水溶液，含有酶，能濕潤(rùn)角膜，清除細(xì)菌和塵埃。藥物吸收途徑角膜吸收途徑：藥物與角膜表面接觸并滲入角膜，進(jìn)一步進(jìn)入房水，經(jīng)前房到達(dá)虹膜和睫狀肌，藥物主要發(fā)揮局部作用。結(jié)膜吸收途徑：藥物經(jīng)結(jié)膜吸收，經(jīng)鞏膜轉(zhuǎn)運(yùn)至眼球后部，進(jìn)入體循環(huán)，發(fā)揮全身作用。球結(jié)膜和鞏膜的滲透性能比角膜強(qiáng)。影響眼部吸收的因素角膜的通透性角膜前影響因素滲透促進(jìn)劑的影響給藥方法的影響角膜的通透性

角膜由上皮、內(nèi)皮及兩層之間的親水實(shí)質(zhì)層組成。形成脂質(zhì)-水-脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。角膜上皮對(duì)親水性藥物構(gòu)成擴(kuò)散限速屏障，分配系數(shù)對(duì)數(shù)值范圍1-3者可獲得最佳滲透。角膜前影響因素液體劑型滴入結(jié)膜囊中能夠迅速?gòu)谋菧I導(dǎo)管排除，保留時(shí)間范圍4-10min，人眼液容量約7?，結(jié)膜囊最高容量為30?，而一般滴眼劑每滴50-70?。采取的措施：1.增加制劑粘度；2.減少給藥體積；3.pH值和滲透壓；4.應(yīng)用眼膏和膜劑滲透促進(jìn)劑的影響可增加藥物眼內(nèi)透過(guò)性的作用。角膜和結(jié)膜對(duì)吸收促進(jìn)劑的反應(yīng)不同。如：癸酸和皂甙對(duì)角膜作用明顯，但對(duì)結(jié)膜作用較弱。牛磺膽酸則對(duì)結(jié)膜作用比角膜強(qiáng)。給藥方法的影響滴入方法給藥不能透入眼前段或透入速度太慢時(shí)，可將其注射入結(jié)膜下或眼較后部的特農(nóng)囊（眼球囊），對(duì)睫狀體、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜發(fā)揮作用。若將藥物作球后注射，可對(duì)球后的神經(jīng)及其它結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用。藥物的分布

§1體內(nèi)分布藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織的過(guò)程。理想制劑和給藥方法應(yīng)保證有高度的有效性和安全性。一、體內(nèi)分布與藥效藥物從血液向組織器官分布的速度取決于組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。在靶部位的有效藥物濃度，主要與受體的結(jié)合有關(guān)。二、體內(nèi)分布與蓄積蓄積：當(dāng)藥物對(duì)某一些組織有特殊的親和性時(shí)，該組織就可能成為藥物貯庫(kù)。此時(shí)藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織的速度慢。這種藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，該組織中的藥物有逐漸升高的趨勢(shì)的現(xiàn)象。例：抗生素四環(huán)素可與鈣生成不溶性絡(luò)合物，滯留在小兒新形成的牙齒和骨骼中，從而導(dǎo)致新生兒骨生長(zhǎng)抑制以及牙齒變色和畸形。藥物分布與藥理效應(yīng)的關(guān)系§2表觀分布容積是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來(lái)的比例常數(shù)，是藥動(dòng)學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)。是指在藥物充分分布的假設(shè)前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總?cè)莘e（V）。人體體液的基本情況人的體液由細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞間液和血漿三部分組成。血漿占體重的4%，細(xì)胞間液占13%，細(xì)胞內(nèi)液占41%。體重60kg的成人約有總體液36L，其中血漿約2.5L，細(xì)胞間液約8L，細(xì)胞內(nèi)液約25L。表觀分布容積的測(cè)定血漿容積估算標(biāo)準(zhǔn)物：伊文思藍(lán)或吲哚花青綠高分子物質(zhì)細(xì)胞外液估算標(biāo)準(zhǔn)物：溴或氯離子總體液容積估算標(biāo)準(zhǔn)物：重水或安替比林表觀分布容積的下限為0.041L/kg，上限可以超過(guò)20L/kg。藥物在體內(nèi)分布的三種情況C組織=C血液，V=體液容積。C組織<C血液，V值通常較小，約為0.15-0.30L/kg。C組織>C血液，V值通常超過(guò)體液總量，排出慢，毒性大。常用藥物的表觀分布容積§3影響分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過(guò)性的影響二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力三、藥物的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力四、藥物與組織的親和力一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過(guò)性的影響1.體內(nèi)循環(huán)的影響按血液循環(huán)速度的不同分為：

1）循環(huán)速度較快的臟器；

2）循環(huán)速度中等的組織；

3）循環(huán)速度較慢的組織。表2進(jìn)入人體各種組織的血流量2.血管透過(guò)性的影響藥物從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移，必須先從毛細(xì)血管中滲出，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型及分子量在200-800的小分子藥物很容易透過(guò)毛細(xì)血管壁。藥物通過(guò)類脂途徑和微孔途徑從毛細(xì)血管滲透。毛細(xì)血管的透過(guò)性因臟器不同而存在差異。表3水溶性物質(zhì)對(duì)肌肉毛細(xì)血管的透過(guò)性二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力許多藥物能夠與血漿蛋白、組織蛋白或體內(nèi)大分子物質(zhì)生成藥物大分子復(fù)合物。進(jìn)入血液中的藥物，一部分在血液中呈非結(jié)合的游離型狀態(tài)存在，一部分與血漿蛋白成為結(jié)合型藥物，大多數(shù)是可逆過(guò)程。人血漿中三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)：即白蛋白、α1-酸性糖蛋白（AAG）和脂蛋白。三種蛋白質(zhì)的主要性質(zhì)（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與藥物和組織結(jié)合的程度有關(guān)。例：磺胺噻唑的血漿蛋白結(jié)合率55%-80%，進(jìn)入腦脊液的濃度僅為血濃度的30%左右，而磺胺嘧啶的蛋白結(jié)合率較低（20%-60%），其腦脊液濃度高達(dá)血漿濃度的40%-80%。（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆過(guò)程，有飽和現(xiàn)象，血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。k2k1Df+游離結(jié)合部位DbDf為游離藥物濃度；Db為與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物濃度；k1為結(jié)合速度常數(shù)；k2為解離速度常數(shù)（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布平衡時(shí)的結(jié)合常數(shù)K為：K值取值范圍一般在0-106之間P為蛋白質(zhì)總克分子濃度，n為每一分子蛋白質(zhì)表面的結(jié)合部位數(shù)。（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布β-血漿蛋白結(jié)合率（與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物和血漿中的全部藥物的比例）血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在血漿中的游離濃度小，結(jié)合率低的在血漿中的游離藥物濃度高。血漿中游離型藥物與血漿藥物總濃度的關(guān)系

蛋白結(jié)合強(qiáng)的藥物在低濃度時(shí)幾乎都以結(jié)合型存在，但當(dāng)血漿中的藥物達(dá)到某值時(shí)，游離型急劇增加，此時(shí)蛋白結(jié)合出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。蛋白結(jié)合強(qiáng)的藥物，體內(nèi)藥物量低時(shí)，幾乎大部分存在于血漿中，當(dāng)體內(nèi)藥物量增加至某種程度時(shí)，血漿中藥物所占比例急劇下降，大量藥物轉(zhuǎn)移至組織中。蛋白結(jié)合與藥效藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度；毒副大的藥物與血漿蛋白結(jié)合可起到減毒和保護(hù)機(jī)體的作用；要求迅速起效的藥物，若蛋白結(jié)合率高，往往會(huì)降低藥效。蛋白對(duì)抗菌效力的影響磺胺藥物的蛋白結(jié)合率與腦脊液濃度的關(guān)系（三）影響蛋白結(jié)合的因素動(dòng)物種差性別差異生理和病理狀態(tài)如：小兒和成人；肝腎功能不全三、藥物的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑藥物的理化性質(zhì)附加劑的影響四、藥物與組織的親和力一般組織結(jié)合是可逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。對(duì)組織成分高度結(jié)合的藥物，其在組織中的濃度往往高于其在血漿中游離藥物的濃度。容易發(fā)生蓄積作用。習(xí)題什么是表觀分布容積，有何意義？假如藥物的血漿蛋白結(jié)合率>99%，解釋為什么當(dāng)患者患有肝硬化時(shí)，游離藥物濃度增加，而總血漿藥物濃度降低？

表觀分布容積意義：是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來(lái)的比例常數(shù)，是藥動(dòng)學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)。定義：是指在藥物充分分布的假設(shè)前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總?cè)莘e（V）。§4淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)血液循環(huán)與淋巴循環(huán)構(gòu)成體循環(huán)某些特定脂肪，蛋白質(zhì)等大分子必須依賴淋巴系統(tǒng)；當(dāng)傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；淋巴循環(huán)可使藥物不通過(guò)肝從而避免首過(guò)作用。一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造組織間隙中存在毛細(xì)淋巴管，其管壁結(jié)構(gòu)與毛細(xì)血管基本類似毛細(xì)淋巴管→小淋巴管→大淋巴管→總淋巴管（兩條）淋巴系統(tǒng)是組織液的總匯，淋巴液的成分非常接近血漿，但含蛋白質(zhì)較少，而且身體各部位的淋巴液含蛋白質(zhì)成分也不同。右淋巴管胸導(dǎo)管瓣膜淋巴結(jié)起起控制淋巴液流速的作用。藥物向淋巴管系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.向血管內(nèi)注射時(shí)藥物全部進(jìn)入血流后，先進(jìn)入組織間隙，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴管內(nèi)；2.向淋巴管內(nèi)注射時(shí)全部轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴管內(nèi)；3.向組織間隙中給藥，分別轉(zhuǎn)運(yùn)到血管和淋巴管；4.經(jīng)口、直腸、鼻腔及皮膚給藥，通過(guò)上皮細(xì)胞后被吸收，分別轉(zhuǎn)運(yùn)到血管和淋巴管。二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的透過(guò)性能取決于孔徑較小的血管壁。肝、腸毛細(xì)血管壁上分布有較大膜孔，因此肝、腸等處的淋巴液中蛋白質(zhì)含量較高。藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度依次為：肝>腸>頸部>皮膚>肌肉。不同器官中血漿蛋白在淋巴液和血漿中濃度比

用分子量從數(shù)萬(wàn)-數(shù)十萬(wàn)的血漿蛋白灌輸?shù)焦?、兔的血管中，從圖可知：血漿蛋白在淋巴液中的濃度：

肝>肺>腸>腳藥物從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)，可理解為是一種物理的單純擴(kuò)散和濾過(guò)作用，一般淋巴液濃度低于血液濃度。偶有淋巴液比血漿濃度高，通過(guò)腎小管分泌方式的作用，分泌的藥物重吸收后流入淋巴管。三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)當(dāng)肌肉注射時(shí)，組織液內(nèi)的蛋白、脂蛋白等大分子物質(zhì)難以進(jìn)入血管，但容易進(jìn)入毛細(xì)淋巴管；葡萄糖、尿素、肌酸、肌酐酸等小分子物質(zhì)，因能迅速擴(kuò)散與血液達(dá)平衡，故既能進(jìn)入血管，也很容易進(jìn)入毛細(xì)淋巴管和組織細(xì)胞內(nèi)。1.藥物的分子量與吸收途徑的關(guān)系2.通過(guò)藥劑學(xué)途徑改變藥物的淋巴吸收藥物可修飾成仍具有原來(lái)生物活性的高分子化合物；利用脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑，將其中包含的藥物帶入淋巴液中發(fā)揮作用。四、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)只有2%以下藥物進(jìn)入淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)。部分脂肪在腸管選擇淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)為主，經(jīng)過(guò)水解變?yōu)楦视秃椭舅幔蘸蠼?jīng)肝門靜脈至肝。脂肪亦可以依賴膽汁中的膽酸先經(jīng)高度的乳化變?yōu)闃O細(xì)小的脂肪顆粒后方能吸收。腦內(nèi)分布

以腦和腦脊液為中心，討論藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，以及藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向血液的排出。一、血腦屏障的概念腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選擇地?cái)z取的能力就稱為血腦屏障。功用：保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有更加穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。血腦屏障的形成腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，細(xì)胞間聯(lián)接致密，細(xì)胞間間隙極少。腦血管的這種結(jié)構(gòu)形成了較厚的脂質(zhì)屏障，能夠有效地阻擋水溶性和極性藥物透入腦組織。血腦屏障包括以下三種屏障：從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的血液-腦屏障從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液時(shí)的血液-腦脊液屏障通過(guò)腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的腦脊液-腦屏障二、腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其體液，可分為血液、腦脊液以及腦組織三部分。腦脊液是由各腦室脈絡(luò)叢分泌和濾出而產(chǎn)生，側(cè)腦室內(nèi)脈絡(luò)叢較豐富，故產(chǎn)生腦脊液最多。成人腦脊液總量約為120ml左右，起著保護(hù)、緩沖與維持顱內(nèi)壓的作用，并與腦組織的新陳代謝有關(guān)。側(cè)腦室脈絡(luò)叢第三腦室室間孔蛛網(wǎng)膜粒硬腦膜中腦導(dǎo)水管第四腦室三、從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的pH值及解離度，決定藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物透入腦脊液的速度與其在pH7.4時(shí)的油水分配系數(shù)幾乎成正比。離子型藥物向中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)極其困難。例：硫噴妥、氨基比林三、從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)在pH7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在。一般來(lái)說(shuō)弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)腦內(nèi)感染（如腦膜炎）存在時(shí)，膜通透性變大，使氨芐青霉素、青霉素G等能透入腦脊液。四、藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)的藥物不能直接從腦內(nèi)排出體外，須先從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向血液排出，才能通過(guò)體循環(huán)排出體外。在藥物排出過(guò)程中起主要作用的是腦脊液和脈絡(luò)叢。藥物從腦脊液向血液排出，主要通過(guò)蛛網(wǎng)膜絨毛濾過(guò)方式進(jìn)行。另一條排出途徑為從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入血液?！?血細(xì)胞內(nèi)分布一、紅細(xì)胞的組成與特性進(jìn)入血液的藥物，有時(shí)也能轉(zhuǎn)運(yùn)至血細(xì)胞內(nèi)。紅細(xì)胞的組成以血紅蛋白為主，還含有糖類、蛋白質(zhì)、類脂、多糖、核酸、酶及電解質(zhì)等。二、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)紅細(xì)胞存在被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)擴(kuò)散以及主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。（一）體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系將紅細(xì)胞懸浮于加有藥物的介質(zhì)中，然后測(cè)定介質(zhì)中藥物濃度的變化和轉(zhuǎn)移至紅細(xì)胞內(nèi)的藥物量。透過(guò)速度取決于脂溶性程度，分子大小或電荷的有無(wú)及血漿蛋白的影響。（二）體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)一般認(rèn)為，體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)與其血漿動(dòng)力學(xué)具有平行性質(zhì)。提高藥物的血漿蛋白結(jié)合率，將降低紅細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。對(duì)于與紅細(xì)胞結(jié)合能力很強(qiáng)的藥物，應(yīng)該測(cè)定全血中的藥物濃度。§7胎兒內(nèi)分布

在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。一、胎盤構(gòu)造與胎兒的血液循環(huán)胎盤為母體用以養(yǎng)育胎兒的圓盤狀器官，也是胎兒營(yíng)養(yǎng)、呼吸及排泄器官。其直徑約17.5cm，厚約2.5cm，重約450g。由胎兒叢密絨毛膜和母體子宮的基蛻膜等構(gòu)成。1.

胎盤構(gòu)造胎兒絨毛膜內(nèi)含有臍血管的分支。絨毛膜向子宮蛻膜的一面，覆蓋著滋養(yǎng)層細(xì)胞，與絨毛的滋養(yǎng)層連接。從絨毛膜發(fā)出若干大小絨毛，它有很多分支，形如小樹(shù)。多數(shù)絨毛懸浮于絨毛間隙的母體血液中，與母體血只隔一層很薄的細(xì)胞膜。1.

胎盤構(gòu)造母體基蛻膜含有蛻膜細(xì)胞和子宮的血管。胎兒絨毛與基蛻膜之間的空隙稱為絨毛間隙，充滿著母血。胎兒的絨毛從間隙內(nèi)的母血中吸收氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并將胎兒的代謝產(chǎn)物以及二氧化碳等輸入母血中。胎兒血循環(huán)的特點(diǎn)沒(méi)有肺循環(huán)而有胎兒血循環(huán)道，即卵圓孔，動(dòng)脈導(dǎo)管和靜脈導(dǎo)管。臍動(dòng)脈臍靜脈二、胎盤中的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入母體循環(huán)系統(tǒng)的藥物必須穿過(guò)胎盤和胎膜，才能影響胎兒。藥物的理化性質(zhì)、藥物的蛋白結(jié)合率、用藥時(shí)胎盤的功能狀況會(huì)影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)；當(dāng)孕婦患有嚴(yán)重感染、中毒或其他疾病時(shí)，胎盤的正常功能受到破壞，會(huì)使正常情況下不能滲透到胎兒體內(nèi)的許多微生物進(jìn)入胎盤。三、胎兒內(nèi)的分布胎兒體內(nèi)各組織屏障的成熟程度對(duì)分布的影響；藥物在胎盤組織中會(huì)被代謝；藥物在胎兒肝臟中會(huì)被代謝?！?脂肪組織分布成人脂肪組織占體重的10-30%，脂肪內(nèi)的藥物分布，影響著體內(nèi)其他組織內(nèi)藥物的分布和作用。農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑等毒物通過(guò)向脂肪組織的分布和蓄積，可以起到保護(hù)機(jī)體減輕毒性的作用。藥物的脂溶性越高，在脂肪組織中的分布和蓄積越多，可起到貯庫(kù)的作用。總結(jié)藥物的分布：是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織的過(guò)程。蓄積：當(dāng)藥物對(duì)某一些組織有特殊的親和性時(shí)，該組織就可能成為藥物貯庫(kù)。此時(shí)藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織的速度慢。這種藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，該組織中的藥物有逐漸升高的趨勢(shì)的現(xiàn)象。總結(jié)表觀分布容積：是指在藥物充分分布的假設(shè)前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總?cè)莘e（V）。是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來(lái)的比例常數(shù)，是藥動(dòng)學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)。影響分布的因素體內(nèi)循環(huán)與血管透過(guò)性的影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力藥物的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力藥物與組織的親和力藥物的分布淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)腦內(nèi)分布血細(xì)胞內(nèi)分布胎兒內(nèi)的分布脂肪組織分布藥物代謝

藥物的體內(nèi)過(guò)程§1概述藥物在體內(nèi)吸收、分布的同時(shí)可能伴隨著藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物代謝過(guò)程。又稱生物轉(zhuǎn)化。多數(shù)情況下，藥物通過(guò)代謝起到解毒作用。一、藥物代謝與藥效藥物代謝影響藥物的排泄過(guò)程；藥物代謝成極性大的物質(zhì)；藥物以原形排出體外；藥物僅部分代謝；藥物由無(wú)活性代謝為活性物質(zhì)（如：柳氮磺吡啶→5-氨基水楊酸，磺胺吡啶）二、藥物代謝的部位主要部位在肝，它含有大部分代謝活性酶。胃腸道：腸內(nèi)的菌叢能代謝藥物，能使藥物產(chǎn)生還原、水解、乙?；?、脫烷基、脫CO2生成亞硝胺和硫酸結(jié)合等反應(yīng)。例如：利米特羅肺（肺血流量大）、皮膚、腦（腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中藥物代謝酶活性高）、鼻粘膜（二乙基亞硝胺）、腎臟、腸內(nèi)細(xì)菌§2藥物代謝類型和藥物代謝酶微粒體酶系：肝非微粒體酶系：除肝以外，也存在于血液及其他組織

肝臟的代謝混合功能氧化酶-肝微粒體藥物代謝酶系統(tǒng)，不是一族特異性很強(qiáng)的酶系統(tǒng)，在功能上不是單一的，使藥物氧化必須有細(xì)胞色素P450、NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，又稱輔酶Ⅱ）、分子氧、Mg2+、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等的參與。一、藥物代謝反應(yīng)類型藥物代謝化學(xué)反應(yīng)通常分為兩大類：第一相反應(yīng)與第二相反應(yīng)。第一相反應(yīng)是引入官能團(tuán)的反應(yīng)，通常是脂溶性藥物經(jīng)氧化、還原和水解生成極性基團(tuán)。第二相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)，含極性基團(tuán)的原形藥物或第一相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合生成結(jié)合物。一、藥物代謝類型氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解作用結(jié)合反應(yīng)二、首過(guò)效應(yīng)與肝提取率在吸收過(guò)程和吸收后進(jìn)入肝轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)過(guò)程中，部分藥物被代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過(guò)效應(yīng)”（firstpasseffect）在肝細(xì)胞內(nèi)隨膽汗排出和由藥酶轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例稱為肝提取率（extractionratio,ER）。三、影響藥物代謝的因素給藥途徑的影響給藥劑量和劑型的影響酶誘導(dǎo)作用和抑制作用生理性因素1.給藥途徑的影響靜脈吸入口服例：異丙基腎上腺素（用量比1:20:1000）2.給藥劑量和劑型水楊酰胺：對(duì)羥基葡萄糖醛酸結(jié)合和硫酸結(jié)合，當(dāng)劑量增多時(shí)，就出現(xiàn)硫酸結(jié)合飽和現(xiàn)象顆粒劑（29.7%）、混懸劑（31.8%）、溶液劑（73%）3.酶誘導(dǎo)作用和抑制作用某些藥物的代謝被另外一些藥物所促進(jìn)，也稱誘導(dǎo)，促進(jìn)代謝的物質(zhì)叫做誘導(dǎo)劑；如：保泰松對(duì)洋地黃毒甙起誘導(dǎo)作用，而對(duì)苯妥英鈉起抑制作用。通常將連續(xù)用藥后藥效逐漸降低的現(xiàn)象稱為耐藥性。促進(jìn)代謝是產(chǎn)生耐藥性的原因之一。3.酶誘導(dǎo)作用和抑制作用某些藥物代謝被其他藥物所抑制，抑制代謝的藥物叫做抑制劑。例：肌注氯霉素后給予環(huán)已烯巴比妥4.生理性因素性別年齡種族和個(gè)體飲食

藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)掌握了藥物代謝的部位及藥物代謝的規(guī)律后，可以有目的的利用藥物代謝的規(guī)律和部位，提高藥物的生物利用度和藥效，避免和降低藥物的毒副作用，提高藥物的安全性。一、藥物代謝和前體藥物類制劑前體藥物類的制劑是根據(jù)藥物性質(zhì)或應(yīng)用的目的在母體藥物的結(jié)構(gòu)上作適當(dāng)化學(xué)改變而制成的。大多數(shù)前體藥物的復(fù)原過(guò)程是在體內(nèi)受到酶的作用所致。例：酞氨芐青霉素（水解）→氨芐青霉素前體藥物舉例：FT-207→5-Fu本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無(wú)抗腫瘤作用，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔?。特點(diǎn)：1.FT-207為脂溶性物質(zhì)，消化道吸收好，不僅可口服，直腸給藥；2.毒性小，對(duì)造血器官和消化道的副作用輕，局部給藥的障礙作用少，免疫抑制作用也少，能通過(guò)血腦屏障3.血藥濃度下降慢，有利于抗癌作用的發(fā)揮。二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計(jì)藥酶的活性和量有一定限度，因此在達(dá)一定藥物量時(shí)，往往有飽和現(xiàn)象，其代謝下降。利用增大給藥量或利用某種制劑技術(shù)，造成代謝部位局部高濃度，使藥酶飽和來(lái)降低藥物代謝的速度，增加藥的吸收量。二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計(jì)對(duì)于在胃腸道某一特定部位被代謝的藥物，根據(jù)其代謝部位設(shè)計(jì)能減少藥物代謝的制劑。例：左旋多巴：小腸回腸末部脫羧酶活性最高，而左旋多巴主要吸收部位在十二指腸，同時(shí)這種酶有飽和現(xiàn)象，制成腸溶性泡騰片，減少對(duì)消化道的副作用。三、代謝抑制劑與制劑設(shè)計(jì)多巴與甲基多巴肼（10:1）多巴與鹽酸羥芐絲肼（4:1）結(jié)果使給藥量下降了80%，副作用大大減輕。四、藥物代謝和劑型改革對(duì)于首過(guò)效應(yīng)大的，可考慮改變劑型，以提高生物利用度。例：睪酮（雄性激素）和黃體酮（維持子宮內(nèi)膜血液供應(yīng)）口服幾乎無(wú)效，制成舌下片或注射劑，效果比口服片高20-30倍。第六章藥物排泄孫波藥物的排泄藥物排泄：是藥物自體內(nèi)消除的一種形式。藥物的作用一方面取決于藥物的劑量和吸收速度，另一方面也取決于藥物的體內(nèi)清除（代謝和排泄）速度?！?藥物的腎排泄

腎的基本單位是腎單位。藥物的腎排泄是指腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和腎小管重吸收的總和。腎排泄機(jī)理腎排泄率＝濾過(guò)率＋分泌率-重吸收率腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌腎小管重吸收

腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄，其上有很多直徑約6-10nm的小孔，通透性高；入球小動(dòng)脈的口徑大于出球小動(dòng)脈，為一種加壓過(guò)濾。腎小球?yàn)V過(guò)作用腎小球?yàn)V過(guò)作用肌酐(肌酸代謝的內(nèi)源性終產(chǎn)物)，或菊粉（一種碳水化合物）通過(guò)腎排泄清除，而不是腎小管分泌或重吸收。這些物質(zhì)幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，因此通過(guò)菊粉或肌酐的腎清除率可測(cè)量腎小球?yàn)V過(guò)速率（GFR)腎小球?yàn)V過(guò)作用腎小球?yàn)V過(guò)作用的大小是用腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）表示的。菊粉常用來(lái)測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率，

Pin×GFR=Uin×V菊粉的血漿濃度腎小球每分鐘濾過(guò)血漿容積尿中該物質(zhì)的濃度每分鐘排尿量進(jìn)入腎小管近曲小管重吸收進(jìn)入集合管集合管濃縮作用二、腎小管的重吸收人體每天流過(guò)腎的血液約1700-1800L，其中由腎小球?yàn)V過(guò)的約170-180L，人體每日尿量約1.5L左右。腎小管重吸收絕大部分的水、氯化鈉、碳酸氫鈉、游離氨基酸、維生素等很多機(jī)體必需成分。腎小管重吸收分主動(dòng)重吸收和被動(dòng)重吸收兩種，藥物都是異物，在腎小管中主要是由被動(dòng)重吸收返回體內(nèi)。影響腎小管重吸收的主要因素1.藥物的脂溶性2.尿pH值3.尿量1.藥物的脂溶性腎小球?yàn)V過(guò)的液體，通過(guò)腎小管然后進(jìn)入集合管，在這期間濾液被濃縮，在管腔內(nèi)液和腎小管體液間產(chǎn)生濃度梯度，有利于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的重吸收。通常脂溶性的非解離型藥物重吸收大。多數(shù)藥物經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝后，變成極性大的水溶性代謝物，使腎小管的重吸收減少，有利于機(jī)體將這種異物清除。2.尿pH值對(duì)重吸收的影響酸性尿不利于弱酸性藥物的排泄，但能促進(jìn)弱堿性藥物的排泄。例：碳酸氫鈉解救巴比妥類藥物中毒。

尿pH對(duì)藥物腎清除率的影響3.尿量大部分藥物在腎小管中的重吸收是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其重吸收的速率依賴于腎小管內(nèi)液的藥物濃度。尿量增加，清除率相應(yīng)增大，重吸收下降。三、腎小管的主動(dòng)分泌是將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中排泄，是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。許多有機(jī)弱酸性和弱堿性藥物都可通過(guò)這種機(jī)制轉(zhuǎn)到尿中。陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。1.陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制特點(diǎn)：需要能量；可以從低濃度向高濃度反向轉(zhuǎn)運(yùn)；通過(guò)該機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)的有機(jī)酸有競(jìng)爭(zhēng)性抑制；腎小管分泌具有飽和性，每種藥物有其最大分泌速度，稱為“腎小管的最大分泌量”（Tm）2.陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)許多有機(jī)胺類化合物，在生理?xiàng)l件下呈陽(yáng)離子狀態(tài)，可通過(guò)近曲小管處主動(dòng)分泌，在尿液中的排泄速度增加。須供應(yīng)機(jī)體能量，能逆濃度梯度，也能出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性轉(zhuǎn)運(yùn)抑制和轉(zhuǎn)運(yùn)量的飽和現(xiàn)象。五、血液透析又稱“人工腎”治療，用于腎功能衰竭時(shí)從病人血液中人為地將廢物透析出來(lái)。該技術(shù)對(duì)于下列條件的藥物有重要意義：

1.有較好的水溶性；

2.與血漿蛋白結(jié)合不緊密；

3.分子量低（小于500）；

4.分布容積小。四、腎清除率定量描述藥物通過(guò)腎的排泄效率。腎清除率：指一定時(shí)間內(nèi)（通常以每分鐘為單位）腎能使多少容積（通常以每毫升為單位）的血漿中該藥物清除的能力。

Clr=U·V/PClr-腎清除率，U-某藥物在每毫升尿中含量，V-每分鐘尿量，P物在每毫升血漿中的含量。作業(yè)藥物代謝中的第I相與第II相反應(yīng)包括哪些類型？影響代謝的主要因素有哪些？何謂酶促作用和酶抑作用？某藥口服給藥后起效時(shí)間是0.5-1h，但靜注給藥后起效時(shí)間是4-5h。起效時(shí)間不同的原因可能是什么？生物藥劑學(xué)的定義與研究?jī)?nèi)容定義：是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、用藥對(duì)象的生物因素與藥效三者之間的關(guān)系。

影響藥物吸收的因素人體的生理因素藥物本身的理化因素藥物的劑型因素其它因素影響分布的因素體內(nèi)循環(huán)與血管透過(guò)性的影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力藥物的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力藥物與組織的親和力影響藥物代謝的因素給藥途徑