第十四章?tīng)I(yíng)養(yǎng)素與表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)概述表觀遺傳學(xué)的基本形式本章目錄一二營(yíng)養(yǎng)代謝產(chǎn)物與表觀遺傳修飾三宏?duì)I養(yǎng)素及其表觀遺傳修飾相關(guān)的代謝物四本章重難點(diǎn)掌握熟悉營(yíng)養(yǎng)失衡或營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩引起的表觀遺傳的變化表觀遺傳學(xué)基本表現(xiàn)形式及調(diào)控方式、各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)調(diào)控表觀修飾變化及機(jī)制了解經(jīng)典遺傳學(xué)理論形成過(guò)程、表觀遺傳學(xué)理論發(fā)展過(guò)程、營(yíng)養(yǎng)代謝和表觀遺傳的關(guān)系。第一節(jié)表觀遺傳學(xué)概述一、遺傳學(xué)理論形成過(guò)程二、表觀遺傳學(xué)理論發(fā)展過(guò)程19世紀(jì)中期，孟德?tīng)枺℅regorMendel）根據(jù)豌豆實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出了“性狀分離定律”和“自由組合定律”20世紀(jì)早期，以摩爾根（ThomasHuntMorgan）等人為代表的生物學(xué)家們以動(dòng)物、植物為研究系統(tǒng)來(lái)探索生物遺傳的規(guī)律，建立了染色體以及基因?qū)W說(shuō)的理論體系.比德?tīng)枺℅eorgeBeadle）、塔特姆（EdwardTatum）等人主要以微生物為研究對(duì)象，從生物化學(xué)的角度探討遺傳的機(jī)理，開(kāi)辟了生化遺傳的新領(lǐng)域?？死锟耍‵rancisCrick）和沃森（JamesWatson）等人通過(guò)對(duì)DNA衍射圖譜的分析推算出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，

并于1958年提出了生命科學(xué)發(fā)展史上具有歷程碑式意義的“遺傳三聯(lián)密碼子”和“中心法則”假說(shuō)，揭示了基因表達(dá)、遺傳信息傳遞的機(jī)理。人們從此對(duì)于基因和遺傳的本質(zhì)有了深層次的認(rèn)識(shí)。一、遺傳學(xué)理論形成過(guò)程二、表觀遺傳學(xué)理論發(fā)展過(guò)程對(duì)于多細(xì)胞生物而言，同一個(gè)體內(nèi)的不同細(xì)胞、組織器官應(yīng)該都攜帶了同樣的遺傳信息（DNA序列）。然而，機(jī)體中細(xì)胞形態(tài)、狀態(tài)及功能（表型）具有時(shí)空特異性、偏向性和異質(zhì)性。現(xiàn)象受精卵（合子）或者胚胎干細(xì)胞是如何在遺傳信息（DNA序列）未發(fā)生變化的情況下通過(guò)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程增殖、分化并發(fā)育形成擁有多樣化的細(xì)胞類型（基因型一致，然而細(xì)胞命運(yùn)卻不同）以及多種組織器官的有機(jī)體的呢？問(wèn)題一個(gè)肝臟細(xì)胞會(huì)有絲分裂成兩個(gè)肝臟細(xì)胞，一個(gè)同樣基因型的成纖維細(xì)胞會(huì)有絲分裂成兩個(gè)成纖維細(xì)胞，然而，在基因型相同的情況下，肝臟細(xì)胞為什么難以分裂形成成纖維細(xì)胞、成纖維細(xì)胞為什么難以分裂形成肝臟細(xì)胞呢？思考、假設(shè)、驗(yàn)證…“表觀遺傳地景”（EpigeneticLandscape）理論20世紀(jì)30年代末40年代初，發(fā)育生物學(xué)家沃丁頓

（ConradHalWaddington）首次提出了“表觀遺傳”的概念。基因型未發(fā)生改變，但表現(xiàn)型發(fā)生改變（比如，發(fā)育過(guò)程中同樣的基因型產(chǎn)生可以產(chǎn)生不同細(xì)胞表型或細(xì)胞命運(yùn)）。沃丁頓的“表觀遺傳地景”（EpigeneticLandscape）理論即除了基因之外，發(fā)育環(huán)境中存在著其他可以調(diào)控基因發(fā)揮作用并影響細(xì)胞分化的因素或程序。這些程序如同一個(gè)三維的立體地形圖，其中有山峰也有山谷，每個(gè)山谷表征著有機(jī)體內(nèi)不同的細(xì)胞類型或命運(yùn)。在三維地景中，基因?qū)?xì)胞命運(yùn)的調(diào)控是動(dòng)態(tài)的，且受到地形的制約和影響。例如，在分化過(guò)程中，祖細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞好比是地形中的山峰上的石頭，可以從山坡上滾落下來(lái)，最后會(huì)落入山谷中的其中一個(gè)，從而形成新的細(xì)胞類型。表觀因子是導(dǎo)致石塊滾落的重力，同時(shí)可以影響石塊滾落的路徑，而石塊最后的落腳處也就是細(xì)胞最終的命運(yùn)。表觀遺傳的定義1958年，奈尼（DavidNanney）提出，除了基因本身的序列，基因的表達(dá)過(guò)程也參與決定細(xì)胞的命運(yùn)和表型。調(diào)控或者影響細(xì)胞中基因的特異性表達(dá)的因素可能會(huì)存儲(chǔ)在細(xì)胞的“遺傳文庫(kù)”（Geneticlibrary）中，可以被外界環(huán)境所誘導(dǎo)。而即使在誘導(dǎo)因素消失后，基因的表達(dá)及其效應(yīng)依然會(huì)保持，甚至能夠遺傳給子代（子細(xì)胞）。表觀遺傳：基因核酸序列（基因型）未發(fā)生改變的情況下，表型卻產(chǎn)生了可遺傳的差異的生物學(xué)現(xiàn)象。遺傳學(xué)的知識(shí)和中心法則告訴我們，基因組中的基因可以表達(dá)，其表達(dá)產(chǎn)物可以影響生物的性狀。而表觀遺傳的機(jī)制則可以決定在特定的條件下哪些基因可以表達(dá)、在何時(shí)何地以何種方式表達(dá)。這也解釋了在基因型相同的情況下，不同細(xì)胞的命運(yùn)會(huì)不同、不同個(gè)體的生物性狀會(huì)有差異。表觀遺傳現(xiàn)象的解釋現(xiàn)象問(wèn)題如果存在表觀遺傳因子，那么，在特定的條件下，表觀遺傳因子又是如何來(lái)決定哪些基因可以表達(dá)、在何時(shí)何地以何種方式表達(dá)的呢？？思考、假設(shè)、驗(yàn)證…表觀遺傳的機(jī)制基因核酸序列（基因型）未發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)可以有時(shí)空差異。染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與遺傳物質(zhì)的活性（表達(dá)）相關(guān)位置效應(yīng)變異現(xiàn)象“PositionEffectVariegation,PEV”：當(dāng)基因位于不同的染色質(zhì)區(qū)域（常染色質(zhì)或異染色質(zhì)區(qū)域、結(jié)構(gòu)松散伸展或者濃縮致密的區(qū)域）時(shí)，其表達(dá)活性是不一樣的。DNA和組蛋白修飾與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)表觀調(diào)控機(jī)制：表觀修飾和染色質(zhì)重塑影響基因表達(dá)第二節(jié)表觀遺傳的基本形式一、DNA修飾二、組蛋白修飾三、核小體重定位與染色質(zhì)重塑四、非編碼RNA介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控一、DNA修飾DNA修飾的表觀調(diào)控效應(yīng)改變DNA與蛋白質(zhì)（如轉(zhuǎn)錄因子、表觀因子等）的相互作用、堿基之間的氫鍵配對(duì)以及DNA分子大溝和小溝中環(huán)外基團(tuán)間的相互作用，從而可以影響DNA雙螺旋構(gòu)象以及核小體與染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。胞嘧啶的5號(hào)位碳原子（5C）上的甲基化（5-methylcytosine,5mC）和羥甲基化（5-hydroxymethylcytosine,5hmC）細(xì)胞中的DNA修飾胞嘧啶的醛基化（5-formylcytosine,5fC）和羧基化（5-carboxylcytosine,5caC）真核細(xì)胞的線粒體DNA中的腺嘌呤可以被6號(hào)位甲基化（6mA）DNA的甲基化（5mC）修飾最早發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾，也是目前相對(duì)而言研究最為充分的DNA修飾形式需要由S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）提供的甲基供體,依賴于細(xì)胞中DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferases，DNMTs）的催化活性DNMTsSAM-CH3SAM在動(dòng)物體細(xì)胞中，5mC修飾主要發(fā)生在胞嘧啶(C)-鳥(niǎo)嘌呤(G)二核苷酸位點(diǎn)(CpG島)上DNA的胞嘧啶甲基化5mC可引起基因沉默、基因印記、X染色體失活、轉(zhuǎn)座子的抑制等效應(yīng)細(xì)胞中DNA甲基化的兩種方式由DNMT3a和DNMT3b催化的從頭甲基化（denovomethylation）DNA半保留復(fù)制后由UHRF1等招募甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT1來(lái)催化半甲基化（雙鏈中只有一條單鏈被甲基化）DNA甲基化在特定的細(xì)胞命運(yùn)背景下的得以長(zhǎng)期維持、在細(xì)胞分裂甚至跨代遺傳的過(guò)程中的可以被保留DNA的去甲基化去甲基化的主動(dòng)途徑TET雙加氧酶（ten-eleventranslocationmethylcytosinedioxygenases）去甲基化的被動(dòng)途徑通過(guò)抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT1）的表達(dá)或者催化活性來(lái)阻斷DNA的甲基化，從而導(dǎo)致已有的DNA甲基化程度在細(xì)胞分裂和DNA復(fù)制的過(guò)程中會(huì)被稀釋TET雙加氧酶活性依賴于α-酮戊二酸和二價(jià)亞鐵離子二、組蛋白修飾組蛋白是染色質(zhì)以及核小體的重要結(jié)構(gòu)元件組蛋白的修飾是調(diào)控染色質(zhì)空間構(gòu)象變化以及基因表達(dá)的核心機(jī)制之一組蛋白修飾類型小分子化學(xué)基團(tuán)修飾甲基化、乙酰化、磷酸化分子量較大的肽類修飾泛素化、類泛素化（SUMO）等組蛋白甲基化甲基化轉(zhuǎn)移酶催化，將活化的甲基集團(tuán)從S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）轉(zhuǎn)移到氨基酸殘基上甲基化修飾可發(fā)生不同的組蛋白亞基上（H2A、H2B、H3、H4）共有24個(gè)甲基化位點(diǎn)/proteomics-metabolomics-2/ptm-protoemics/methylation-proteomics/甲基化修飾可發(fā)生于賴氨酸，也可以發(fā)生于精氨酸可以被單甲基化、二甲基化（賴氨酸、精氨酸）、三甲基化（賴氨酸）不同的核小體上的甲基化數(shù)目、不同甲基化類型的組合、動(dòng)態(tài)的變化、多樣可能會(huì)促進(jìn)、也有可能會(huì)抑制基因的轉(zhuǎn)錄取決于甲基化的位點(diǎn)、甲基基團(tuán)的數(shù)目賴氨酸甲基化組蛋白Histon3(H3)的K4、K9、K27、K36、K79和組蛋白H4的K20是賴氨酸甲基化常發(fā)位點(diǎn)組蛋白賴氨酸甲基化修飾分別由不同的賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶催化賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶類型含SET結(jié)構(gòu)域的賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶（更為普遍），主要催化組蛋白N端的甲基化SET結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)甲基轉(zhuǎn)移酶的酶促活性包括SUV39,SET1,SET2,EZH，RIZ(PRDM,SMYD,SUV420)等家族http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/entry/1n3j/summary不含SET結(jié)構(gòu)域的賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶，主要催化組蛋白的球狀中心部分的甲基化主要是DOT1、DOT1L蛋白。DOT1L是已知的靶向組蛋白H3K79位置的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。賴氨酸去甲基化組蛋白的甲基化狀態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)控

（甲基化Vs.

去甲基化）組蛋白的去甲基化酶含JmjC結(jié)構(gòu)域的去甲基化酶黃素依賴性

KDM1（Flavin-DependentProteinLysineDemethylases），也稱為L(zhǎng)SD1/p/438503107可以去除H3K4和H3K9的單、雙甲基化,但是一般不能去除上述賴氨酸位點(diǎn)的三甲基化JmjC去甲基化酶家族的成員較多，各自有一定的底物特異性。精氨酸甲基化組蛋白的精氨酸甲基化的形式同一甲基化位點(diǎn)的不同甲基化狀態(tài)可能會(huì)影響基因表達(dá)狀態(tài)精氨酸甲基化組蛋白的精氨酸甲基化位點(diǎn)主要包括H3R2、H3R8、H3R17、H3R26、H4R3和H2AR3等同一甲基化位點(diǎn)的不同甲基化狀態(tài)可能會(huì)影響基因表達(dá)狀態(tài)精氨酸去甲基化PAD4（peptidylargininedeiminase4）可以將甲基化的精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸并同時(shí)釋放掉甲胺來(lái)實(shí)現(xiàn)。、這種特殊的去甲基化反應(yīng)可能是不可逆的，所得到的瓜氨酸位點(diǎn)由于缺少氨基，將不再被甲基化。PAD4也可以催化未甲基化的精氨酸向瓜氨酸的轉(zhuǎn)化，使之不能夠再被PRMT甲基化。JMJD6的催化機(jī)制在與參與組蛋白賴氨酸去甲基化的其他含有JmjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶相同組蛋白乙?；疊yAnnabelleL.Rodd,KatherineVerveris,andTomC.Karagiannis-/journals/lymph/2012/290685/,CCBY3.0,/w/index.php?curid=104273861可以被乙酰化的位點(diǎn)有H3K9、H3K14、H3K18、H3K23、H4K5、H4K8、H4K12和H4K16組蛋白的氮端尾巴的乙?；揎棔?huì)部分中和組蛋白的氮端尾巴的正電荷，從而可以削弱DNA鏈與組蛋白之間的互作組蛋白的乙?；揎椧矔?huì)干擾核小體之間的相互作用、影響可能會(huì)促進(jìn)、也有可能會(huì)抑制基因的轉(zhuǎn)錄乙?；揎椇蟮慕M蛋白還會(huì)招募新的蛋白因子到核小體上，影響核小體的結(jié)構(gòu)和組裝、對(duì)應(yīng)位置區(qū)域的染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄過(guò)程組蛋白乙酰化酶GCN5家族組蛋白乙?；揎椕窶YST家族組蛋白乙?；揎椕窹300/CBP家族組蛋白乙?；揎椕钙渌M蛋白乙酰化修飾酶組蛋白乙?；揎椕讣易宕硇猿蓡T特點(diǎn)GNATGcn5,PCA等催化區(qū)域一般包含1-4個(gè)保守的基序（A、B、C、Dmotif）,其中基序A（Arg/Gln-X-X-Gly-X-Gly/Ala）高度保守，在識(shí)別和結(jié)合乙酰輔酶A的過(guò)程中扮演了重要的角色MYSTMOZ，Ybf2,TIP60和MOF等乙?；傅男蛄兄邪\指結(jié)構(gòu)和chromo結(jié)構(gòu)域,在催化區(qū)域的氮端還會(huì)有一段半胱氨酸相對(duì)富集的區(qū)域（cysteine-richregion），這段cysteine-richregion參與介導(dǎo)了與鋅離子的結(jié)合，對(duì)乙?；D(zhuǎn)移酶的催化活性非常重要p300/CBPp300,CBP等一般只存在于相對(duì)高等的真核生物（后生動(dòng)物）中，序列中一般包含幾個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)、bromo結(jié)構(gòu)域、乙?；福℉AT）催化結(jié)構(gòu)域以及可以跟其他轉(zhuǎn)錄因子互作的區(qū)域。P300/CBP組蛋白乙?；概c底物的結(jié)合方式和機(jī)制也相對(duì)更為復(fù)雜其它Rtt109與P300有一定的相似，但是二者的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)特征存在很大差異組蛋白去乙?；叭ゼ谆溉ヒ阴；讣易宕硇猿蓡T特點(diǎn)ClassIHDACHDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8定位于細(xì)胞核中,與酵母中的Rpd3同源ClassIIHDACHDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9、HDAC6和HDAC10與酵母中的Hda1同源.其中HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9可以在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中雙定位，而HDAC6和HDAC10一般定位與細(xì)胞質(zhì)中。ClassIIIHDACSIRT蛋白家族成員：SIRT1-7與酵母中的SIR2和HST1-4有同源性ClassIVHDACHADC11序列跟酵母的RPD3和HDA1均有同源性經(jīng)典組蛋白去乙?；?ClassI、II和IV的HDAC(催化活性依賴于鋅離子)非經(jīng)典組蛋白去乙?；?ClassIII的SIRT蛋白家族成員（催化活性依賴于細(xì)胞能量新陳代謝過(guò)程中產(chǎn)生的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD）其它組蛋白修飾組蛋白磷酸化組蛋白泛素化、類泛素化其它(脂酰化、乳酸化等)三、核小體重定位與染色質(zhì)重塑染色質(zhì)重塑以及核小體的重定位會(huì)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，會(huì)使緊密凝聚的DNA能夠被轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)節(jié)蛋白識(shí)別和接近，從而改變所在區(qū)域的基因轉(zhuǎn)錄狀態(tài).染色質(zhì)重塑:可以被核小體上的各種表觀修飾調(diào)控可以被依賴于ATP的染色質(zhì)重塑因子所調(diào)控Saha,A.,Wittmeyer,J.&Cairns,B.Chromatinremodelling:theindustrialrevolutionofDNAaroundhistones.

NatRevMolCellBiol

7,437–447(2006)./10.1038/nrm1945染色質(zhì)重塑因子染色質(zhì)重塑因子染色質(zhì)的重塑因子調(diào)控DNA和組蛋白之間的相對(duì)移位，介導(dǎo)核小體的滑動(dòng)染色質(zhì)的重塑因子可催化組蛋白亞基的置換ClapierandCairns.TheBiologyofChromatinRemodelingComplexes.Annu.Rev.Biochem.2009.78:273–304染色質(zhì)重塑以及核小體的重定位改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)四、非編碼RNA介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控高等生物基因組編碼多種具有調(diào)控作用的非編碼RNA（non-codingRNA）長(zhǎng)鏈非編碼RNA：長(zhǎng)度>200bplncRNA小非編碼RNA：長(zhǎng)度<200bpsiRNAmiRNApiRNA非編碼RNA可以在表觀水平上調(diào)控基因的表達(dá)非編碼RNA可以在表觀水平上調(diào)控基因的表達(dá)siRNA和miRNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控Kawasakietal.(2005)CellCycle非編碼RNA可以在表觀水平上調(diào)控基因的表達(dá)siRNA介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控Kawasakietal.(2005)CellCycle非編碼RNA可以在表觀水平上調(diào)控基因的表達(dá)piRNA介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控Czechetal.(2018)AnnRevGenet.非編碼RNA可以在表觀水平上調(diào)控基因的表達(dá)LncRNA介導(dǎo)的表觀調(diào)控Heyt&Thakur.(2021)Nucleus第三節(jié)營(yíng)養(yǎng)代謝產(chǎn)物與表觀遺傳學(xué)修飾一、營(yíng)養(yǎng)狀況與表觀修飾二、營(yíng)養(yǎng)分子與表觀修飾一、營(yíng)養(yǎng)狀況與表觀修飾民以食為天獲取營(yíng)養(yǎng)和能量機(jī)體對(duì)飲食和營(yíng)養(yǎng)的適應(yīng)

遺傳因子與環(huán)境的互作(表觀調(diào)控)低蛋白食物飼喂妊娠期雌鼠的子代，其肝臟組織中DNA的甲基化的程度遠(yuǎn)高于正常食物飼喂的雌鼠的子代動(dòng)物日糧中缺少蛋白質(zhì)會(huì)影響編碼脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗相關(guān)蛋白的基因的甲基化狀態(tài)ATP水平、組蛋白磷酸化水平變化孕期雌性高熱量食物攝入過(guò)多會(huì)改變子代腦組織中相關(guān)基因甲基化修飾的改變，從而可能影響其攝食偏好性，增加患肥胖癥和相關(guān)代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)幾率營(yíng)養(yǎng)不良或者過(guò)剩影響表觀遺傳修飾一、營(yíng)養(yǎng)分子與表觀修飾營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不僅可以通過(guò)改變能量供應(yīng)水平影響表觀修飾，食物中的具體成分、各種營(yíng)養(yǎng)具體的代謝物或中間產(chǎn)物（維生素、α-酮戊二酸、脂肪酸及其衍生物、乙酰輔酶A、多酚類化合物等）在細(xì)胞中基因表達(dá)的表觀調(diào)控過(guò)程中也扮演了重要的角色。這些物質(zhì)不僅僅可以作為表觀修飾化學(xué)反應(yīng)的底物發(fā)揮功能，而且還會(huì)通過(guò)影響一些表觀修飾酶的表達(dá)水平和催化活性，來(lái)參與調(diào)控表觀修飾。營(yíng)養(yǎng)分子與甲基化修飾（提供修飾供體）包括葉酸、維生素B12、膽堿、甜菜堿等在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)素含有活性甲基基團(tuán)，可以通過(guò)一碳單位代謝途徑生成表觀修飾甲基化所需的供體S-腺嘌呤甲硫氨酸（S-adenosylmethionine,SAM）。營(yíng)養(yǎng)攝入與小鼠中Agouti等位基因的表觀調(diào)控營(yíng)養(yǎng)攝入與小鼠中Igf2等位基因的表觀調(diào)控營(yíng)養(yǎng)分子與甲基化修飾(調(diào)節(jié)表觀修飾反應(yīng))我們飲食中的一些成分，例如多酚類化合物，包括異黃酮以及植物性食品中的異硫氰酸酯等，可以通過(guò)抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT1的表達(dá)來(lái)降低細(xì)胞中的DNA甲基化水平。這些分子本身一方面可能會(huì)跟DNMT1蛋白相結(jié)合，從而直接抑制其催化活性，另一方面還可以通過(guò)影響相關(guān)的代謝途徑來(lái)間接的改變DNA的甲基化狀態(tài)。。Leeetal.(2005)MolPharm.營(yíng)養(yǎng)分子與甲基化修飾(調(diào)節(jié)表觀修飾反應(yīng))維生素C可以增強(qiáng)TET雙加氧酶的催化活性，促進(jìn)細(xì)胞中的主動(dòng)去甲基化。

Youngetal.(2015)AnnuRevNutr.FAD是維生素B2的一種衍生物，故又稱活性維生素B2。FAD是LSD1的催化活性所必需的，在去甲基化過(guò)程中扮演著電子傳輸載體的角色，是氧化還原類的輔酶。營(yíng)養(yǎng)分子與甲基化修飾(調(diào)節(jié)表觀修飾反應(yīng))營(yíng)養(yǎng)分子與乙?；揎?提供乙?；w)乙酰輔酶A（acetyl-CoA）是碳水化合物、脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解代謝的重要中間產(chǎn)物，也是細(xì)胞中蛋白質(zhì)如組蛋白翻譯后乙酰化修飾反應(yīng)中重要的乙?；w。細(xì)胞中主要的組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶的活性大都依賴于細(xì)胞核微環(huán)境中乙酰輔酶A的水平。因此乙酰輔酶A是介導(dǎo)飲食營(yíng)養(yǎng)表觀調(diào)控效應(yīng)的另一種關(guān)鍵因子。/wiki/Acetyl-CoA#:~:text=Acetyl%2DCoA%20(acetyl%20coenzyme%20A,be%20oxidized%20for%20energy%20production.營(yíng)養(yǎng)分子與乙?；揎?調(diào)節(jié)表觀修飾反應(yīng))Davie(2003)JNutr.丁酸鹽處理細(xì)胞能夠顯著上調(diào)組蛋白的乙?；剑@種調(diào)控作用是通過(guò)對(duì)組蛋白去乙?；^(guò)程的抑制實(shí)現(xiàn)的。營(yíng)養(yǎng)分子參與調(diào)控非編碼RNAPepeetal.(2018)CancersmiR-483基因是哺乳動(dòng)物中保守的microRNA，位于胰島素生長(zhǎng)因子2(Igf2)基因第2個(gè)內(nèi)含子上。而Igf2的啟動(dòng)子上含有葡萄糖應(yīng)答的順式作用元件。因此，miR-483的表達(dá)可以被葡萄糖誘導(dǎo)。第三節(jié)宏?duì)I養(yǎng)素及其表觀遺傳修飾相關(guān)的代謝物一、糖代謝與表觀修飾二、脂肪代謝與表觀修飾三、蛋白質(zhì)代謝與表觀修飾一、糖代謝與表觀修飾碳水化合物（糖）是體內(nèi)的主要供能物質(zhì)，也是通常被優(yōu)先利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。參與組成糖蛋白和糖脂，構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)等機(jī)體組織結(jié)構(gòu)。是體內(nèi)的重要碳源，其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物可轉(zhuǎn)變成其他的含碳化合物。

如非必需氨基酸、非必需脂肪酸、核苷酸等等會(huì)形成NAD+、FAD、ATP

等多種生物活性分子，在細(xì)胞信息傳導(dǎo)的過(guò)程中扮演了舉足輕重的角色。碳水化合物代謝生成的中間產(chǎn)物是參與表觀調(diào)控的重要因子。糖代謝糖酵解Galliganetal.(2018)PNAS組蛋白的MGO修飾糖酵解過(guò)程中產(chǎn)生的磷酸丙糖——磷酸二羥基丙酮和3-磷酸甘油醛，可以無(wú)需酶的催化而被降解生成甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO)。MGO為組蛋白上精氨酸和賴氨酸修飾提供供體。糖代謝糖酵解后的無(wú)氧代謝糖的無(wú)氧代謝產(chǎn)物與表觀修飾Zhangetal.(2019)Nature組蛋白H3、H4、H2A和H2B上存在“乳酸化”的翻譯后修飾。H3K18乳酸化修飾可能會(huì)促進(jìn)對(duì)應(yīng)位置的基因轉(zhuǎn)錄。H3K18乳酸化修飾似乎與細(xì)胞中糖酵解產(chǎn)生的乳酸水平相關(guān)，并且對(duì)培養(yǎng)液中的葡萄糖濃度有劑量依賴性。而使用不可代謝的葡萄糖類似物2-脫氧葡糖（2-DG）則對(duì)乳酸產(chǎn)生和H3K18la修飾都沒(méi)有影響。因此，“乳酸化”的翻譯后修飾的供體可能來(lái)自糖代謝。糖代謝糖酵解后的有氧代謝及三羧酸循環(huán)糖的有氧代謝及三羧酸循環(huán)（TCA）代謝產(chǎn)物與表觀修飾糖代謝在有氧條件下，糖酵解過(guò)程中所形成的丙酮酸可以進(jìn)入線粒體，并在丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（pyruvatedehydrogenasecomplex；PDHcomplex；PDC）的催化下，生成乙酰輔酶A。盡管此處生成的乙酰輔酶A位于線粒體中，但其可以與四碳二元羧酸草酰乙酸（oxaloaceticacid,OAA）發(fā)生縮合和硫酯水解反應(yīng)，生成檸檬酸（citrate）從而進(jìn)入三羧酸循環(huán)。

這一步的產(chǎn)物檸檬酸可以利用其轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（citratetransportsystem）被穿梭到細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞質(zhì)中檸檬酸又可以在檸檬酸裂解酶的催化下裂解為草酰乙酸和乙酰輔酶A。因此，飲食中碳水化合物在攝入體內(nèi)后分解代謝產(chǎn)生的乙酰輔酶A可以影響表觀修飾。ByAnnabelleL.Rodd,KatherineVerveris,andTomC.Karagiannis-/journals/lymph/2012/290685/,CCBY3.0,/w/index.php?curid=104273861糖的有氧代謝及三羧酸循環(huán)（TCA）代謝產(chǎn)物與表觀修飾糖代謝在TCA過(guò)程中，異檸檬酸脫氫酶(isocitratedehydrogenase)可以催化異檸檬酸的氧化脫羧，生成α-酮戊二酸(α-ketoglutrate,αKG)。Tamanahaetal.(2016)JAmChemSocα-酮戊二酸是重要的表觀調(diào)控因子，是DNA雙脫氧酶TET的輔酶分子。Kloseetal.(2006)NatRevGenet.糖的有氧代謝及三羧酸循環(huán)（TCA）代謝產(chǎn)物與表觀修飾糖代謝α-酮戊二酸是重要的表觀調(diào)控因子，是去甲基化酶JMJC（如，JHDM）的輔酶分子。糖的有氧代謝及三羧酸循環(huán)（TCA）代謝產(chǎn)物與表觀修飾糖代謝在TCA過(guò)程中，α-酮戊二酸會(huì)繼續(xù)被氧化脫羧。α-酮戊二酸氧化脫羧后的碳鏈骨架部分被轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾］o酶A(succinylCoA)。

Smestadetal.(2018)iScience細(xì)胞中琥珀酰輔酶A是包括組蛋白在內(nèi)的蛋白質(zhì)琥珀?；闹匾w。糖的有氧代謝及三羧酸循環(huán)（TCA）代謝產(chǎn)物與表觀修飾糖代謝琥珀酰CoA含有高能硫酯鍵，在琥珀酰CoA合成酶(succinylCoAsynthetase)的催化下，可以水解生成琥珀酸(succinicacid，或者succinate)

。接下來(lái)，琥珀酸可以被琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase)脫氫，生成延胡索酸(fumarate，也稱富馬酸)。琥珀酸和延胡索酸的結(jié)構(gòu)跟α-酮戊二酸相似，因此，也可以與DNA雙脫氧酶TET以及組蛋白去甲基化酶JMJC互作。然而，琥珀酸和延胡索酸不僅不能促進(jìn)TET和JMJC酶的活性，反而會(huì)阻止這些表觀修飾酶與α-酮戊二酸的結(jié)合，從而會(huì)抑制DNA和組蛋白的去甲基化。糖的分解代謝：磷酸戊糖途徑與表觀修飾糖代謝磷酸戊糖代謝途徑產(chǎn)物也有可能參與調(diào)控修飾。比如，在胰管腺癌發(fā)生過(guò)程中伴隨著基因組中大范圍染色質(zhì)修飾的變化，這些表觀修飾似乎依賴于磷酸戊糖途徑。磷酸戊糖代謝的抑制劑6-氨基煙酰胺（6-aminonicotinamide，6AN）處理細(xì)胞可以顯著的逆轉(zhuǎn)所觀察到的染色質(zhì)修飾的變化。盡管這一現(xiàn)象背后的機(jī)制還有待進(jìn)一步的探索，但是磷酸戊糖途徑中所涉及到的中間產(chǎn)物或者其他分子有可能是新的表觀調(diào)控的重要因子。糖代謝與組蛋白的乙酰氨基葡萄糖化糖代謝組蛋白可以被乙酰氨基葡萄糖化，如H2A、H2B和H4的蘇氨酸和絲氨酸位點(diǎn)上存在著乙酰氨基葡萄糖化翻譯后修飾，并且這種修飾狀態(tài)與細(xì)胞的有絲分裂以及熱激相關(guān)。組蛋白H2B亞基上乙酰氨基葡萄糖化可以增強(qiáng)其自身H2BK120的單泛素化修飾，從而可以促進(jìn)對(duì)應(yīng)位置基因的轉(zhuǎn)錄。用高葡萄糖處理細(xì)胞，可以誘導(dǎo)己糖胺生物合成途徑，從而促進(jìn)組蛋白H2B亞基上的乙酰氨基葡萄糖化修飾。攝入的葡萄糖可通過(guò)己糖胺生物合成途徑（HBP）與乙酰輔酶A、谷氨酰胺和尿苷三磷酸（UTP）反應(yīng)可以生成尿苷5′-二磷酸-N-乙酰氨基葡糖（UDP-GlcNAc），從而能為H2B亞基上的乙酰氨基葡萄糖化修飾提供供體。一、脂肪代謝與表觀修飾脂肪是高熱值的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是人體能量的主要來(lái)源。脂質(zhì)中的脂肪酸是細(xì)胞膜和內(nèi)膜的重要組分，可以幫助維持細(xì)胞以及細(xì)胞器正常的結(jié)構(gòu)和功能。脂肪代謝生成的許多中間產(chǎn)物，如乙酰輔酶A、α-酮戊二酸等，也是參與表觀調(diào)控的重要因子。脂代謝脂肪代謝生成脂肪酸（甘油三酯水解）膳食中的脂肪主要是甘油三酯（triglyceride,TG，或者triacylglycerol,TAG,或者triacylglyceride）。甘油三酯是由一個(gè)分子的甘油和三個(gè)脂肪酸分子形成的酯類有機(jī)物。食入的甘油三酯大多數(shù)（約70%）會(huì)被脂肪酶水解為單酰甘油（monoacylglycerol，MAG）和兩個(gè)分子的脂肪酸（fattyacid，F(xiàn)A），單酰甘油會(huì)被繼續(xù)分解，生成甘油（glycerol）。這一過(guò)程被稱為脂肪動(dòng)員。在甘油激酶（glycerokinase）的催化下，甘油會(huì)被磷酸化，生成3-磷酸甘油酸。這一代謝物我們?cè)谏衔奶妓衔锏拇x中就已經(jīng)提到，3-磷酸甘油酸可以進(jìn)入糖酵解通路，生成丙酮酸從而進(jìn)入線粒體中的三羧酸循環(huán)。脂代謝脂肪酸代謝脂肪酸的β-氧化所生成的乙酰輔酶A是組蛋白的乙酰化修飾的主要供體：在脂肪酸的分解過(guò)程中，乙酰