第31章腎上腺皮質(zhì)激素藥

腎上腺皮質(zhì)激素-甾體類化合物由腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱。概述鹽皮質(zhì)激素→球狀帶分泌〔醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等〕糖皮質(zhì)激素→束狀帶分泌〔氫化可的松；可的松等〕性激素→網(wǎng)狀帶分泌〔雄激素；少量雌激素〕水鹽的代謝糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝影響性生理腎上腺皮質(zhì)激素分類及功能

皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關系根本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C17的β醇酮基34520活性必要基團鹽皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O但與C18相連糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵，抗炎作用增強(4-5倍)，水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH那么抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱抗炎、水鈉潴留作用均增強

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)〔HPA軸〕生理狀態(tài):物質(zhì)代謝應激狀態(tài)適應環(huán)境變化藥理劑量：抗炎免疫抑制抗休克……CRH：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素

生理作用——影響物質(zhì)代謝糖代謝：升高血糖促進糖原異生減慢葡萄糖的分解抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用2.蛋白質(zhì)代謝：負氮平衡促進蛋白質(zhì)分解抑制蛋白質(zhì)合成加速氨基酸和尿氮的排泄導致生長緩慢、消瘦、創(chuàng)傷不愈、皮膚變薄生理作用——影響物質(zhì)代謝脂肪代謝：向心性肥胖促進脂肪分解，抑制脂肪合成激活四肢皮下的脂酶，脂肪分解并重新分布在面部、胸部、背部、腹部、臀部導致水牛背、滿月臉生理作用——影響物質(zhì)代謝水鹽代謝：〔較弱〕保鈉排鉀，導致高血鈉，低血鉀抑制鈣吸收，促進鈣排出，導致低血鈣，骨質(zhì)疏松影響核酸代謝通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，實現(xiàn)對各種代謝的影響生理作用——影響物質(zhì)代謝

長期使用糖皮質(zhì)激素的患者，應采取低鹽、低糖、低脂、高蛋白、高鈣飲食吸收口服、注射、皮膚給藥均可吸收分布肝中分布最多，血漿次之血漿蛋白結(jié)合率為90%，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白〔CBG〕結(jié)合；10%與白蛋白結(jié)合CBG在肝臟合成，肝腎功能不良時，GC游離型增多體內(nèi)過程消除主要由肝藥酶代謝，肝功低下導致半衰期延長與肝藥酶誘導藥合用，應加量可的松、潑尼松無活性，需在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松、潑尼松龍而生效嚴重肝功能不全者應直接使用氫化可的松或潑尼松龍體內(nèi)過程抗炎免疫抑制與抗過敏抗休克影響血液與造血系統(tǒng)其他退熱興奮中樞促進消化藥理作用

作用強大，可對抗各種原因所致炎癥可用于炎癥的各個階段炎癥初期：紅、腫、熱、痛病癥減輕炎癥后期：延緩肉芽組織生成，抑制瘢痕形成抗炎的同時，降低機體的防御功能，致感染擴散、創(chuàng)口不愈有一定的退熱作用1、抗炎炎癥是機體針對致炎因素對局部組織的損傷所產(chǎn)生的防御性反響。在局部表現(xiàn)為：紅、腫、熱、痛。

抗炎機制：基因效應GC-GR結(jié)合為復合物，Hsp90、Hsp70解離。復合物活化，進入核內(nèi)與靶基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素反響元件(GRE)或負性糖皮質(zhì)激素反響元件(nGRE)結(jié)合，相應轉(zhuǎn)錄增加或減少，進而影響蛋白質(zhì)合成〔1〕對炎癥抑制蛋白和某些靶酶的影響誘導脂皮素1的表達，抑制磷脂酶A2(PLA2)活性，抑制AA生成，減少PG和LT等炎性介質(zhì)生成，降低血管通透性，抗炎抑制NOS和COX-2，減少NO和PG生成誘導ACE的生成，以降解緩激肽其中地塞米松和倍他米松抗炎作用最強〔2〕對細胞因子及黏附分子的影響抑制多種細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，IL-1、2、5、6、8，TNFα、GM-CSF抑制ICAM-1、E-選擇素等黏附分子的基因轉(zhuǎn)錄〔3〕誘導炎癥細胞凋亡下調(diào)C-myc、C-myb的基因表達，抑制細胞增殖上調(diào)特異性核酸內(nèi)切酶基因表達，誘導細胞凋亡2、免疫抑制與抗過敏作用3、抗內(nèi)毒素作用提高機體對細菌內(nèi)毒素傷害的耐受力緩和機體對細菌內(nèi)毒素的反響減輕細胞損傷，緩解敗血癥病癥不能破壞內(nèi)毒素對細菌外毒素無效4、抗休克作用除與抗炎、免疫抑制、抗內(nèi)毒素有關外：穩(wěn)定溶酶體膜，阻止蛋白水解酶的釋放〔對已經(jīng)釋放的酶無滅活作用，故休克晚期療效不好〕增強心肌收縮力，增加心輸出量擴張痙攣血管，并降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性5、血液與造血系統(tǒng)刺激骨髓造血功能增加：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞；大劑量增加血小板和纖維蛋白原，縮短凝血時間降低：淋巴細胞、嗜酸性和嗜堿性白細胞

6、其他退熱：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱源的釋放興奮中樞：減少GABA含量，出現(xiàn)欣快、沖動、失眠，偶發(fā)精神失常，兒童易致驚厥。促進消化：促進胃酸和胃蛋白酶的分泌〔胃潰瘍病人禁忌〕

臨床應用替代療法急性嚴重感染休克防止某些炎癥的后遺癥自身免疫性疾病、過敏性疾病、器官移植血液病皮膚病

1、替代療法

2、嚴重感染〔最主要用途〕用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用利用其抗炎、抗內(nèi)毒素、抗休克的作用，增強機體對應激的耐受力，迅速緩解病癥，度過危險期必須指出：GC無抗菌作用，并且降低機體的免疫力，因此，必須合用足量有效的抗生素控制感染病毒感染一般不用，因其減弱防御功能，有使病毒擴散的危險感染中毒性休克：首選，合用足量抗生素，及早、短時、大劑量突擊治療過敏性休克：次選，可與首選藥AD合用心源性休克：結(jié)合病因治療低血容量休克：補足循環(huán)血量效果不佳時，采用超大劑量激素治療3、休克4、防止某些炎癥的后遺癥防止粘連防止疤痕形成自身免疫性疾?。壕C合療法，不宜單用。緩解病癥，無法根治過敏性疾?。浩渌惯^敏藥物無效時，輔助治療器官移植：減少免疫排斥5、自身免疫性疾病和過敏性疾病

6、血液?。杭毙粤馨图毎园籽?、淋巴瘤、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等。改善病癥，停藥易復發(fā)7、皮膚?。航佑|性皮炎、濕疹、牛皮癬、神經(jīng)性皮炎等

一、長期大劑量應用醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥誘發(fā)或加重感染消化系統(tǒng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合、肌肉萎縮、生長緩慢精神失常白內(nèi)障、青光眼妊娠頭三月偶見胎兒畸形不良反響

長期使用引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致：負氮平衡、皮膚變薄向心性肥胖痤瘡、多毛、水腫高血壓、高血脂、高血糖低血鉀、肌無力骨質(zhì)疏松1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進征〔庫欣綜合征〕

２、誘發(fā)或加重感染抗炎不抗菌，且降低機體防御功能３、消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，誘發(fā)或加重胃潰瘍、十二指腸潰瘍〔禁與水楊酸類合用〕4、骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合、肌肉萎縮、生長緩慢減少鈣的吸收，促進鈣排泄，易致骨質(zhì)疏松。抑制蛋白質(zhì)合成并促進分解，導致傷口愈合緩慢、肌肉萎縮、生長緩慢

5、精神失常6、白內(nèi)障、青光眼7、致畸作用

二、停藥反響１、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全長期大量連續(xù)用藥后停藥，由于負反響作用所致。不可驟然停藥，必須逐步減量２、停藥反跳與停藥病癥病癥控制之后減量太快或突然停藥，原病復發(fā)或惡化?？赡芤驗閷λ幬锂a(chǎn)生依賴性或病癥未被充分控制

禁忌癥抗菌藥物不能控制的病毒、真菌等感染活動性結(jié)核病骨質(zhì)疏松癥、骨折或創(chuàng)傷修復期腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥嚴重高血壓、糖